En l'absence d'une mesure de l'accessibilité des infrastructures urbaines (infrastructures d'apprentissage, de loisirs, piétonnières) pour les adultes présentant des déficiences physiques (motrice, visuelle, auditive), les objectifs visés étaient de : 1) développer/valider le contenu d'une telle mesure, 2) tester sa validité de construit et 3) sa fidélité inter-juges. La mesure développée comprend sept sections (stationnement, milieu piétonnier, accès à l'édifice de l'extérieur, aires de déplacement intérieures, infrastructures d'apprentissage et de loisirs, services, salle de toilette(s) publique). Vingt-trois évaluations ont été réalisées. Les indicateurs de validité de construit (R² ajusté) démontraient que la Mesure de l'accessibilité aux infrastructures urbaines pour les adultes présentant des déficiences physiques (MAUAP) évaluait l'accessibilité différemment du Community health environment checklist, mesure valide et fidèle de l'accès en fauteuil roulant. Ceci s'explique par les indicateurs plus exhaustifs de la MAUAP et sa considération globale des déficiences physiques. Les indicateurs de fidélité inter-juges des items (kappa) étaient généralement bons ou excellents.

Les inhibiteurs de neuraminidase (INAs) sont présentement la seule classe d’antiviral disponible commercialement pour traiter et prévenir les infections à virus influenza saisonnières et pandémiques. Le virus pandémique de 2009 était naturellement résistant aux adamantanes, mais sensible à l’oseltamivir et au zanamivir. Toutefois, plus de 1.5% de cas de résistance à l’oseltamivir ont été recensés suite à l’utilisation de l’antiviral en traitement ou en prophylaxie. La plupart d’entre eux possèdent une mutation ponctuelle (cytosine par thymidine) à la position 823, qui est à l’origine de la substitution d’une histidine par une tyrosine à la position 275 dans la séquence d'acides aminés de la neuraminidase (H275Y). Étant donné que le nombre d'antiviraux disponibles pour traiter et prévenir les infections à virus influenza est très limité (le zanamivir est le seul antiviral disponible commercialement pour traiter les souches pandémiques résistantes aux adamantanes et à l'oseltamivir), il est très important de comprendre les mécanismes qui causent la résistance aux INAs et d'établir un programme qui permet de surveiller l'évolution des souches résistantes aux antiviraux. / One class of anti-influenza agents; the neuraminidases inhibitors (NAIs), is the only choice commercially available for treatment and prophylaxis of seasonal and pandemic influenza infections. The pandemic 2009 Influenza virus, A(H1N1)pdm09, was naturally resistant to adamantanes but susceptible to the NAI: oseltamivir and zanamivir. However, more than 1.5% of cases of oseltamivir resistance have been reported during treatment and prophylaxis and most of them carried a single nucleotide mutation (cytosine to thymidine) at position 823 that resulted in a histidine to tyrosine mutation at position 275 in the neuraminidase sequence (H275Y). Considering that the number of available anti-influenza drugs is very restricted (zanamivir is now the only commercially available drug for treatment of the adamantane- and oseltamivir-resistant A(H1N1)pdm09 strains), it is important to understand mechanisms of resistance to NAIs and to perform a surveillance program for evolution of such drug-resistant variants.

