Introduction/objectif : La dyslipidémie des sujets obèses insulinorésistants est principalement caractérisée par une augmentation plasmatique des LRT hépatiques (LRT-apo-B100) et intestinales (LRT-apo-B48). La chirurgie bariatrique, largement pratiquée dans le traitement de l'obésité, est associée à l'amélioration de nombreuses anomalies métaboliques. Nous avons étudié l'effet de la chirurgie bariatrique sur le métabolisme des LRT intestinales et hépatiques.Méthodes/résultats : Le métabolisme des LRT de 22 patients obèses non diabétiques bénéficiant d'une chirurgie bariatrique : sleeve gastrectomie (SG ; n=12) ou bypass gastrique (BP ; n=10) a été étudié par une méthode d'enrichissement isotopique stable (D3-L-Leucine) en alimentation continue. Chaque sujet a réalisé deux études cinétiques : une 1 mois avant et une 6 mois après la chirurgie. Le résultat principal est une diminution de la taille du pool de LRT-apo-B100 après une SG et un BP (p<0,01) expliquée par une augmentation du taux de clairance des LRT-apo-B100 (SG : p<0,05) sans diminution du taux de production. Le pool de LRT-apo-B48 est significativement réduit après une SG (p<0,05), sans explication claire à part une tendance à la diminution du taux de production. La diminution du pool de LRT-apo-B100 est significativement corrélée à la diminution de la concentration en apo-CIII dans le groupe entier.Conclusion : Cette étude est la première étude cinétique réalisée chez l'Homme explorant les mécanismes d'amélioration du métabolisme des LRT après une chirurgie bariatrique. Cette amélioration du métabolisme peut contribuer à la diminution de la mortalité cardiovasculaire observée après une chirurgie bariatrique. / Introduction and objective: The dyslipidemia of insulin-resistant obese patients is widely characterised by the elevation of plasma triglyceride-rich lipoproteins (TRL) of both hepatic (TRL-apoB-100) and intestinal (TRL-apoB-48) origin. Bariatric surgery is a well-established and effective modality for the treatment of obesity, and is associated with improvements in a number of metabolic abnormalities that are associated with obesity. Here, we have investigated the effect of bariatric surgery on intestinal and hepatic TRL metabolism. Approach and Results: Twenty two non-diabetic, obese subjects undergoing bariatric surgery: sleeve gastrectomy (SG; n=12) and gastric bypass (BP; n=10) were studied using a stable isotope (D3-L-Leucine) enrichment methodology, in the constant fed state. Each subject underwent two lipoprotein turnover studies: 1 month before and 6 months after surgery. The main finding was a reduction in TRL-apo-B100 concentration following both SG and BP procedures (P<0.01 for both), explained by an increase in TRL-apo-B100 fractional catabolic rate (P<0.05 for SG) without a reduction in production rate. TRL-apo-B48 concentration was significantly reduced following SG, with no clear explanation other than a trend towards reduction in production rate. The reduction of TRL-apo-B100 concentration was significantly associated with a reduction of plasma apo-CIII in the pooled group of patients undergoing bariatric surgery. Conclusions: This is the first human kinetic study to explore the mechanism of improvement of TRL metabolism following bariatric surgery. These effects may contribute to the decrease of cardiovascular mortality after surgery.

Au cours de cette thèse, nous montrons que l'obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l'absorption et l'exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d'efflux P-gp, dans la détermination de l'absorption et de l'exposition à la morphine.

