Este trabalho descreve a síntese e caracterização de duas séries inéditas de derivados 1H-benzimidazólicos e aziridínicos contendo os átomos de calcogênio enxofre, selênio e telúrio. Primeiramente os intermediários 2-metil-1H benzimidazol (4a) e 2-(bromometil)-1Hbenzo[ d]imidazol (4b) foram preparados através da reação entre o 1,2-diaminobenzeno 1 e ácidos carboxílicos 2 (Esquema 1a). Posteriormente, foi desenvolvida uma metodologia sintética simples e direta para preparação de calcogeno 1H-benzimidazóis 5a-e, a partir da substituição nucleofílica usando ânions calcogenolato formados in situ e o 2-(bromometil)- 1H-benzo[d]imidazol (4b) (Esquema 1b). Os derivados aziridínicos 12a-j foram sintetizados em seis etapas reacionais, partindose do aminoácido natural L-serina 6. A metodologia empregada também se mostrou bastante versátil, pois foi possível obter aziridinas substituídas na cadeia lateral com nucleófilos de selênio e enxofre (Esquema 2). Adicionalmente, os nucleófilos calcogenolatos foram gerados in situ a partir do respectivo dicalcogeneto, através da redução com NaBH4, em uma mistura 3:1 de THF e etanol, e as substituições foram conduzidas sob refluxo. A caracterização dos novos compostos foi realizada utilizando-se técnicas Espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C, Espectrometria de Massas de Alta Resolução (EMAR), ponto de fusão e análises de rotação óptica. / This work involves the synthesis and characterization of two new series of 1Hbenzimidazoles and aziridines derivatives containing chalcogen atom sulfur, selenium and tellurium. Initially, the intermediates 2-methyl-1H benzimidazole (4a) and 2-(bromomethyl)- 1H-benzo[d]imidazole (4b) were prepared through the reaction between 1,2-diaminobenzene 1 and carboxylic acids 2 (Scheme 1a). Subsequently was developed a simple synthetic direct methodology for the preparation of chalcogen 1H-benzoimidazoles 5a-e by the nucleophilic substitution using chalcogenolate anions formed in situ and the 2-(bromomethyl)-1Hbenzo[ d]imidazole (4b) (Scheme 1b). We also developed a methodology for the synthesis of chalcogen aziridines starting from the amino acid L-serine, in six reaction steps. The methodology also provided to be versatile as it was possible to obtain aziridines substituted in the side chain by nucleophilic selenium and sulfur (Scheme 2). Additionally, the chalcogenolates nucleophiles were generated in situ from the corresponding dichalcogen, by reduction with NaBH4, in a 3:1 mixture of THF and ethanol, and the substitution was carried out under reflux. The new compounds characterization was done using 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance techniques (NMR), High Resolution Mass Spectrometry (HRMS), melting point and optical rotation analysis.