Thèse en cotutelle, doctorat en sciences des aliments : Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Museum national d'histoire naturelle,75005 Paris, France / L'émergence de bactéries multirésistantes (BMR) est un risque majeur pour la santé humaine et animale. Le problème est exacerbé par le besoin croissant de produits alimentaires, poussant l'industrie agricole à utiliser de plus en plus d'antibiotiques en réponse à la demande. De multiples pistes de recherche sont explorées pour répondre à l'urgence croissante de la situation, dont celle des bactériocines. Ces peptides antimicrobiens d'origine bactérienne présentent des spectres d'activité étroits et leur présence naturelle dans le microbiote de nombreux mammifères en font des candidats prometteurs. Actuellement, le potentiel des microcines, bactériocines des Enterobacteriaceae, est peu étudié. Ces peptides exercent leur activité antibactérienne sur d'autres Enterobacteriaceae qui sont considérées comme des menaces urgentes et sérieuses par le « Centre for Disease Control » (CDC). Par conséquent, l'objectif principal de cette thèse est de déterminer si les microcines sont une solution pertinente à la crise des antibiotiques, que ce soit comme remède provisoire ou comme mesure plus durable. Quatre microcines différentes ont été choisies pour ce projet : la microcine C (McC= un peptide nucléotidique inhibiteur de l'aspartyl ARNt synthase ; la microcine B17 (MccB17) un peptide portant des cycles thiazole et oxazole inhibiteur de l'ADN gyrase ; la microcine J25 (MccJ25) un peptide lasso inhibiteur de l'ARN polymérase et enfin la microcine E492 (MccE492) un peptide sidérophore qui cible la membrane interne par association avec le transporteur de mannose ManYZ. Dans un premier temps, nous avons produit et purifié les microcines. Ensuite, nous avons caractérisé l'efficacité des microcines contre une collection d'Enterobacteriaceae composée de différents pathogènes et BMR. Ces dernières regroupaient des souches Escherichia coli, Salmonella enterica et Klebsiella pneumoniae provenant de différents environnements, humain, animal, hôpitaux etc... Il a été observé qu'aucune des souches utilisées dans l'étude n'ait capable de résister aux quatre microcines, dans la marge de concentrations testée (jusqu'à 50 μg/mL). McC a montré le spectre d'activité le plus large, alors que la MccJ25 a montré la plus faible concentration minimale inhibitrice. Nous avons ensuite testé l'activité inhibitrice de différentes combinaisons de microcines ou de microcines avec des antibiotiques ayant des mécanismes d'action différents dont le but d'identifier des consortia à effet synergique ou additif. Aucun antagonisme n'a été observé alors que plusieurs combinaisons ont présenté des effets partiellement synergiques. Sur la base de cette étude phénotypique, aucune corrélation n'a été observée entre la résistance aux microcines et les phénotypes de résistance aux antibiotiques. Une étude génomique a été menée pour mieux évaluer la relation entre la résistance aux antibiotiques et la résistance aux microcines. Les séquences des génomes globaux de toutes les souches cibles ont été déterminées et analysées en utilisant différents programmes bio-informatiques. Les séquences de tous les gènes codant des protéines impliquées dans la biosynthèse des microcines et leurs mécanismes d'action ont été comparées. On a constaté que 48,5% de tous les phénotypes résistants aux microcines observés sont corrélés avec des changements significatifs des gènes codant pour les cibles de la microcine dans la cellule inhibée. Une étude non ciblée a été menée pour explorer tout nouvel élément génétique responsable de la résistance aux microcines. Il a été confirmé qu'aucun gène de virulence ou AMR n'était impliqué dans la résistance aux microcines. En outre, 28,5% de tous les phénotypes de résistance aux microcines observés étaient liés à de nouveaux éléments génétiques impliqués dans la réponse au stress, le métabolisme du sucre et / ou les systèmes toxine/anti-toxine. Enfin, nous avons analysé l'impact des microcines et par extension des bactériocines sur l'hôte dans un modèle in vivo porcin. L'impact de la microcine J25 et la nisine ont été étudié sur des porcelets en sevrage en comparaison avec deux traitements contrôles (antibiotique et sans traitement). Les traitements par antibiotique et MccJ25 ont montré les meilleures performances de croissance chez les porcelets, suivi du traitement par la nisine. Aucune différence significative dans la composition du microbiote n'a été observée au niveau des phyla. Cependant, le traitement nisine a présenté un impact négatif sur le genre Streptococcus. Parallèlement, les différents traitements n'avaient pas d'impact sur la composition des acides gras à chaîne courte. Le traitement ATB a montré le plus fort impact au niveau du métabolome fécal des porcelets. En conclusion, cet ensemble de travaux représente