Introduction: La prévalence de l'hypovitaminose D peut atteindre 90% chez les patients après une chirurgie bariatrique type dérivation bilio-pancréatique (DBP) malgré la supplémentation avec des méga-doses de vitamine D. Notre hypothèse est que la méthode de dosage immuno-compétitive courante de Roche pourrait ne pas reconnaître de façon équimolaire les deux formes de la 25-OH vitamine D (25-OH-D2 et 25-OH-D3), surestimant ainsi la prévalence du déficit en vitamine D et exposant ces patients, et plus particulièrement ceux supplémentés en D2, à un risque de toxicité à la vitamine D. Objectif: Notre objectif était de comparer deux méthodes de dosage sérique de la vitamine 25-OH-D totale : la méthode ECLIA de Roche et la méthode LC-MS/MS chez la population ayant eu une chirurgie bariatrique. Méthode: Il s’agit d’une étude transversale et corrélationnelle avec dosage sérique de la 25-OH-D dans trois groupes : un groupe contrôle de 48 sujets apparemment sains choisis aléatoirement au laboratoire de biochimie clinique et deux groupes de patients post-dérivation bilio-pancréatique un supplémenté en vitamine D3 (n=44) et l’autre en vitamine D2 (n=30). Les patients ont été recrutés au cours de leur visite de suivi à la clinique de l'obésité au CHUS et à l’IUCPQ. Le nombre d'échantillons par groupe a été établi selon les recommandations du Clinical and Laboratory Standard Institute (EPO9-A2-IR). L'étude comparative (régression linéaire, régression de Deming et le graphique des différences de Bland-Altman) a été réalisée en utilisant le logiciel Analyse-it en considérant p <0,05 comme statistiquement significatif. Résultats: La corrélation entre les deux méthodes était acceptable dans le groupe contrôle de sujets apparemment sains et dans le groupe post-DBP supplémenté en vitamine D3 avec des biais moyens respectifs de -1.7% et -9.2%. Cependant, cette corrélation était inacceptable dans le groupe post-DBP supplémenté en vitamine D2 avec un biais moyen de -45.3%. La méthode LC-MS/MS nous a permis de détecter quatre patients (13%) avec excès ou intoxication en vitamine D dans le groupe post-DBP supplémenté en D2, pour lesquels il était nécessaire d'arrêter la supplémentation en vitamine D. Conclusion : Malgré la bonne corrélation apparente entre la méthode Roche et la méthode LC-MS/MS dans le groupe contrôle de sujets apparemment sains et dans le groupe de patients post-DBP supplémenté en vitamine D3, un biais considérable semble exister, en particulier en présence de la 25-OH-D2. La méthode Roche sous-estime la 25-OH-D totale sérique jusqu’à 95.7% et la spectrométrie de masse a conduit à un ajustement posologique pour plus d’un patient sur quatre. La méthode LC-MS/MS est donc la méthode la plus appropriée pour le suivi sécuritaire de la population bariatrique post-DBP supplémentée en vitamine D2. Il est à noter que nos résultats pourraient être généralisés à tous les types de chirurgie bariatrique et autres patients tels que les insuffisants rénaux. Ils permettraient également la mise à jour des recommandations du suivi post-chirurgie bariatrique et le changement des pratiques en optimisant le choix de suppléments en vitamine D (D2 vs D3) en fonction de la méthode de dosage disponible et d’orienter les laboratoires pour le choix de méthodes de dosage dépendamment de la clientèle servie. / Abstract : Introduction: The prevalence of hypovitaminosis D may reach 90 % in patients after BPD despite supplementation with mega doses of vitamin D. Although LC-MS/MS is the gold standard for vitamin D measurements, it is not routinely use in clinical practice. Our hypothesis is that methods of assays currently used in laboratories of Medical Biochemistry for evaluation of serum 25-hydroxyvitamin D may not recognize equimolarly the two forms of 25-OH-D (D2 and D3) thus overestimating the prevalence of vitamin D deficiency supplemented with D2 and exposing patients to the risk of toxicity. Objective: Our objective was to compare the ECLIA from Roche versus the LC-MS/MS method for quantitation of serum 25-hydroxy-vitamin D in patients who have undergone bariatric surgery. Design and methods: Cross-sectional and correlational study was performed on three different groups for the 25-OH-D levels quantitated by both methods. The control group of apparently healthy subjects (n=48) was randomly selected in a clinical chemistry laboratory. Test groups were patients who had undergone bilio-pancreatic diversion (BPD) and were supplemented either with vitamin D2 (n=30) or with vitamin D3 (n=44). Patients were recruited during their follow-up visit to the obesity clinics at the CHUS and at the IUCPQ. The number of samples per group was established according to the Clinical and Laboratory Standard Institute recommendation protocol (EPO9-A2-IR). The study comparing methods (linear regression, Deming and Bland-Altman bias) was performed using the Analyse-it software program considering p < 0.05 as statistically significant. Results: The agreement of LC-MS/MS with the Roche method was acceptable in the apparently healthy subjects group and in the post-BPD D3-supplemented group with an average bias of -1.7% and -9.2%, respectively. However, this agreement was unacceptable in the post-BPD D2-supplemented group with an average bias of -45.3%. The LC-MS/MS enabled us to detect four patients (13%) who had excess vitamin D or intoxication with vitamin D for which it was necessary to stop the supplementation with vitamin D in the D2 -supplemented group. Conclusion: Despite the apparent good agreement between the Roche method and LCMS/MS in the healthy subjects group and in the post-DBP D3-supplemented patient group, a considerable bias seems to exist, particularly in the presence of D2. Results showed that the routine method underestimated total vitamin D ad 95.7% in patients post BPD supplemented with D2. The LC-MS/MS method is therefore the most accurate method to follow the vitamin D2-supplemented bariatric population. This study could generalize the results to all types of bariatric surgeries and other patients such as renal impairment. The study could also update the recommendations of the postbariatric surgery monitoring, and suggest making changes to the clinical practices so as to optimize the choices of vitamin D supplements (D2 vs D3) depending on the assay method available. It could also guide laboratories in choosing methods depending on dosage of clients served.