Este trabalho descreve a síntese e caracterização de duas séries inéditas de derivados 1H-benzimidazólicos e aziridínicos contendo os átomos de calcogênio enxofre, selênio e telúrio. Primeiramente os intermediários 2-metil-1H benzimidazol (4a) e 2-(bromometil)-1Hbenzo[ d]imidazol (4b) foram preparados através da reação entre o 1,2-diaminobenzeno 1 e ácidos carboxílicos 2 (Esquema 1a). Posteriormente, foi desenvolvida uma metodologia sintética simples e direta para preparação de calcogeno 1H-benzimidazóis 5a-e, a partir da substituição nucleofílica usando ânions calcogenolato formados in situ e o 2-(bromometil)- 1H-benzo[d]imidazol (4b) (Esquema 1b). Os derivados aziridínicos 12a-j foram sintetizados em seis etapas reacionais, partindose do aminoácido natural L-serina 6. A metodologia empregada também se mostrou bastante versátil, pois foi possível obter aziridinas substituídas na cadeia lateral com nucleófilos de selênio e enxofre (Esquema 2). Adicionalmente, os nucleófilos calcogenolatos foram gerados in situ a partir do respectivo dicalcogeneto, através da redução com NaBH4, em uma mistura 3:1 de THF e etanol, e as substituições foram conduzidas sob refluxo. A caracterização dos novos compostos foi realizada utilizando-se técnicas Espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C, Espectrometria de Massas de Alta Resolução (EMAR), ponto de fusão e análises de rotação óptica. / This work involves the synthesis and characterization of two new series of 1Hbenzimidazoles and aziridines derivatives containing chalcogen atom sulfur, selenium and tellurium. Initially, the intermediates 2-methyl-1H benzimidazole (4a) and 2-(bromomethyl)- 1H-benzo[d]imidazole (4b) were prepared through the reaction between 1,2-diaminobenzene 1 and carboxylic acids 2 (Scheme 1a). Subsequently was developed a simple synthetic direct methodology for the preparation of chalcogen 1H-benzoimidazoles 5a-e by the nucleophilic substitution using chalcogenolate anions formed in situ and the 2-(bromomethyl)-1Hbenzo[ d]imidazole (4b) (Scheme 1b). We also developed a methodology for the synthesis of chalcogen aziridines starting from the amino acid L-serine, in six reaction steps. The methodology also provided to be versatile as it was possible to obtain aziridines substituted in the side chain by nucleophilic selenium and sulfur (Scheme 2). Additionally, the chalcogenolates nucleophiles were generated in situ from the corresponding dichalcogen, by reduction with NaBH4, in a 3:1 mixture of THF and ethanol, and the substitution was carried out under reflux. The new compounds characterization was done using 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance techniques (NMR), High Resolution Mass Spectrometry (HRMS), melting point and optical rotation analysis.

Este trabalho descreve a síntese e caracterização de duas séries inéditas de derivados 1H-benzimidazólicos e aziridínicos contendo os átomos de calcogênio enxofre, selênio e telúrio. Primeiramente os intermediários 2-metil-1H benzimidazol (4a) e 2-(bromometil)-1Hbenzo[ d]imidazol (4b) foram preparados através da reação entre o 1,2-diaminobenzeno 1 e ácidos carboxílicos 2 (Esquema 1a). Posteriormente, foi desenvolvida uma metodologia sintética simples e direta para preparação de calcogeno 1H-benzimidazóis 5a-e, a partir da substituição nucleofílica usando ânions calcogenolato formados in situ e o 2-(bromometil)- 1H-benzo[d]imidazol (4b) (Esquema 1b). Os derivados aziridínicos 12a-j foram sintetizados em seis etapas reacionais, partindose do aminoácido natural L-serina 6. A metodologia empregada também se mostrou bastante versátil, pois foi possível obter aziridinas substituídas na cadeia lateral com nucleófilos de selênio e enxofre (Esquema 2). Adicionalmente, os nucleófilos calcogenolatos foram gerados in situ a partir do respectivo dicalcogeneto, através da redução com NaBH4, em uma mistura 3:1 de THF e etanol, e as substituições foram conduzidas sob refluxo. A caracterização dos novos compostos foi realizada utilizando-se técnicas Espectroscópicas de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C, Espectrometria de Massas de Alta Resolução (EMAR), ponto de fusão e análises de rotação óptica. / This work involves the synthesis and characterization of two new series of 1Hbenzimidazoles and aziridines derivatives containing chalcogen atom sulfur, selenium and tellurium. Initially, the intermediates 2-methyl-1H benzimidazole (4a) and 2-(bromomethyl)- 1H-benzo[d]imidazole (4b) were prepared through the reaction between 1,2-diaminobenzene 1 and carboxylic acids 2 (Scheme 1a). Subsequently was developed a simple synthetic direct methodology for the preparation of chalcogen 1H-benzoimidazoles 5a-e by the nucleophilic substitution using chalcogenolate anions formed in situ and the 2-(bromomethyl)-1Hbenzo[ d]imidazole (4b) (Scheme 1b). We also developed a methodology for the synthesis of chalcogen aziridines starting from the amino acid L-serine, in six reaction steps. The methodology also provided to be versatile as it was possible to obtain aziridines substituted in the side chain by nucleophilic selenium and sulfur (Scheme 2). Additionally, the chalcogenolates nucleophiles were generated in situ from the corresponding dichalcogen, by reduction with NaBH4, in a 3:1 mixture of THF and ethanol, and the substitution was carried out under reflux. The new compounds characterization was done using 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance techniques (NMR), High Resolution Mass Spectrometry (HRMS), melting point and optical rotation analysis.