une approche holistique de l'évaluation du potentiel des microcines en tant qu'alternative aux antibiotiques. Ainsi, les spectres d'activité, les mécanismes de résistance et l'impact des microcines ont été caractérisés avec un haut niveau de précision, plus approprié pour les antimicrobiens à spectre étroit. / The emergence of multidrug-resistant (MDR) bacteria is a major risk to human and animal health. The problem is exacerbated by the growing need for food, pushing the agricultural industry to use more and more antibiotics in response to an increasing human population. Multiple avenues of research are being explored to respond to the growing urgency of the situation, including bacteriocins. They exhibit narrow activity spectra and their natural presence in the microbiota of many mammals make them promising candidates. Currently the potential of microcins, a member of the bacteriocin family, is poorly studied. They are generally produced from Enterobacteriaceae to target other Enterobacteriaceae that are considered urgent and serious threats by the (CDC) Center for Disease Control. Therefore, the main objective of this thesis is to determine whether microcins are a plausible solution to the antibiotic crisis, either as an interim remedy or as a more durable measure. Four different microcins were chosen for this project; McC a nucleotide peptide and inhibitor of tRNA synthase; MccB17 a thiazole oxazole modified microcin (TOMM) that inhibits DNA Gyrase; MccJ25 a lasso peptide and RNA polymerase inhibitor and finally MccE492 a siderophore peptide that targets the inner membrane through stable association with the mannose transporter ManYZ. Initially, the effectiveness of microcins was characterized against a collection of Enterobacteriaceae composed of different pathogens and MDR strains. These were natural isolates of the medically pertinent Escherichia coli, Salmonella enterica and Klebsiella pneumoniae species, and from a variety of environments such as human, animal, hospitals, etc. It was observed that none of the strains used in the study were able to with stand all four microcins, within the tested range of concentrations (up to 50 μg/mL). McC had the widest activity spectra and MccJ25 had the lowest minimum inhibitory concentration. Furthermore, microcin inhibition varied between bacteriostatic and bactericidal for all tested microcins. Moreover, we tested whether these microcins can be combined with each other or with other antibiotics of different mechanisms of action to increase their activity. No antagonism was observed, and multiple partially synergistic effects were recorded, mostly in microcin antibiotic consortia. Based on this phenotypic study, no correlation was observed between microcin resistance and antibiotic resistance phenotypes. Second, a genomic study was conducted to better assess the relationship between antibiotic resistance and microcin resistance to confirm whether there is potential crossover. The genetic sequences of all genes involved in microcin biosynthesis, and their mechanisms of action were compared. It was found that 48.5% of all observed microcin-resistant phenotypes correlated with significant changes in genes encoding microcin partners in the target cell. Then a (GWAS) Genome Wide Association Study was conducted to explore any novel genetic element responsible for resistance to microcins. It was confirmed that no virulence or (AMR) antimicrobial resistance genes were involved in microcin resistance. In addition, 28.5% of all microcin resistance phenotypes observed were related to novel genetic elements involved in stress response, sugar metabolism and/or (TA) toxin-antitoxin systems. Finally, we sought to analyse the impact of microcins and by extension bacteriocins on the host in an in vivo porcine model. The impact of two bacteriocin treatments (NIS, Nisin and MIC, MccJ25) were studied on weaning piglets compared with two control treatments (ATB, antibiotic) and (SAB, without treatment). The ATB and MIC treatments showed the strongest growth in piglet weights, followed by the NIS and SAB treatment. No significant shifts to the microbiota compositions were observed on the phyla level, albeit with a negative impact of NIS on the Streptococcus genus. Additionally, there was no significant impact of the treatments on the composition of Short Chain Fatty Acids(SCFAs), yet the ATB treatment presented the most distinct metabolome profile. This suggest that both MccJ25 and Nisin are able to yield similar health benefits to weaning pigs as antibiotics while better preserving their gut homeostasis. In conclusion, this body of work represents a holistic approach to the evaluation of the potential of microcins as an alternative to antibiotics. Whereby, the activity spectra, resistance mechanisms and impact of microcins was characterised with a high level of precision, more appropriate for narrow spectrum antimicrobials.

