Les sulfilimines et les sulfoximines sont des motifs structuraux dont l’intérêt synthétique est grandissant, notamment du fait de leurs applications en chimie médicinale et en agrochimie. Les travaux rapportés dans cet ouvrage décrivent le développement de nouvelles méthodes de synthèse efficaces pour la production de ces unités atypiques. Ces méthodes sont basées sur la réactivité d’une source d’azote électrophile, vis-à-vis de thioéthers et de sulfoxydes. L’utilisation d’un complexe métallique introduit en quantité catalytique a permis de favoriser le processus réactionnel. En tirant bénéfice de l’expertise de notre groupe de recherche sur le développement de réactions d’amination stéréosélectives de liaisons C-H et d’aziridination de styrènes, nous avons d’abord étudié la réactivité des N-mésyloxycarbamates comme source d’azote électrophile. Après avoir optimisé sa synthèse sur grande échelle, ce réactif chiral a été utilisé dans des réactions d’amination de thioéthers et de sulfoxydes, catalysées par un dimère de rhodium (II) chiral. Un processus diastéréosélectif efficace a été mis au point, permettant de produire des sulfilimines et des sulfoximines chirales avec d’excellents rendements et sélectivités. Au cours de l’optimisation de cette méthode de synthèse, nous avons pu constater l’effet déterminant de certains additifs sur la réactivité et la sélectivité de la réaction. Une étude mécanistique a été entreprise afin de comprendre leur mode d’action. Il a été observé qu’une base de Lewis telle que le 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pouvait se coordiner au dimère de rhodium(II) et modifier ses propriétés structurales et redox. Les résultats que nous avons obtenus suggèrent que l’espèce catalytique active est un dimère de rhodium de valence mixte Rh(II)/Rh(III). Nous avons également découvert que l’incorporation de sels de bispyridinium avait une influence cruciale sur la diastéréosélectivité de la réaction. D’autres expériences sur la nature du groupe partant du réactif N-sulfonyloxycarbamate nous ont permis de postuler qu’une espèce nitrénoïde de rhodium était l’intermédiaire clé du processus d’amination. De plus, l’exploitation des techniques de chimie en débit continu nous a permis de développer une méthode d’amination de thioéthers et de sulfoxydes très performante, en utilisant les azotures comme source d’azote électrophile. Basée sur la décompositon photochimique d’azotures en présence d’un complexe de fer (III) simple et commercialement disponible, nous avons été en mesure de produire des sulfilimines et des sulfoximines avec d’excellents rendements. Le temps de résidence du procédé d’amination a pu être sensiblement réduit par la conception d’un nouveau type de réacteur photochimique capillaire. Ces améliorations techniques ont permis de rendre la synthèse plus productive, ce qui constitue un élément important d’un point de vue industriel. / Sulfilimines and sulfoximines are interesting building blocks that have found many applications both in medicinal chemistry and agrochemistry. During our work, we have developed new efficient methods for the synthesis of these moieties. A catalytic amount of metal complex is used to enhance the reactivity of an electrophilic nitrogen source towards thioethers and sulfoxides. Our group has developed an expertise in the development of stereoselective C-H bond amination and aziridination reactions using chiral N-mesyloxycarbamate as electrophilic amination reagents. The large scale synthesis of the chiral reagent was first investigated. It was then tested in a diastereoselective dirhodium(II)-catalyzed amination of thioethers and sulfoxides, to produce respectively chiral sulfilimines and sulfoximines in excellent yields and selectivities. During the optimization process, we have found that some additives proved instrumental to enhance both the reactivity and the selectivity of the reaction. Mechanistic studies has been carried out to elucidate the exact role of the additives. We have observed that Lewis bases, namely 4-dimethylaminopyridine (DMAP), can coordinate to a rhodium(II) dimer catalyst, modifying its structural and redox properties. These studies suggest that a mixed-valent dirhodium Rh(II)/Rh(III) complex is the catalytically active species in the thioether amination process. Moreover, we have discovered that the use of bispyridinium salts is crucial to enhance the selectivity of the amination reaction. Diastereoselectivities were also influenced by the nature of the leaving group of the N-sulfonyloxycarbamate. Based on the results, we hypothetized a rhodium nitrenoïd species as key intermediate in the amination process. Continuous flow techniques were employed in the development of a very efficient amination process of thioethers and sulfoxides, using azides as electrophilic amination reagents. Based on the photochemical decomposition of azide derivatives with a simple and commercially available iron(III) complex, we were able to produce sulfilimines and sulfoximines in excellent yields. We investigated the design of a new type of capillary photoreactor to further reduce the residence time of the amination process. The technical improvements were pivotal to enhance the efficiency and productivity of the reaction process.