Nesta tese foram desenvolvidas metodologias sintéticas para a abertura de N-tosilaziridinas, provenientes de aminoácidos, via arilcianocupratos de ordem superior, os quais foram gerados pela reação de troca telúrio/cobre entre teluretos arílicos e cianocupratos; tais aberturas levam à formação de estruturas análogas a fenetilaminas em bons rendimentos, as quais possuem atividades farmacológicas interessantes. Adicionalmente, um conjunto de amino teluretos contendo diferentes grupos protetores foram preparados a partir dos respectivos aminoálcoois, em bons rendimentos (72 a 83%), e avaliados como potenciais espécies nucleofílicas. Os teluretos, que contêm como grupo protetor benzoíla, foram utilizados em reações de troca telúrio/lítio, gerando as espécies dilitiadas, as quais foram capturadas com diversos eletrófilos, levando à formação de aminoálcoois de cadeia maior e também à formação de análogos de fenetilaminas em bons rendimentos. Nesta tese também foram estudadas reações que envolvem química de arinos, os quais podem ser gerados de várias maneiras. Dentre essas formas para produzir os arinos, destacamos o uso de 2-(trimetilsilil)fenil triflato, o qual, na presença de fontes de íons fluoreto em solvente polar aprótico, gera a espécie reativa. Empregamos essa metodologia para geração de benzinos na reação de inserção em ligações do tipo σ de disselenetos de diarila. Tendo visto o sucesso da metodologia desenvolvida, decidimos sintetizar outros arinos derivados do 2-(trimetilsilil)fenil triflato e empregá-los em outro tipo de reação de inserção em ligações do tipo σ, desta vez em ligações entre selênio/estanho de tributil(fenilselanil)estanana, levando a uma difuncionalização nas posições 1 e 2 do anel aromático. / In this PhD thesis we developed a synthetical methodology for the ring opening reaction of N-tosyl aziridines by high order arylcyanocuprates that have been generated by tellurium/copper exchange reaction between aryl tellurides and cyanocuprates. These ring opening reactions lead to an interesting class of phenethylamines in good yields. Additionally, a set of tellurium amines containing different protecting groups were conveniently prepared in good yields (72 - 83%) from aminoalcohols and evaluated as potencial nucleophilic species. The corresponding tellurium amines have been evaluated in the tellurium/lithium exchange reaction. The nitrogen-containing organolithium compounds were efficiently prepared by using N-Bz tellurium amines and a mixture of n-butyllithium and lithium naphthalenide (LiNp) to performe the exchange reaction. The dianion intermediates were trapped with a wide range of electrophiles, resulting in this corresponding products in good to excellent yields. The reaction was also employed in the synthesis of phenethylamines. In this work we also studied reactions involving aryne chemistry, that are reactive species. A number of methods for benzyne formation have been reported in the literature. Among them we pay particular attention to the use of 2-(trimethylsilyl)aryl triflates in the presence of fluoride ion sources and aprotic polar solvents that generate this reactive species. We employed this methodology for generation of benzyne in the insertion reaction of diaryl diselenide σ bond. In view of the success of the developed methodology, we decided to synthesize other ayne derivatives from 2-(trimethylsilyl)phenyl triflate and use them on another type of σ bond insertion reaction. The insertion reaction of arynes into Se-Sn sigma bond of tributyl(phenylselanyl)stannane, leading a double functionality in the aromatic system.