Le pregnane X receptor (PXR) est un récepteur nucléaire associé à la réponse au stresscellulaire. Des travaux in vitro de notre groupe ont démontré que les activateurs de cerécepteur (spironolactone (SPIR), clotrimazole (CTZ)) inhibent significativement l’apoptosespontanée ou induite, dans des primo-cultures d’hépatocytes de rat ou d’origine humaine.Les données in vitro sont en faveur d’un rôle clé du PXR dans la protection hépatique contreles xénobiotiques et endobiotiques en régulant de façon concertée leur détoxication(transport, métabolisme) et en augmentant leur résistance à l’apoptose. D’autres travauxrécents ont démontré le rôle majeur de ce récepteur dans la régulation de l’homéostasielipidique et glucidique, d’une part en favorisant la lipogenèse, d’autre part inhibant la lipolyseet la néoglucogenèse. L’induction du PXR peut être responsable de l’accumulation de lipidesdans le foie (NAFLD non alcoholic fatty liver disease). La NAFLD est fortement associée àl’obésité. La chirurgie bariatrique est à ce jour le seul traitement efficace à long terme pourl’obésité morbide. L’évolution des lésions hépatiques de la NAFLD après chirurgiebariatrique n’est pas complètement élucidée. L’objectif de ce travail de thèse, a été d’analyser si, in vivo, les agonistes du PXR tels que le CTZ et la SPIR, présentaient chez l’animal les mêmes effets que ceux décrits in vitro, et s’ilspouvaient conduire à une protection similaire du foie, lors d’atteintes pathologiques commeles lésions hépatiques induites par l’ischémie reperfusion. Dans un autre chapitre les effetsde deux procédures bariatriques, le court circuit gastrique (gastric bypass- GBP) et lagastrectomie en gouttière (sleeve gastrectomy- SG), sur le comorbiditées liées à la obésitéont été analysés. Le modèle d’ischémie reperfusion normothermique partielle et totale du foie chez le rongeur(rat et souris) a été utilisé pour étudier le rôle protecteur du PXR contre les lésionsapoptotiques. Les effets du court circuit gastrique sur les comorbiditées associées à l’obésitéont été étudiés dans deux groupes de patients obèses (index de masse corporelle > 50Kg/m2 et < 50 Kg/m2). Les résultats du GBP et de la SG ont été étudiés dans deux groupescomparables de sujets super obèses (IMC > 50 Kg/m2).Résultats 1/ Le traitement par les activateurs du PXR (CTZ et SPIR), chez le rat et chezla souris, provoque l’induction d’expression du CYP 3A1, enzyme sous le contrôle du PXR. Ilest associé à une réduction significative du nombre d’hépatocytes apoptotiques, du niveaudes transaminases, de la caspases activée et de son substrat PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).Les mécanismes impliqués comprennent l’induction d’expression de la protéineantiapoptotique Bcl-xL, l’activation de la voie MAP kinase ERK ½, l’inhibition de l’activationde JNK et la sous-expression des heat schock proteins 27, 70, et 90, dans le cas del’ischémie complète du foie. 2/ Un an après l’intervention bariatique, le GBP a montré uneefficacité comparable sur la réversibilité du syndrome métabolique, de l’inflammationsystémique et l’insulino résistance chez les femmes super-obèses et obèses morbides,même si l’IMC moyen des patientes super obèses est resté significativement plus élevé. LeGBP et la SG conduisent à des résultats comparables, 6 mois après la chirurgie, mais lepremier est significativement plus efficace en termes d’amélioration du profil lipidique,d’inflammation à bas grade et de syndrome métabolique.L’activation du PXR est associée à un effet de protection hépatique contre les lésionsd’ischémie reperfusion. Le GBP est efficace sur les comorbiditées chez le super obèseautant que chez l’obèse morbide. ll donne