Cette thèse porte sur l’approvisionnement des services de transport routier à charge pleine en utilisant le mécanisme d’enchères combinatoires. Traditionnellement, chaque expéditeur roule une enchère séparée pour satisfaire ses besoins internes de transport indépendamment des autres enchères roulées par d’autres expéditeurs. Étant donné que le processus de négociation pour l’établissement de contrats entre les expéditeurs et les transporteurs prend un à deux ans, les transporteurs sont amenés, dans certains cas, à soumettre des mises dans plus d’une enchère en même temps sans connaitre les résultats des autres enchères et savoir laquelle des offres qu’ils ont déjà soumises est effectivement gagnée. Pour contourner les inconvénients d’untel mécanisme, un nouveau mécanisme d’approvisionnement des services de transport basé sur des enchères est proposé. Il offre aux transporteurs la possibilité de soumettre simultanément sur les contrats requis par différents expéditeurs dans une seule enchère combinatoire où les demandes des expéditeurs sont centralisées. Il s’agit d’une vente aux enchères unique dans laquelle plusieurs expéditeurs présentent dans une seule enchère leurs services de transport qu’ils veulent sous-traiter et les transporteurs soumettent des mises combinatoires couvrant un ensemble de contrats appartenant à différents expéditeurs. Cette recherche examine l’impact d’un tel mécanisme centralisé sur les transporteurs ainsi que sur les expéditeurs en le comparant au mécanisme décentralisé traditionnel et en tenant en considération différents comportements à risque des transporteurs. La première partie de cette thèse présente une heuristique utilisée par les transporteurs pour construire des offres combinatoires dans les enchères dédiées à l’approvisionnement des services de transport routier à charge pleine. L’heuristique peut être utilisée par les transporteurs dans les enchères centralisées et décentralisées à la fois. On suppose que les transporteur sont déjà des engagements avec d’autres expéditeurs pour servir leurs contrats avant de participer à l’enchère et que les routes qui sont déjà définies pour les contrats existants doivent être conservées. L’heuristique proposée identifie d’abord les nouveaux contrats rentables et les intègre efficacement dans les routes existantes des transporteurs. Ensuite, elle construit de nouvelles routes pour les véhicules inutilisés avec les nouveaux contrats restants, quand cela est rentable. L’heuristique offre au transporteur la possibilité de soumettre des mises simples ou combinatoires avec un intervalle de prix de vente rentable pour chaque mise. L’heuristique se révèle rapide et efficace: elle exploite bien le réseau existant des transporteurs, génère des offres intéressantes permettant un profit additionnel considérable et couvre un pourcentage important de nouveaux contrats. Comparée à une méthode de solution exacte pour le problème de construction de mises, les résultats prouvent que l’heuristique identifie des solutions optimales ou quasi-optimales pour des instances de petite taille. Pour les grandes instances, la solution exacte soit elle identifie une solution pire que celle produite par notre heuristique ou échoue à identifier une solution réalisable. Dans la deuxième partie de la thèse, nous étudions les avantages/inconvénients du mécanisme d’enchère centralisée sur les transporteurs, en le comparant aux enchères décentralisées considérant différents comportements à risque des transporteurs. Lors de la construction des mises, les transporteurs peuvent miser en ayant un comportement trop risqué ou le contraire averse aux risques. Les résultats montrent que du point de vue du transporteur, les enchères centralisées offrent le meilleur compromis entre profit, efficacité du réseau et diversification du marché. Dans la troisième partie de la thèse, les avantages/inconvénients de l’enchère centralisée sur les expéditeurs sont étudiés en comparant les enchères centralisées aux décentralisées et en tenant compte des différents comportements à risque des transporteurs au moment de la construction des mises. Les résultats obtenus prouvent que du point de vue de l’expéditeur, les enchères centralisées amènent les expéditeurs à réaliser des économies de coûts considérables réalisées principalement grâce aux bas prix des mises proposées dans les enchères centralisées en les comparant avec les enchères décentralisées. La dernière partie de la thèse modélise et résout le problème de détermination des mises gagnantes (DMG) basé sur la réputation pour les enchères de transport combinatoires et centralisées. Dans ces enchères, le commissaire-priseur doit décider des mises gagnantes sachant qu’une même mise peut inclure des contrats de différents expéditeurs et que la réputation d’un transporteur peut différer d’un expéditeur à un autre. L’objectif est de trouver le meilleur compromis entre les prix offerts et le niveau de service des transporteurs. Le modèle DMG centralisé basé sur la réputation est résolu à l’optimalité et les résultats montrent que la prise en compte de la réputation dans un DMG centralisé peut entraîner des économies considérables sur les coûts totaux payés par tous les expéditeurs. De plus, les expéditeurs peuvent faire affaire avec des transporteurs moins privilégiés pour eux tout en réajustant leurs propres évaluations via cette collaboration. Cette