Nesta tese foram desenvolvidas metodologias sintéticas para a abertura de N-tosilaziridinas, provenientes de aminoácidos, via arilcianocupratos de ordem superior, os quais foram gerados pela reação de troca telúrio/cobre entre teluretos arílicos e cianocupratos; tais aberturas levam à formação de estruturas análogas a fenetilaminas em bons rendimentos, as quais possuem atividades farmacológicas interessantes. Adicionalmente, um conjunto de amino teluretos contendo diferentes grupos protetores foram preparados a partir dos respectivos aminoálcoois, em bons rendimentos (72 a 83%), e avaliados como potenciais espécies nucleofílicas. Os teluretos, que contêm como grupo protetor benzoíla, foram utilizados em reações de troca telúrio/lítio, gerando as espécies dilitiadas, as quais foram capturadas com diversos eletrófilos, levando à formação de aminoálcoois de cadeia maior e também à formação de análogos de fenetilaminas em bons rendimentos. Nesta tese também foram estudadas reações que envolvem química de arinos, os quais podem ser gerados de várias maneiras. Dentre essas formas para produzir os arinos, destacamos o uso de 2-(trimetilsilil)fenil triflato, o qual, na presença de fontes de íons fluoreto em solvente polar aprótico, gera a espécie reativa. Empregamos essa metodologia para geração de benzinos na reação de inserção em ligações do tipo σ de disselenetos de diarila. Tendo visto o sucesso da metodologia desenvolvida, decidimos sintetizar outros arinos derivados do 2-(trimetilsilil)fenil triflato e empregá-los em outro tipo de reação de inserção em ligações do tipo σ, desta vez em ligações entre selênio/estanho de tributil(fenilselanil)estanana, levando a uma difuncionalização nas posições 1 e 2 do anel aromático. / In this PhD thesis we developed a synthetical methodology for the ring opening reaction of N-tosyl aziridines by high order arylcyanocuprates that have been generated by tellurium/copper exchange reaction between aryl tellurides and cyanocuprates. These ring opening reactions lead to an interesting class of phenethylamines in good yields. Additionally, a set of tellurium amines containing different protecting groups were conveniently prepared in good yields (72 - 83%) from aminoalcohols and evaluated as potencial nucleophilic species. The corresponding tellurium amines have been evaluated in the tellurium/lithium exchange reaction. The nitrogen-containing organolithium compounds were efficiently prepared by using N-Bz tellurium amines and a mixture of n-butyllithium and lithium naphthalenide (LiNp) to performe the exchange reaction. The dianion intermediates were trapped with a wide range of electrophiles, resulting in this corresponding products in good to excellent yields. The reaction was also employed in the synthesis of phenethylamines. In this work we also studied reactions involving aryne chemistry, that are reactive species. A number of methods for benzyne formation have been reported in the literature. Among them we pay particular attention to the use of 2-(trimethylsilyl)aryl triflates in the presence of fluoride ion sources and aprotic polar solvents that generate this reactive species. We employed this methodology for generation of benzyne in the insertion reaction of diaryl diselenide σ bond. In view of the success of the developed methodology, we decided to synthesize other ayne derivatives from 2-(trimethylsilyl)phenyl triflate and use them on another type of σ bond insertion reaction. The insertion reaction of arynes into Se-Sn sigma bond of tributyl(phenylselanyl)stannane, leading a double functionality in the aromatic system.