également de meilleurs résultats à un an, sur laperte de poids, l’inflammation systémique et la régression du syndrome métabolique. / The pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor associated with cellularresponse to xeno and endobiotics. Recently, the involvement of PXR in controlling otherfunctions has been clarified. We previously showed in our laboratory that the PXR activators(spironolactone (SPIR) and clotrimazole (CTZ) protect primoculture of human or rathépatocytes against apoptosis. In vitro data are indicate that the PXR plays a major role inthe protection of the liver against xeno and endobiotics trough the régulation of theirélimination (détoxication) and increasing their resistance against apoptosis. It has also beenshown that the PXR is implicated in the controls of lipid and carbohydrates metabolism. Theinduction of PXR increases lipogenesis, inhibits lipolysis and neoglucogenesis. PXRinduction may be responsible for the accumulations of lipids into the liver (NAFLD, nonalcoholic liver disease). This disease is strongly associated with obesity. To date bariatricsurgery is only effective treatment in the long term for morbid obesity. The evolution ofNAFLD following bariatric surgery has not been fully clarified.Aims The aims of this thesis were to ascertain whether PXR agonists such as CTZ andSPIR resulted in the same effects in the animal model than those observed in vitro andwhether the administration of these drugs was associated with any protection againstnormothermic ischemia reperfusion injury of the liver. In another chapter the effects onobesity related comorbidities of two bariatric procedures such as the gastric bypass and thesleeve gastrectomy were investigated. The animal model used to investigate the role of PXR against apoptosis wasthe partial and total normothermic ischemia reperfusion of the liver in the rodent (rat andmouse). The effects of the GBP and SG on obesity related comorbidities wereinvestigated in two groups of obese women (BMI > 50 Kg/m2 and < 50kg/m2). The results ofGBP and SG in two comparable groups of super obese patients (BMI > 50 Kg/m2) wereinvestigated. Treatment with PXR activators such as (CTZ and SPIR) in the rat and in themouse was associated with the induction of CYP 3A1, an enzyme directly controlled by thePXR, with a significant reduction of the apoptotic hepatocytes, with a significantly lowerlevels of transaminases, activated caspase 3 and its substrate PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).The involved mécanismes include the induction of the expression of theantiapoptotic protein Bcl-xL, the activation of the extracellular regulated kinase (ERK ½), theinhibition of JNK and the down régulation of heat shock proteins (hsp 27, 70, and 90) geneexpression in the case of total liver ischemia. One year after surgery GBP showedcomparable results in terms of résolution of metabolic syndrome, systemic inflammation andinsuline resistance in morbdly obese as well as super obese women even if the mean BMI ofsuper obese women remained higher (34.7 Kg/m2 vs 28.1 Kg/m2). GBP and SG areassociated with the same results six months after surgery but GBP is more effective inimproving lipid disturbances, low-grade systemic inflammation and the metabolic syndromeat one year. PXR induction results in a protective effect against normothermic inschemiareperfusion injury in the rodent. Results of GBP in terms of resolution of obesity relatedcomorbidities are comparable in the super obese and morbidly patients. GBP is moreeffective than SG one year after surgery in terms of weight loss, and resolution of lipiddisturbances, low-grade systemic inflammation and metabolic syndrome.

