( )-linalool (LIN) is a monoterpene alcohol majority in the essential oils of several aromatic species commonly found in northeastern Brazil, such as Ocimum basilicum and Cinnamomum verum. Recent studies have shown that LIN has important therapeutic properties, including its antinociceptive, anti-inflammatory and anticonvulsant. Despite the benefits described above, the LIN, such as monoterpenes generally exhibits low solubility in water, high volatility and short half-life, thus incorporation into cyclodextrins (CDs), especially β-CD, has emerged as a tool important to improve the physicochemical properties and biological isoprênico this derivative. Thus, we investigated the possible antinociceptive effects of LIN isolated and included in β-CD in chronic non-inflammatory muscle pain model, besides to the effects on the motor activity and the central action. Male Swiss mice (25-35 g) were divided into groups and subjected to induction protocols non-inflammatory nociception by injecting acid saline (pH 4; 20 μL) in the belly left of gastrocnemius muscle. Subsequently, they were treated orally (p.o.) with LIN (25 mg/kg) LIN/β-CD (25, 50 and 100 mg/kg) tramadol (TRM 4 mg/kg, i.p.) or vehicle (solution 0.9% saline), and evaluated for behavioral parameters over a period of 27 days. The animals were subjected to tests of mechanical hyperalgesia (von Frey digital), motor coordination (Rota Rod) and muscle strength (Grip Strength Metter), and to determine the possible involvement of areas of the central nervous system (CNS), the animals were treated and ninety minutes, were anesthetized, perfused, the brains extracted and cut in a cryostat. The brain sections were subjected to immunofluorescence protocol for Fos protein. The results were expressed as mean ± standard error of the mean. Differences between groups were analyzed by ANOVA test, a path followed by Bonferroni test. P values <0.05 were considered statistically significant. Treatment with LIN and LIN/β-CD showed antinociceptive activity in animal model of chronic non-inflammatory muscle hyperalgesia in mice at all doses tested, with the LIN/β-CD prolonged activity against isolated substance, confirming the possibility of significant improvement in the therapeutic action; treatment with LIN and LIN/β-CD did not induce motor incoordination or change in muscle strength. By immunofluorescence, we observed that treatment of LIN and LIN/β-CD presented action in the CNS, acting in the brain, whereas the retrosplenial cortex and periaqueductal gray central structures are strictly related to the mechanisms of pain modulatory. / O ( )-linalol (LIN) é um monoterpeno alcoólico majoritário nos óleos essenciais de várias espécies aromáticas comumente encontradas no nordeste brasileiro, tais como Ocimum basilicum e Cinnamomum verum. Estudos recentes tem demonstrado que o LIN produz importantes propriedades terapêuticas, incluindo seus efeitos antinociceptivo, anti-inflamatório e anticonvulsivante. Apesar dos benefícios supracitados, o LIN, como os monoterpenos em geral, exibe baixa solubilidade em água, alta volatilidade e curta meia vida plasmática; desta forma a incorporação em ciclodextrinas (CDs), especialmente a β-CD, vem se destacando como uma ferramenta importante para melhorar as propriedades físico-químicas e biológicas deste derivado isoprênico. Assim, foram investigados os possíveis efeitos antinociceptivos do LIN, isolado e incluso em β-CD no modelo animal de hiperalgesia muscular não inflamatória, além dos efeitos do tratamento na atividade motora e a ação central. Camundongos Swiss machos (25-35 g), foram divididos em grupos e submetidos ao protocolo de indução da nocicepção não inflamatória através da injeção de solução salina ácida (pH 4; 20 μL) no ventre do músculo gastrocnêmio esquerdo. Posteriormente, foram tratados, por via oral (v.o.) com LIN (25 mg/kg), LIN/β-CD (25, 50 e 100 mg/kg), tramadol (TRM 4 mg/kg, i.p.) ou veículo (solução salina 0,9%), e avaliados quanto à parâmetros comportamentais durante um período de 27 dias. Os animais foram submetidos aos testes da hiperalgesia mecânica (von Frey digital), da coordenação motora (Rota Rod) e da força muscular (Grip Strength Metter), e para determinar o possível envolvimento de áreas do Sistema Nervoso Central (SNC), os animais foram tratados e, noventa minutos após, foram anestesiados, perfundidos, os cérebros extraídos e cortados em criostato. As secções cerebrais foram submetidas ao protocolo de imunofluorescência para proteína Fos. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média. As diferenças entre os grupos foram analisadas por meio do teste de variância ANOVA, uma via, seguido pelo teste de Bonferroni. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. O tratamento com LIN e LIN/β-CD apresentou atividade antinociceptiva no modelo animal de hiperalgesia muscular crônica não inflamatória em camundongos, em todas as doses testadas, tendo o LIN/β-CD atividade prolongada em relação a substância isolada, confirmando a possibilidade de melhora significativa na ação terapêutica; o tratamento com LIN e LIN/β-CD não induziu incoordenação motora nem alteração da força muscular. Através da imunofluorescência, observou-se que o tratamento de LIN e LIN/β-CD apresentou ação no SNC, atuando no encéfalo, visto que o córtex restrosplenial e a substância cinzenta periaquedutal são estruturas centrais intimamente relacionadas com os mecanismos modulatórios da dor.