Dans cette thèse, la dynamique de photodissociation de l'azoture de chlore (ClN3) est étudiée dans le domaine temporel par imagerie de vecteur vitesse des photofragments, spécialement du chlore et de N3. Cette imagerie résolue à l'échelle femtoseconde permet d'extraire les temps de dissociation, l'établissement temporel de la balance d'énergie de la réaction ainsi que la conservation des moments. Cette étude a permis de différencier deux domaines d'énergie: l'un menant à la formation d'un fragment N3 linéaire (étude autour de 4.5 eV d'excitation électronique) et le plus intéressant aboutissant à la formation d'un fragment N3 cyclique (autour de 6 eV). Dans une seconde étude, la dynamique de relaxation électronique du tétrathiafulvalène (C6H4S4-TTF) est étudiée autour de 4 eV par spectroscopie de masse résolue en temps ainsi que par spectroscopie de photoélectron. Les seuils d'ionisation dissociative sont extraits d'une détection en coïncidence entre les photoélectrons de seuil et les fragments ionisés réalisée sur rayonnement synchrotron. Les deux dernières expériences sont basées sur la génération d'harmoniques d'ordre élevé dans l'XUV d'une impulsion femtoseconde à 800 nm ou à 400 nm. Dans la première expérience, les harmoniques sont couplées à un imageur de vecteur vitesse en tant que rayonnement secondaire VUV. Par imagerie de photoélectron résolue en temps, nous avons révélé ainsi les dynamiques de relaxation des états de Rydberg initiée par une impulsion femtoseconde XUV à 15.5 eV dans l'argon et à 9.3 eV dans l'acétylène. Dans la seconde expérience, couramment nommée spectroscopie attoseconde, les harmoniques constituent le signal pompe sonde. Deux types de spectroscopie attoseconde ont été réalisés pour étudier la dynamique vibrationnelle de SF6: une expérience en réseau transitoire créé par deux impulsions pompe Raman avec une impulsion sonde intense générant les harmoniques à partir du réseau d'excitation et une expérience d'interférence de deux rayonnement XUV en champ lointain créés par deux impulsions sonde intenses.