Entre les actes chirurgicaux et l'état métabolique il existe des nombreuses interactions. D'un côté, la réponse catabolique majeure induite par la chirurgie viscérale peut être contrôlée par une supplémentation nutritionnelle précoce, ce qui diminuerait la morbidité et la mortalité postopératoire et aussi les durées d'hospitalisation. L'albuminémie préopératoire est un bon facteur prédictif de l'état nutritionnel postopératoire, corrélée avec un pronostic postopératoire inférieure. La préalbumine reflète de façon plus sensible l'évolution de l'état nutritionnel. Principale hormone orexigène, la ghréline présente une cinétique perturbée lors des périodes postopératoires avec une augmentation de sa sécrétion au moment de la reprise de la nutrition entérale et des concentrations postopératoires moyennes inférieures à celles normales. Ces observations posent la question de l'utilité d'un traitement par analogues de la ghréline. De l'autre côté, la chirurgie bariatrique peut corriger les perturbations métaboliques corrélées à l'obésité, mais son efficacité n'est pas absolue. Par contre, en utilisant certains critères clinique (âge, IMC, présence d'un diabète sucré) et biologiques (insulino-résistance, taux d'IGF1), cette efficacité devient prédictible pour les interventions d'insertion d'anneau gastrique / Surgical interventions can have several effects on the metabolic status. On one hand, the important catabolic response caused by major digestive surgery can be controlled through an early nutritional support, which could reduce the mortality, morbidity and also the duration of hospitalization. The preoperative albumin level is a reliable predictive factor of the postoperative nutritional status and correlates to a worse postoperative prognosis. The prealbumin reflects in the most sensitive manner the evolution of the nutritional status. As the main orexigen hormone, ghrelin has a disturbed cynetics in the postoperative period with an augmentation of its secretion corresponding to the reintroduction of the enteral nutrition and mean postoperative concentrations that are lower than normal. These observations raise the question of the utility o a ghreline analogues’ treatment. On the other hand, bariatric surgery could correct the metabolic disturbances associated to obesity, but its efficacy is not absolute. However, by using certain clinical (age, BMI, presence of a diabetes mellitus) and biological (insulin-resistance, IGF1 level criteria, this efficac can be redictable in the case of gastric banding

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L’obésité est associée au développement de plusieurs complications métaboliques, dont la résistance à l’insuline (RI). Or, certains sujets obèses ne développent pas de RI. Ces obèses sensibles à l’insuline (ISO) représentent un modèle humain unique pour étudier les facteurs impliqués dans le développement de la RI. La fibrose du tissu adipeux a été directement associée au développement de la RI chez le rongeur. Nous avons donc évalué la fibrose dans les tissus adipeux sous-cutané (TASC) et viscéral (TAV) d’individus obèses ISO, résistants à l’insuline (IRO) et diabétiques de type 2 (DT2), avant et six mois après leur chirurgie bariatrique. Malgré un âge, IMC et pourcentage de masse grasse semblables, les ISO présentaient une RI inférieure à celle des IRO avant la chirurgie (p < 0,05). Aucune différence n’a été observée entre les sujets ISO, IRO et DT2 en ce qui concerne la fibrose totale et les niveaux d’expression de gènes associés à la fibrose, ni dans le TASC ni dans le TAV. Toutefois, le log du pourcentage de fibrose dans le TASC était positivement corrélé avec le log de HOMA-IR (r = 0,3847, p = 0,0476) avant la chirurgie. Six mois plus tard, les niveaux de fibrose demeurent inchangés dans le TASC, mais la RI est significativement réduite dans tous les groupes, particulièrement chez les DT2. Aucune corrélation n’a été observée entre la fibrose du TASC et l’HOMA-IR après la chirurgie. Ces résultats montrent une association significative, mais éphémère entre la fibrose du TASC et la RI chez l’humain obèse. / Obesity is associated to the development of metabolic complications, including insulin resistance. Yet, a distinctive subset of obese patients seems protected from insulin resistance. Such insulin-sensitive obese subpopulation (ISO) offers a unique opportunity to investigate factors underlying the development of insulin resistance in humans without the confounding effect of major differences in adiposity. Adipose tissue fibrosis has been directly linked to the development of obesity-associated insulin resistance in rodents. Therefore, we quantified total fibrosis and examined the expression of fibrosis-related genes in subcutaneous (SAT) and visceral (VAT) adipose tissue biopsies of diabetic (T2D) and non diabetic obese patients stratified into ISO or insulin-resistant obese (IRO) based on the OGTT-derived ISIMatsuda index, before and six months after bariatric surgery. Despite similar age, BMI, and percent fat mass, ISO had lower insulin resistance than IRO subjects (p<0.05) at baseline. No difference was found between ISO, IRO and T2D, neither in terms of total fibrosis, nor in the expression of fibrosis-related genes in the adipose tissues before surgery. However, log SAT fibrosis positively correlated with log HOMA-IR at baseline (r = 0.3847, p < 0.05). Six months after surgery, fibrosis levels remained unchanged in SAT, but insulin resistance was significantly reduced in all groups, especially in T2D patients. No correlation was found between SAT fibrosis and HOMA-IR after surgery. These results show a significant, yet ephemeral association between SAT fibrosis and insulin resistance in obese humans.