( )-linalool (LIN) is a monoterpene alcohol majority in the essential oils of several aromatic species commonly found in northeastern Brazil, such as Ocimum basilicum and Cinnamomum verum. Recent studies have shown that LIN has important therapeutic properties, including its antinociceptive, anti-inflammatory and anticonvulsant. Despite the benefits described above, the LIN, such as monoterpenes generally exhibits low solubility in water, high volatility and short half-life, thus incorporation into cyclodextrins (CDs), especially β-CD, has emerged as a tool important to improve the physicochemical properties and biological isoprênico this derivative. Thus, we investigated the possible antinociceptive effects of LIN isolated and included in β-CD in chronic non-inflammatory muscle pain model, besides to the effects on the motor activity and the central action. Male Swiss mice (25-35 g) were divided into groups and subjected to induction protocols non-inflammatory nociception by injecting acid saline (pH 4; 20 μL) in the belly left of gastrocnemius muscle. Subsequently, they were treated orally (p.o.) with LIN (25 mg/kg) LIN/β-CD (25, 50 and 100 mg/kg) tramadol (TRM 4 mg/kg, i.p.) or vehicle (solution 0.9% saline), and evaluated for behavioral parameters over a period of 27 days. The animals were subjected to tests of mechanical hyperalgesia (von Frey digital), motor coordination (Rota Rod) and muscle strength (Grip Strength Metter), and to determine the possible involvement of areas of the central nervous system (CNS), the animals were treated and ninety minutes, were anesthetized, perfused, the brains extracted and cut in a cryostat. The brain sections were subjected to immunofluorescence protocol for Fos protein. The results were expressed as mean ± standard error of the mean. Differences between groups were analyzed by ANOVA test, a path followed by Bonferroni test. P values <0.05 were considered statistically significant. Treatment with LIN and LIN/β-CD showed antinociceptive activity in animal model of chronic non-inflammatory muscle hyperalgesia in mice at all doses tested, with the LIN/β-CD prolonged activity against isolated substance, confirming the possibility of significant improvement in the therapeutic action; treatment with LIN and LIN/β-CD did not induce motor incoordination or change in muscle strength. By immunofluorescence, we observed that treatment of LIN and LIN/β-CD presented action in the CNS, acting in the brain, whereas the retrosplenial cortex and periaqueductal gray central structures are strictly related to the mechanisms of pain modulatory. / O ( )-linalol (LIN) é um monoterpeno alcoólico majoritário nos óleos essenciais de várias espécies aromáticas comumente encontradas no nordeste brasileiro, tais como Ocimum basilicum e Cinnamomum verum. Estudos recentes tem demonstrado que o LIN produz importantes propriedades terapêuticas, incluindo seus efeitos antinociceptivo, anti-inflamatório e anticonvulsivante. Apesar dos benefícios supracitados, o LIN, como os monoterpenos em geral, exibe baixa solubilidade em água, alta volatilidade e curta meia vida plasmática; desta forma a incorporação em ciclodextrinas (CDs), especialmente a β-CD, vem se destacando como uma ferramenta importante para melhorar as propriedades físico-químicas e biológicas deste derivado isoprênico. Assim, foram investigados os possíveis efeitos antinociceptivos do LIN, isolado e incluso em β-CD no modelo animal de hiperalgesia muscular não inflamatória, além dos efeitos do tratamento na atividade motora e a ação central. Camundongos Swiss machos (25-35 g), foram divididos em grupos e submetidos ao protocolo de indução da nocicepção não inflamatória através da injeção de solução salina ácida (pH 4; 20 μL) no ventre do músculo gastrocnêmio esquerdo. Posteriormente, foram tratados, por via oral (v.o.) com LIN (25 mg/kg), LIN/β-CD (25, 50 e 100 mg/kg), tramadol (TRM 4 mg/kg, i.p.) ou veículo (solução salina 0,9%), e avaliados quanto à parâmetros comportamentais durante um período de 27 dias. Os animais foram submetidos aos testes da hiperalgesia mecânica (von Frey digital), da coordenação motora (Rota Rod) e da força muscular (Grip Strength Metter), e para determinar o possível envolvimento de áreas do Sistema Nervoso Central (SNC), os animais foram tratados e, noventa minutos após, foram anestesiados, perfundidos, os cérebros extraídos e cortados em criostato. As secções cerebrais foram submetidas ao protocolo de imunofluorescência para proteína Fos. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média. As diferenças entre os grupos foram analisadas por meio do teste de variância ANOVA, uma via, seguido pelo teste de Bonferroni. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. O tratamento com LIN e LIN/β-CD apresentou atividade antinociceptiva no modelo animal de hiperalgesia muscular crônica não inflamatória em camundongos, em todas as doses testadas, tendo o LIN/β-CD atividade prolongada em relação a substância isolada, confirmando a possibilidade de melhora significativa na ação terapêutica; o tratamento com LIN e LIN/β-CD não induziu incoordenação motora nem alteração da força muscular. Através da imunofluorescência, observou-se que o tratamento de LIN e LIN/β-CD apresentou ação no SNC, atuando no encéfalo, visto que o córtex restrosplenial e a substância cinzenta periaquedutal são estruturas centrais intimamente relacionadas com os mecanismos modulatórios da dor.