thèse est organisée comme suit. Après un chapitre d’introduction générale, nous présentons une approche heuristique pour le problème de construction des mises d’enchères combinatoires. Après cela, nous présentons dans les chapitres 3 et 4 ce que nous appelons les enchères centralisées et nous les comparons aux enchères décentralisées du côté des transporteurs ainsi que des expéditeurs. Le cinquième chapitre résout le modèle de problème de détermination des mises gagnantes basé sur la réputation pour les enchères de transport combinatoire centralisé et la conclusion et les orientations pour les travaux futurs sont présentés dans le dernier chapitre. / This thesis addresses the procurement of truckload services through combinatorial auctions.Traditionally, each shipper runs a separate auction to satisfy its proper transportation needs independently from other shippers in decentralized auctions. Since the negotiation process for establishing contracts between shippers and carriers takes one to two years, carriers, in some cases, are led to bid in more than one auction at the same time before knowing which of the bids they submitted are effectively won. To circumvent the inconvenient of such mechanism, a novel auction-based procurement mechanism is proposed. It offers to carriers the opportunity to bid on the contracts required by different shippers simultaneously in a single combinatorial auction where shippers’ requests are centralized. That is a single auction where multiple shippers present their transportation requests simultaneously, and carriers submit package bids covering a set of contracts belonging to different shippers. The research study investigates the impact of such a centralized mechanism on carriers as well as on shippers by comparing it to the traditional decentralized mechanism under different carriers’ risk behaviours. The rest part of this thesis presents a heuristic approach used by carriers in centralized and decentralized auctions for constructing combinatorial bids in transportation auctions for the procurement of truckload transportation services. It assumes that carriers have already engaged on a set of transportation contracts before participating to the auction, and the routes already defined for the existing contracts must be kept. The proposed heuristic first identifies profitable new contracts and efficiently integrates them into a carrier’s existing routes. Then it builds new routes for unused vehicles with the remaining new contracts, when it is profitable. The heuristic offers the carrier the possibility to submit either a single bid or multiple bids with an interval of profitable ask prices for each bid. The heuristic is shown to be fast and efficient: It exploits well the carriers existing network, generates interesting bids enabling an additional potential profit and covers a large percentage of new contracts. Even when compared with an exact solution method, results prove that the heuristic identifies optimal or near-optimal solutions for small-sized instances. However, for larger instances, the exact method either identifies a solution that is worse than that output by our heuristic or fails in identifying a feasible one. In the second part of the thesis, we investigate the benefits/drawbacks of such a centralized auction on carriers by comparing it to decentralized auctions under different carriers risk behaviour attitudes. When bidding, two types of carriers are considered: too risky carriers andaverse-to-risk carriers. Results show that from the carriers perspective, centralized auctions offer the best compromise between profit, network efficiency and business diversification In the third part of the thesis, the benefits/drawbacks of centralized auctions on shippers are studied by comparing them to decentralized auctions and considering different carrier’s risk behaviour attitudes when bidding. Obtained results prove that from shippers perspectives,centralized auctions lead shippers to realize considerable cost savings achieved mainly due to attractive bids prices offered in centralized auctions. The last part of the thesis considers a reputation-based winner determination problem (WDP)model for centralized combinatorial transportation auctions in which the auctioneer should decide on the winning bids knowing that a same bid may include shipping contracts requested by different shippers and a carrier reputation may differ from one shipper to another. The objective is to find the best trade-off between bid prices and carriers level of service. The centralized reputation-based WDP model is solved to optimality and results show that considering reputation in a centralized WDP may lead to considerable savings in total costs paid by all shippers. Also, shippers may deal with less-preferred carriers while readjusting their own evaluations. This thesis is organized as follows. After a general introduction chapter, we present a heuristic approach for combinatorial bid construction problem. After that, we present in chapters 3and 4 what we call centralized auctions, and we compare them to decentralized auctions from the perspective of carriers and shippers. The fifth chapter solves the reputation-based winner determination problem model for centralized combinatorial transportation auctions and the conclusion and directions for future work are presented in the last chapter.