Le travail présenté dans ce mémoire de thèse concerne pour l'essentiel, l'utilisation des dialkylzincs en tant que médiateurs de réactions radicalaires. La particularité de ces organométalliques réside dans le fait qu'ils sont, d'une part, de très bons précurseurs de radicaux alkyle en présence d'oxygène, et d'autre part, qu'ils peuvent subir des réactions de substitution homolytique bimoléculaire permettant de passer au cours d'une même réaction d'une espèce radicalaire à une espèce organométallique. Ainsi, les dialkylzincs sont de très bons médiateurs de réactions radicalaires et polaires en cascade en milieu aérobie.Cette méthodologie a été appliquée à la synthèse one-pot stéréosélective de γ-lactones disubstituées et de pyrrolizidines à partir du fumarate de diéthyle. La synthèse inédite de dérivés fumariques tri- et tétrasubstitués a été réalisée, à partir de l'acétylènedicarboxylate de diéthyle. Des cétoesters ont également été préparés à partir du bromoacrylate d'éthyle et de cétones silylées. L'utilisation d'azoture d'alkyle comme accepteur de radicaux s'est révélée infructueuse mais a permis de détecter une réactivité originale des azotures d'alkyle, qui en présence d'iodure de tertiobutyle, sont convertis en iodures correspondants. Enfin, une étude fondamentale par RPE du mécanisme d'oxydation des dialkylzincs a été réalisée afin de mieux appréhender les différences de comportement observées pour les divers dialkylzincs à l'échelle préparative. / The research work reported in this thesis is essentially concerned with the use of dialkylzincs in radical reactions. The peculiar behavior of these organometallic reagents resides in the fact that they are good precursors of alkyl radicals in the presence of oxygen and that they are good partners for bimolecular homolytic substitution reactions that enable to generate polar species from radical ones. Thereby, dialkylzincs are reagents of choice to perform radical-polar cascades in aerobic medium.This methodology has been applied to the one-pot stereoselective synthesis of disubstituted γ-lactones and pyrrolizidines from diethylfumarate and to the original formation of tri- and tetrasubstituted fumaric derivatives from diethylacetylene dicarboxylate. Ketoesters have also been prepared from bromoethylacrylate and sylilated ketones. The use of alkyl azide as radical acceptor in this process failed but a new reactivity of alkyl azides was detected during this study, i.e, their original conversion into the corresponding alkyl iodides in the presence of t-BuI.Finally, mechanistic studies have been achieved to investigate the mechanism of the oxidation of dialkylzincs. EPR experiments have been performed with the aim to gain a better understanding of the behavior observed for various dialkylzincs at preparative scale.

Le traitement du cancer est l’un des plus grands défis en chimie médicinale moderne. La majorité des traitements utilisés repose sur la chimiothérapie, impliquant l’emploi de molécules bioactives cytotoxiques. Bien qu’efficaces, ces molécules présentent, pour la plupart, des désavantages notoires tels que le manque de spécificité cellulaire et une solubilité limitée en phase aqueuse. Une façon de remédier aux problèmes exposés est de solubiliser ces molécules au sein de matrices polymères. Il existe différents types de matrices qui sont : les liposomes, les micelles, les nanosphères, les nanocapsules, les dendrimères (et les polymères en étoile), et les polymères conjugués et linéaires. Dans cette thèse, nous faisons l’étude de deux matrices polymères potentielles composées de matériaux biocompatibles : le polylactide et la poly(2-isopropyl-2-oxazoline). La première partie de la thèse, est consacrée à l’étude des polyester-co-éthers portant des groupements pendants fonctionnalisables. Nous avons développé ces copolymères par polymérisation aléatoire en masse de lactones (le lactide ou la caprolactone) et différents taux d’éthers de propargyle et de glycidyle (GPE), à 120°C, en utilisant l’octanoate d’étain comme catalyseur. L’efficacité de la copolymérisation a été mise en évidence par des analyses FTIR, RMN 1H et COSY. Toutefois, L’analyse GPC a montré une diminution de la masse molaire des polymères et un élargissement de la dispersité en rapport avec l’augmentation du taux de glycidyle initial. De plus, les analyses RMN 1H ont montré que le taux de propargyl (provenant de l’éther