La alilación de N-terc-butanosulfiniliminas derivadas de α-cetoesteres mediada por indio, tuvo lugar con diversos agentes de alilación con buenos y excelentes rendimientos y diastereoselectividades, especialmente para el bromometilacrilato de etilo. Los productos de alilación derivados de dicho bromuro pudieron ser transformados a través de un proceso de desprotección-ciclación one pot, para dar las lactamas con buenos rendimientos para los derivados alifáticos y aromáticos. Por otro lado, empleando diferentes α-cetoaldehídos y esteres carboxílicos, pudo prepararse una nueva gama de N-terc-butanosulfiniliminas y sobre ellas llevar a cabo reacciones de alilación mediadas también por indio, con diferentes bromuros alílicos. En función de las proporciones de agente de alilación y del propio agente, se pudieron sintetizar desde productos monoalilados por reacción sobre el grupo imino con rendimientos variables y excelentes diastereoselectividades faciales; productos monoalilados por reacción sobre el grupo carbonilo con rendimientos también variables pero excelentes diastereoselectividades; y productos de doble alilación con moderados y buenos rendimientos, y excelentes diastereoselectividades. Sin embargo, sólo en este último caso se pudieron preparar de manera regioselectiva, a diferencia de los dos casos primeros, en los que no tuvo lugar la síntesis regioselectiva de alguno de ellos preferentemente, sino de ambos. Los productos de doble alilación derivados del bromuro de alilo fueron transformados mediante metátesis intramolecular por cierre de anillo en los sus correspondientes aminociclohexenoles, con excelente rendimiento y elevada diastereopureza. La reducción de las N-terc-butanosulfiniliminas con borohidruro de sodio tuvo lugar de manera escasamente diastereoselectiva pero con buenos rendimientos para los derivados alifáticos, y excelentes para los derivados aromáticos. A través de una optimización de las condiciones se lograron incrementar dichos valores. La N-terc-butanosulfinilimina derivada del oxalaldehído fue sintetizada y sometida a diferentes reacciones de adición de bromuros alílicos en disolución acuosa saturada en bromuro de sodio y mediada por indio, con excelentes diastereoselectividades, pero pobres rendimientos. Los productos de doble alilación se transformaron mediante metátesis intramolecular en diaminociclohexenoles con excelentes rendimientos. Por último, sobre N-terc-butanosulfiniliminas derivadas de diferentes y variados aldehídos se llevó a cabo reacciones de adición con 1,3-dibromopropeno, presente como mezcla 50:50 (cis:trans), con moderados rendimientos y relaciones anti:sin para substratos alifáticos, y moderados rendimientos, pero excelentes diastereoselectividades para substratos aromáticos. Dichos productos fueron transformados en aziridinas con buenos rendimientos empleando KHMDS como base.

A primeira parte desta tese aborda estudos sobre a reatividade de compostos de telúrio eletrofílicos, principalmente tetracloreto de telúrio e tricloretos aromáticos de telúrio. Novos aspectos da reatividade de TeCl4 frente a alcinos e algumas acetofenonas foram observados e, a partir da elucidação estrutural dos compostos obtidos, por cristalografia, uma racionalização mecanística foi proposta para cada caso. As proposições apresentadas encontraram respaldo com a detecção de intermediários transientes por estudos de espectrometria de massas com ionização por electron-spray (ESI-MS/MS). Além de novos aspectos da química do Telúrio, os compostos preparados encontraram aplicação como potentes e seletivos inibidores de cisteíno proteases. Com esta aplicação estabelecida, foram sintetizadas ambos os enantiômeros de uma telurana e a atividade inibitória destas frente a Catepsina B mostrou dependência da estereoquímica devido a dependência estereoquímica da interação entre a enzima e o inibidor. A segunda parte deste trabalho trata do desenvolvimento da reação de abertura de anel de aziridinas por reagentes organometálicos de cobre derivados de teluretos vinílicos e arílicos que resultaram em derivados de aminas homoalílicas ou homobenzílicas. Em seguida, a reatividade de aziridinas alílicas foi estudada frente a uma série de reagentes organometálicos de lítio, magnésio, cobre e zinco que mostraram influenciar a regio- e estereosseletividades das reações de abertura. / The first part