La leishmaniose est une menace pour la santé d'environ 1 milliard d'individus globalement et son contrôle est précaire. L'un des points culminants de ce contrôle est le traitement des cas par la chimiothérapie. Seulement 4 composés sont actuellement recommandés pour traiter la leishmaniose. L'utilisation de ces composés est restreinte par leur coût, la complexité d'administration et par l'émergence de résistance. Il y a donc un besoin urgent de nouvelles molécules pour traiter la leishmaniose. L'étude de la résistance fourni une multitude d'informations qui peut permettre d'ajuster les traitements et le développement de nouvelles molécules. En effet l'étude de la résistance permet l'identification de marqueurs de résistance, de choisir les composantes d'une multithérapie de façon à contrer l'émergence de résistance et même de dévoiler les cibles thérapeutiques de certains composés. Dans le cadre de la présente thèse, deux méthodes génomiques pour faire l'étude de la résistance ont été utilisées, soit le séquençage de génomes de souches cliniques résistantes et l'application du Cos-Seq (un criblage génomique par gain de fonction) sur des molécules nouvelles ou repositionnées ayant une activité anti-Leishmania. Cela a permis l'identification de marqueurs de résistance, et de cibles thérapeutiques. Le séquençage de génomes de parasite résistants a mis en lumière une insertion de 2 nucléotides dans le gène de l'aquaglycéroporine AQP1. Des expériences d'édition de l'ADN ont validé AQP1 comme marqueur de la résistance à l'antimoine chez les souches cliniques. La technique de Cos-seq a été utilisé avec un composé GSK TCMDC 143295 et a mis en lumière la sous-unité régulatrice RPN1, une composante clé du protéasome. Le niveau de résistance observé suite à la transfection de RPN1, l'interaction drogue-RPN1 telle qu'observée par protection à la trypsine, et l'essentialité du gène RPN1 nous porte à croire qu'il s'agit de la cible thérapeutique de TCMDC 143295. L'approche Cos-seq a également été utilisée avec six drogues repositionnées et actives contre le Leishmania. Les résultats les plus probants sont les suivants. Nous avons réussi à isoler la cible de la terbinafine soit la squalene époxydase ERG1. Cette même époxydase conférait une hyper susceptibilité au kétoconazole. Nous avons isolé un cosmide enrichi avec une sélection avec la tafenaquine qui code pour une NAD synthase et qui pourrait s'avérer sa cible. Finalement nous avons isolé des cosmides, suite à une sélection avec le tamoxifène et l'allopurinol, qui codent respectivement pour des transporteurs ABC et des transporteurs membranaires. Des études supplémentaires détermineront si ces différents gènes enrichis lors du crible sont des cibles ou des mécanismes de résistance. Bien que de plus amples expérimentations seront nécessaire afin de consolider les informations recueillies dans la présente thèse, elles sont tout de même déjà des pistes solides pour mieux orienter le développement ou l'amélioration de nouvelles molécules ainsi que l'approche de traitement des leishmanioses. Cela démontre une fois de plus l'utilité d'étudier la résistance pour permettre une meilleure approche du contrôle de la leishmaniose.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La Déclaration de la quatrième Conférence ministérielle de l’OMC s’est assignée comme objectif de rendre le traitement spécial et différencié plus contraignant, plus pratique et plus opérationnel. Par son mandat placé sous le signe de développement, la Déclaration de Doha marque une renaissance du traitement spécial et différencié dans les négociations commerciales multilatérales après que les résultats de l’Uruguay Round ont réduit celui-ci à de simples dispositions transitoires. Cette nouvelle impulsion donnée au traitement spécial et différencié est frappante à plusieurs égards : accès aux marchés, accès aux médicaments, assistance technique, etc. Cet intérêt aux questions des pays en développement intervient à un moment où les pays en développement se veulent très actifs au sein de l’institution genevoise. De par leur utilisation du mécanisme de règlement des différends ainsi que de par leur institution de diverses coalitions les pays en développement montrent leur prise en conscience de bénéfice qu’ils peuvent acquérir en participant pleinement au processus de l’OMC. / The Declaration of the fourth world trade Organization Ministerial Conference set itself the goal of making special and differential treatment more precise, effective and operational. The keynote of the conference being development, the Doha Declaration marked a return to including special and differential treatment in trade negotiations after the results of the Uruguay Round had reduced it to mere transitional provisions. The new impetus given to special and differential treatment was striking in several respects : access to markets, access to medicines, technical assistance, etc. This interest in the issues of developing countries came at a time when they were very active within the Geneva institution. Through the use of the dispute settlement mechanism or the various coalitions in the institution, developing countries became aware of the benefits which could be gained by fully participating in the WTO process.