Les données de la littérature rapportent la supériorité de la chirurgie bariatrique sur le traitement médical optimisé concernant la perte pondérale et l'amélioration du diabète de type 2. Les facteurs prédictifs de bons résultats en terme pondéral et métabolique restent encore méconnus et des échecs sont constatés. Le phénotypage de l'obésité et de son retentissement métabolique semble essentiel afin d'adapter la procédure chirurgicale au cas par cas et améliorer les résultats. Dans ce travail de thèse, par une approche clinique, nous avons cherché à identifier les facteurs prédictifs d'amélioration des paramètres métaboliques et de succès pondéral après chirurgie bariatrique. Nous avons démontré le rôle majeur de la perte de poids après chirurgie dans l'amélioration du métabolisme glucidique et des paramètres métaboliques. Nous avons également montré l'impact positif de la masse musculaire initiale sur la perte pondérale, facteur également déterminant dans le contrôle du métabolisme glucidique. Les marqueurs du dysfonctionnement cellulaire Beta sont également apparus déterminants pour prédire la rémission du diabète de type 2 après chirurgie. Ainsi, l'efficacité de la chirurgie dans le contrôle du syndrome métabolique, au-delà de la technique opératoire, apparaît très dépendante de la perte de poids mais aussi du terrain, confirmant l'importance du phénotypage de l'obésité en préopératoire. Par une approche expérimentale, nous avons cherché à identifier l'impact du tissu adipeux sur les organes sièges de l'insulino-résistance (muscle et foie) impliqués dans le syndrome métabolique. La constitution de la tissuthèque DioMede et l'obtention de milieux conditionnés de tissu adipeux nous ont permis d'étudier l'impact des sécrétions de ce tissu sur les tissus insulino-sensibles en se rapprochant des conditions physiologiques. Nous avons identifié un effet direct du tissu adipeux sur le métabolisme musculaire des acides gras (AG) par la régulation négative du facteur de transcription SREBP-1c. Nos résultats identifient les acides gras insaturés comme les médiateurs de l'inhibition de SREBP-1, conduisant à une diminution de la lipogenèse par l'intermédiaire des gènes cibles de ce facteur de transcription. La composition et les proportions respectives d'AG mono ou poly insaturés et d'AG saturés dans le tissu adipeux, leur niveau de sécrétion, et leur taux circulant apparaissent donc déterminants dans la régulation de la lipogenèse des tissus insulino-sensibles (foie et muscle), et pourraient être un marqueur des obésités avec désordres métaboliques / Literature data reported the superiority of bariatric surgery on optimized medical treatment concerning weight loss outcomes and improvement of type 2 diabetes. Predictive factors of good weight loss results and metabolic control are still unrecognized and failures are recorded. Phenotyping obesity and its metabolic consequences seem essential to tailor the surgical procedure to each patient and to improve the outcomes. In this work, by a clinical approach, we have tried to identify predictive factors of metabolic control and weight loss after bariatric surgery. We have demonstrated the major role of weight loss to achieve glucose homeostasis and metabolic control. We have also reported the positive impact of initial Fat Free Mass on weight loss outcomes and glucose metabolism control. Beta cell dysfunction markers appeared to also have a major impact on Type 2 Diabetes remission after surgery. Thus, the efficacy of surgery on metabolic control, beyond the surgical technique, seems highly related to weight loss and patients history, which underlines the importance of phenotyping obesity before surgery. By an experimental approach, we have tried to identify the impact of adipose tissue on muscle and liver, organs that are involved in the metabolic syndrome. By means of a tissue collection (Diomede) and the use of conditioned media of adipose tissue, we studied the impact of adipose tissue secretions on insulin sensitive tissues, close to physiological conditions. We found a direct effect of adipose tissue on fatty acid metabolism in muscle through SREBP-1c down regulation. Unsaturated Fatty Acids were identified as the mediators of SREBP-1 inhibition, leading to a decrease in lipogenesis through target genes of this transcriptional factor. The composition and the respective proportion of mono or poly unsaturated fatty acids and saturated fatty acids in adipose tissue, their level of secretion, and their circulation rate appear to be determinant in lipogenesis regulation in insuline sensitive tissues (muscle and liver), and could be markers of metabolic disorders in obese patients