of this thesis deals with the study of the reactivity of electrophilic tellurium compounds, mainly tellurium tetrachloride and aromatic tellurium trichlorides. New aspects of the reactivity of TeCl4 towards alkynes and some acetophenones were disclosed. A mechanistic rationale for each of the processes studied was possible by the determination of the stereochemistry for each product by monocrystal X-ray diffraction analysis. The proposition of the formation of cationic intermediates in the addition reaction of TeCl4 to alkynes was corroborated by the detection and characterization of transient intermediates by ESI-MS/MS experiments. Besides the new aspects of the Tellurium chemistry found, the prepared compounds showed a high and selective activity as inhibitors of cysteine proteases. A pair of enantiomers of a tellurane showed different activities against Human Catepsin B due to a stereochemical dependence in the enzyme/inhibitor interaction. The second part of the present work deals with the development of the ring opening reaction of aziridines by organometallic reagents of copper prepared from vinylic and arylic tellurides. These reactions led to homoallylic and homobenzylic amine derivatives. Finally, the reactivity of 2-alkenyl aziridines was studied towards a series of organometallic reagents of lithium, magnesium, copper and zinc which biased the regio- and stereoselectivities of the ring opening reactions.

A primeira parte desta tese aborda estudos sobre a reatividade de compostos de telúrio eletrofílicos, principalmente tetracloreto de telúrio e tricloretos aromáticos de telúrio. Novos aspectos da reatividade de TeCl4 frente a alcinos e algumas acetofenonas foram observados e, a partir da elucidação estrutural dos compostos obtidos, por cristalografia, uma racionalização mecanística foi proposta para cada caso. As proposições apresentadas encontraram respaldo com a detecção de intermediários transientes por estudos de espectrometria de massas com ionização por electron-spray (ESI-MS/MS). Além de novos aspectos da química do Telúrio, os compostos preparados encontraram aplicação como potentes e seletivos inibidores de cisteíno proteases. Com esta aplicação estabelecida, foram sintetizadas ambos os enantiômeros de uma telurana e a atividade inibitória destas frente a Catepsina B mostrou dependência da estereoquímica devido a dependência estereoquímica da interação entre a enzima e o inibidor. A segunda parte deste trabalho trata do desenvolvimento da reação de abertura de anel de aziridinas por reagentes organometálicos de cobre derivados de teluretos vinílicos e arílicos que resultaram em derivados de aminas homoalílicas ou homobenzílicas. Em seguida, a reatividade de aziridinas alílicas foi estudada frente a uma série de reagentes organometálicos de lítio, magnésio, cobre e zinco que mostraram influenciar a regio- e estereosseletividades das reações de abertura. / The first part of this thesis deals with the study of the reactivity of electrophilic tellurium compounds, mainly tellurium tetrachloride and aromatic tellurium trichlorides. New aspects of the reactivity of TeCl4 towards alkynes and some acetophenones were disclosed. A mechanistic rationale for each of the processes studied was possible by the determination of the stereochemistry for each product by monocrystal X-ray diffraction analysis. The proposition of the formation of cationic intermediates in the addition reaction of TeCl4 to alkynes was corroborated by the detection and characterization of transient intermediates by ESI-MS/MS experiments. Besides the new aspects of the Tellurium chemistry found, the prepared compounds showed a high and selective activity as inhibitors of cysteine proteases. A pair of enantiomers of a tellurane showed different activities against Human Catepsin B due to a stereochemical dependence in the enzyme/inhibitor interaction. The second part of the present work deals with the development of the ring opening reaction of aziridines by organometallic reagents of copper prepared from vinylic and arylic tellurides. These reactions led to homoallylic and homobenzylic amine derivatives. Finally, the reactivity of 2-alkenyl aziridines was studied towards a series of organometallic reagents of lithium, magnesium, copper and zinc which biased the regio- and stereoselectivities of the ring opening reactions.