Le complexe Mycobacterium abscessus (MABSC) fait partie des mycobactéries non tuberculeuses. C’est un pathogène opportuniste environnemental pouvant causer des infections pulmonaires chroniques, en particulier chez les patients atteints de mucoviscidose, et extra-pulmonaires sévères. Il est également résistant à la plupart des antibiotiques, et ne connait pas de traitement efficace. Il se divise en trois sous-espèces : Mycobacterium abscessus subsp. abscessus, Mycobacterium subsp. massiliense et Mycobacterium subsp. bolletii, Ces trois sous espèces possèdent des différences cliniques et de résistance aux antibiotiques, une identification sûre et rapide est don essentielle. De plus, son épidémiologie reste peu connue, notamment au sein des patients atteints de mucoviscidose.Dans un premier temps, nous avons évalué la performance d’identification au sein du MABSC et la caractérisation des principales résistances du kit Genotype NTM-DR. Celui-ci s’est révélé extrêmement efficace, avec une réussite de 100% d’identification de la sous-espèce mais aussi pour la caractérisation des résistances à la clarithromycine et à l’amikacine, qui sont les antibiotiques recommandés pour le traitement d’une infection à MABSC. Ce kit est donc une alternative rapide et robuste aux principales méthodes d’identification et de caractérisation de la résistance chez MABSC.Dans un second temps, nous avons testé l’efficacité de deux molécules différentes, la clofazimine et la tigecycline, en synergie. Une synergie a pu être mise en évidence sur 42 % des isolats, et la présence de clofazimine a permis d’abaisser la concentration minimale inhibitoire de la tigecycline pour 52 % des isolats. Cette association pourrait constituer une alternative thérapeutique efficace et mieux supportable pour le patient.Enfin, nous avons réalisé deux études épidémiologiques : au Vietnam, chez des patients possédant une condition pulmonaire inflammatoire, et en France, chez des patients atteints de la mucoviscidose dans cinq centres hospitaliers différents. En France, un suivi longitudinal a pu être réalisé sur 7 patients de deux centres différents.Le Vietnam présentait un grand nombre de Sequence Type (ST) nouveaux (29/38) ainsi qu’une grande diversité génotypique (0.72 pour 53 isolats). Une majorité de M. massiliense a été mis en évidence. De plus, des ST responsables d’épidémies dans différents pays ont aussi été retrouvés (ST 23 et ST 117). Trois complexes clonaux ont été identifiés, reflétant la grande diversité du complexe M. abscessus dans ce pays. Deux de ces complexes clonaux étaient constitués de M. abscessus subsp. massiliense contenaient les ST 23 et 117. Le grand nombre de nouveaux génotype est dû au manque de données au Vietnam, il s’agit là de la première étude épidémiologique dans ce pays.En France, on retrouvait un plus grand nombre de sequence type connus (20/31), certainement dû au nombre d’études existantes dans cette région. Une majorité de M. abscessus subsp. abscessus a été retrouvé. Sept sequence type d’importance épidémiologique ont été retrouvés, dont le ST 23. Le suivi longitudinal montre que : le risque d’infection exogène est grand ; le pool de génotypes à Brest est plus important qu’à Montpellier, même si les ST persistent chez un même patient, on ne peut exclure le risque d’une infection exogène. Enfin, l’analyse VNTR des isolats des cinq centres suggère une possible transmission nosocomiale ainsi que la diffusion de génotypes en France.En conclusion, ce travail de thèse a permis d’améliorer l’approche de l’identification et du traitement des infections du complexe M. abscessus, en plus d’explorer et de comparer son épidémiologie dans deux populations différentes. Nous montrons la présence ubiquitaire de certains génotypes d’importance cliniques, une grande diversité génotypique, une variabilité du portage chez le patient mucoviscidose ainsi qu’un risque d’infections exogènes et de transmission chez cette population. / The