[pt] A atual pesquisa tem como objetivo estudar os aspectos psíquicos da compulsão alimentar em sujeitos submetidos à cirurgia bariátrica a partir de um referencial teórico psicanalítico, além de desenvolver uma reflexão sobre as influências exercidas pelo procedimento cirúrgico nos transtornos alimentares e comportamentos compulsivos. As intervenções bariátricas são importantes componentes no tratamento da obesidade, tendo como objetivo promover a redução do peso e melhora das comorbidades clínicas associadas a esta condição. Todavia, o procedimento bariátrico não é um tratamento para compulsão alimentar e as pesquisas sobre o tema apresentam resultados contraditórios, o que evidencia a necessidade de mais investigações sobre o tema. Propomos um estudo embasado psicanaliticamente para tentar refletir sobre possíveis arranjos que levariam a fixação na alimentação e no corpo, de aspectos psíquicos da compulsão alimentar inalcançáveis ao bisturi e à redução física do estômago. Para tanto, contemplamos os primórdios do desenvolvimento infantil, suas fases mais arcaicas, a relação precoce mãe-bebê e as vicissitudes da função alimentar inerente a função materna. Sempre valorizando o diálogo com as demais áreas de conhecimento envolvidas na etiologia e tratamento da obesidade e dos transtornos alimentares. Dessa forma, pretendemos construir uma abordagem que leve em conta a singularidade de cada sujeito escondida atrás do peso da obesidade e da ação compulsiva estereotipada. / [en] The current research aims to study the psychic aspects of binge eating in subjects submitted to bariatric surgery based on psychoanalytic theory, as well as to develop a reflection on the influences exerted by the surgical procedure on eating disorders and compulsive behaviors. t Bariatric interventions are important components in the treatment of obesity, aiming to promote weight reduction and improve the clinical comorbidities associated with this condition. However, the bariatric procedure is not a treatment for binge eating and the research on the subject presents contradictory results, which evidences the need for further investigations on the subject. We propose a study based psychoanalytically to try to reflect on possible arrangements that would lead to fixation in the diet and body, psychic aspects of binge eating unattainable to the scalpel and physical reduction of the stomach. To do so, we contemplate the early stages of infant development, its most archaic phases, the early mother-baby relationship and the vicissitudes of the alimentary function inherent to the maternal function, always valuing the dialogue with the other areas of knowledge involved in the etiology and treatment of obesity and eating disorders. In this way, we intend to build a approach that takes into account the singularity of each subject hidden behind the weight of obesity and compulsive stereotyped action. / [fr] Le but de cette recherche est d étudier les aspects psychologiques de la boulimie chez les sujets ayant subi une chirurgie bariatrique, sous le point de vue psychanalytique, ainsi que de développer une réflexion sur les influences exercées par l intervention chirurgicale dans les troubles de l alimentation et les comportements compulsifs. Les interventions bariatriques sont des éléments importants dans le traitement de l obésité, visant à promouvoir la réduction du poids et l amélioration des comorbidités cliniques associés à cette condition. Cependant, la chirurgie bariatrique est pas un traitement pour des crises de boulimie. Les recherches sur ce sujet présentent des résultats contradictoires, qui mettent en évidence la nécessité de poursuivre les recherches. Nous vous proposons une étude appuyé sur la théorie psychanalytiques pour essayer de réfléchir sur les arrangements possibles qui conduiraient à la fixation sur les aliments et dans le corps, les aspects psychologiques de la frénésie alimentaire qui ne peut pas se réduire à la réduction physique de l estomac. Par conséquent, nous contemplons les débuts du développement de l enfant, dans ses phases les plus archaiques, la relation précoce mère-nourrisson et les vicissitudes de la fonction alimentaire, inhérente a La fonction maternelle. Nous valorisons le dialogue avec d autres domaines de la connaissance impliqués dans l étiologie et le traitement de l obésité et des troubles alimentaires, afin de construire ainsi une approche large et globale qui tient compte du caractère unique de chaque sujet caché derrière le poids de l obésité et l action compulsive stéréotypée.

Au cours de cette thèse, nous montrons que l’obésité est un facteur de variabilité pharmacodynamique et pharmacocinétique de la morphine. En particulier, l’absorption et l’exposition à la morphine orale augmentent de façon significative après chirurgie de type bypass gastrique. Nous démontrons le rôle du contenu entérocytaire en transporteur d’efflux P-gp, dans la détermination de l’absorption et de l’exposition à la morphine. / In this thesis, we show that obesity is a factor of pharmacodynamic and pharmacokinetic morphine variability. In particular, absorption and exposure to oral morphine increases significantly after gastric bypass surgery . We demonstrate the role of enterocyte content of efflux transporter P-gp in determining the absorption and exposure to morphine.