de glycidyle) au sein du copolymère ne dépassait pas 50%. La faisabilité des modifications post-polymérisation a été évaluée en couplant le (9-azidomethyl) anthracène au chaîne de poly(ester-co-éther)s via la chimie clic CuAAC. Cette méthode s’est révélée inoffensive pour la chaîne de polyesters. Des études de cytotoxicité ont prouvé l’innocuité des poly(ester-co-éther)s. Des nanoparticules sphériques ont été préparées à partir de ces polymères et peuvent être utilisées comme nanosphères pour le transport de molécules bioactives hydrophobes. La copolymérisation des lactones avec des éthers de glycidyles s’avère être une stratégie intéressante de fonctionnalisation des chaînes des polyesters permettant la synthèse d’une large gamme de copolymères pour des applications biomédicales. Afin d’améliorer la synthèse des poly(ester-co-ether)s, nous avons proposé une approche mécanistique tenant compte des réactions de transfert de chaînes. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons étudié un polymère en étoile composé d’un polymère thermosensible : la poly(2-isopropyl-2-oxazoline) PIPOZ. Nous avons premièrement exploré deux approches synthétiques afin d’obtenir une série d’étoiles de PIPOZ (S-PIPOZ) de structure bien définié à savoir l’approche « coupling-onto » et l’approche « core-first ». Une première série de S-PIPOZ a été réalisée directement à partir d’un coeur pentaérythrityl tétratosylés par polymérisation cationique par ouverture de cycle (CROP) de 2-isopropyl-2-oxazoline pour l’approche « core-first ». Pour l’approche « coupling-onto », une deuxième série de S-PIPOZ a été réalisée par couplage via la CuAAC entre des PIPOZ-N3 linéaire (L-PIPOZ N3) et un cœur à 4 bras portant des alcynes terminaux. Tous les S-PIPOZs obtenus ont été analysés par RMN 1H, IR, MALLS-LS, des analyses UV et par microcalorimétrie différentielle à balayage (HS-DSC). Les polymères obtenus par l’approche « core-first » ont montré une microstructure mal-définie comparé à ceux obtenus par l’approche « coupling-onto ». Suite à ces résultats, nous avons défini l’approche « coupling-onto » comme voie d’obtention des S-PIPOZ. Une explication sur la structure mal-défini des polymères obtenus par l’approche « core-first » sera développée dans cette section. Nous exposerons aussi une méthode de purification permettant l’élimination rapide et efficace des L-PIPOZ N3 qui contaminent les échantillons de S-PIPOZ faits par l’approche « coupling-onto ». Cette méthode peut être applicable à d’autres polymères thermosensibles dans une certaine gamme de température. Dans la troisième partie, nous avons étudié l’effet de l’architecture et de la composition des bras-polymères sur la température de transition de phase et les propriétés des S-PIPOZs. Afin d’étoffer notre étude nous avons synthétisé un polymère en étoile à bloc composé de PIPOZ et de poly(éthylène glycol) PEG. Cette étude a été réalisée en examinant des solutions chauffées de polymères (S-PIPOZ, S-PIPOZ-b-PEG et tous les précurseurs linéaires) par des analyses de spectrométrie d’absorption UV, HS-DSC, diffusion de la lumière LS. Nous avons évalué la présence ou l’absence de cristaux au sein d’échantillons de S-PIPOZs provenant de solutions chauffées. Cette évaluation a été réalisée par diffusion des rayons-X aux grands angles (WAXS) et par microscopie électronique à transmission (TEM) et à balayage (SEM). La présence de cristaux est néfaste pour la conception de nanomatériaux destinés à des applications biomédicales. Nous exposons aussi dans cette section une méthode basée sur l’amination réductrice permettant de fonctionnaliser les S-PIPOZ avec différents types de macromolécules. Cette thèse expose les avantages et les inconvénients (synthèses, fonctionnalisation, structures…) des PLA-co-GPE et des S-PIPOZs et constitue dans son ensemble à une première ébauche vers une conception améliorée de futurs nanomatériaux. / Treatment of cancer is one of the biggest challenges in modern medicinal chemistry. The vast majority of treatments are based on chemotherapy, involving the use of cytotoxic bioactive molecules. Although effective, most of these bioactive molecules have notorious drawbacks, such as the lack of cellular specificity and limited solubility in aqueous media. A way to address these problems is to dissolve these bioactive compounds into polymer matrices. There are different types of matrices, including