Mycobacterium abscessus complex is a nontuberculous mycobacteria. It is an environmental opportunistic pathogen that can cause chronic lung infections, especially in patients with cystic fibrosis, and severe extra-pulmonary infections. It is also resistant to most antibiotics, and does not have an effective treatment. It is divided into three subspecies: Mycobacterium abscessus subsp. abscessus, Mycobacterium subsp. massiliense and Mycobacterium subsp. bolletii, These three subspecies have clinical and antibiotic resistance differences, Thus, a safe and rapid identification is essential. In addition, little is known about its epidemiology, particularly among patients with cystic fibrosis.First, we assessed the identification performance within the M. abscessus complex and the characterization of the main resistances of a commercial assay (Genotype NTM-DR). The kit was highly efficient, with 100% success in identifying the subspecies and also in characterizing resistance to clarithromycin and amikacin, which are the recommended antibiotics for the treatment of complex M. abscessus infection. This kit is therefore a fast and robust alternative to the main methods for identifying and characterizing resistance in the M. abscessus complex.Secondly, we tested the efficacy of two different molecules, clofazimine and tigecycline, in synergy. Synergy was demonstrated in 42% of the isolates, and the presence of clofazimine reduced the minimum inhibitory concentration of tigecycline in 52% of the isolates. This combination could be an effective and more tolerable therapeutic alternative for the patient.Finally, we carried out two epidemiological studies: in Vietnam, in patients with inflammatory lung disease, and in France, in patients with cystic fibrosis in five different hospitals. In France, longitudinal follow-up was carried out on 7 patients from two different centres, Brest and Montpellier. Two different typing tools were used: MLST and VNTR.Vietnam had a large number of new Sequence Type (ST) (29/38) and a high genotypic diversity (0.72 for 53 isolates). A majority of M. abscessus subsp. massiliense was found. In addition, STs responsible for epidemics in different countries have also been found (ST 23 and ST 117). Three clonal complexes have been identified, reflecting the great diversity of the M. abscessus complex in this country. Two of these clonal complexes were composed of M. abscessus subsp. massiliense containing ST 23 and 117. The large number of new genotypes is due to the lack of data in Vietnam, this is the first epidemiological study in this country.In France, there was a greater number of known sequence type (20/31), certainly due to the number of existing studies in this region. A majority of M. abscessus subsp. abscessus was found. Seven sequence type of epidemiological importance were found, including ST 23. Longitudinal monitoring shows a high variability of the ST in Brest compared to Montpellier, which is confirmed by the VNTR. This follow-up shows that: the risk of exogenous infection is high; the genotype pool in Brest is greater than in Montpellier, even if STs persist in the same patient, the risk of exogenous infection cannot be excluded. Finally, the VNTR analysis of isolates from the five centres suggests possible nosocomial transmission and the spread of genotypes in France.In conclusion, this thesis work has improved the approach to the identification and treatment of M. abscessus complex infections, as well as exploring and comparing its epidemiology in two different populations. We show the ubiquitous presence of certain clinically important genotypes, a high genotypic diversity, a variability in carrying in the cystic fibrosis patient as well as a risk of exogenous infections and transmission in this population

Thèse : Mathématiques : Faculté des sciences, Paris : 1879. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2000. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.