liposomes, micelles, nanospheres, nanocapsules, dendrimers (and star-polymers), and conjugate and linear polymers. In this thesis, we explored two different prospective polymers that can be used as matrices. Both are composed of biocompatible materials: polylactide and poly(2-isopropyl-2-oxazoline). The first part of the thesis is dedicated to the investigation of polyester-co-ether with functionalizable pendant groups. First, we developed the polyester-co-ether by copolymerization of lactones (lactide or caprolactone) with different ratios of glycidyl propargyl ether (GPE) in the bulk at 120°C in the presence of Sn(Oct)2. The efficiency of the copolymerization was evidenced by FTIR, 1H and COSY NMR analyses. However, GPC analyses displayed a decrease of molecular weights and a broadening of the molecular weight dispersity with increasing of the epoxide molar ratio in the feed. 1H NMR analyses showed that the propargyl content from the epoxide does not exceed 50%. The feasibility of post-polymerization functionalization was evaluated by coupling anthracene to the poly(ester-co-ether)s through copper-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC). The polyester chain was found to support this reaction. Toxicity studies showed that the poly(ester-co-ether) was non-toxic. Spherical nanoparticles were prepared from these polymers. They can be suitable nanospheres for drug delivery. The copolymerization of lactone with glycidyl ether is an interesting approach to functionalize the PLA (or poly(ester)) main chain. It is also a powerful and straightforward strategy to synthesize a large array of functionalized polymers for biomedical applications. In order to improve the synthesis of the polyester-co-ether, we investigated the copolymerization mechanism of the chain transfer reactions leading to the chain reductions and we suggested a mechanistic explanation. In the second part of this thesis, we focused on developing star-polymers from the thermosensitive (2-isopropyl-2-oxazoline) polymer. In order to prepare a well-defined set of star-poly(2-isopropyl-2oxazoline) S-PIPOZs, we explored two different synthetic approaches: the “coupling-onto” and the “core-first” approach. Two sets of S-PIPOZs were prepared by these approaches. For the “core-first” approach, a set of S-PIPOZ was prepared by direct cationic ring opening polymerization (CROP) from a tetra tosylate-functionnalized pentaerythrityl core. For the “coupling-onto approach”, the S-PIPOZs were prepared by ligation between L-PIPOZ-N3 and a 4-arm core with an alkyne group via CuAAC. The prepared polymers were analysed by 1H NMR, IR, Multi Angles Laser Light Scattering - Gel Permeation Chromatography (MALLS-GPC), UV absorption spectroscopy and High Sensitive Differential Scanning Microcalorimetry (HS-DSC). Polymers obtained by the “core-first” approach shows ill-defined microstructure compared to those obtained by the “coupling-onto” approach. In light of these encouraging results, the “coupling-onto” method was pursued for preparing S-PIPOZ. An explanation on the ill-defined structure will be provided within this thesis. Moreover, we developed a purification method for the fast and efficient removal of free PIPOZs, which otherwise contaminate the star-PIPOZ samples that are prepared by the coupling-onto approach. This method is applicable to other thermosensitive polymers within a certain range of temperature. In the third part, we focused on the effect of the architecture and composition of the S-PIPOZs on the phase transition temperature of the polymer. For this, we synthesized a hetero-star block copolymer composed of PIPOZ and poly(ethylene glycol) PEG. This study was carried out by examining the aqueous polymer solution (the linear precursors, S-PIPOZs, S-PIPOZ-b-PEG) upon heating via UV spectroscopy, HS-DSC and light scattering. We also assessed the temperature-induced crystallinity of the Star-PIPOZs by Transmission (TEM) and Scanning (SEM) Electron Microscopy, WAXS. This is important for biomedical nanodevices. We also provided a straightforward method, based on aminative reduction, to functionalize the S-PIPOZ with different macromolecules. This thesis discusses the advantages and the drawbacks related to the synthesis, functionalization, structures of PLA-co-GPE and the star-PIPOZs. Overall, this represents a pioneering study for improving the design of prospective nanodevices.