Cette thèse présente le développement d’implants en titane poreux sur mesure pour la chirurgie maxillo-faciale. Après avoir caractérisé mécaniquement le titane grade 2 obtenu par un procédé de fabrication additive, le Selective Laser Melting, nous avons réalisé des simulations éléments finis afin de développer un motif élémentaire aux propriétés mécaniques proches de celles de l’os. L’affaiblissement des propriétés initiales du titane permet d’éviter les phénomènes de résorption osseuse menant au descellement de prothèses par exemple. La structure développée garantit une ostéointégration optimale en permettant au tissu osseux de croître à l’intérieur des porosités.Pour accélérer l’intégration des implants dans l’os, nous avons développé un traitement de surface composé d’une immersion dans de l’hydroxyde de sodium et d’une anodisation. Ceci permet de créer une nouvelle couche d’oxyde, en surface du titane, avec laquelle l’os va pouvoir créer rapidement des liens chimiques forts.Enfin, un modèle numérique propre à un patient a été réalisé pour étudier l’influence d’implants crâniens en différents matériaux sur la distribution des températures au niveau de la tête. Il s’est avéré qu’un implant en titane poreux présente un comportement thermique proche de celui du tissu osseux, ce qui garantit la protection thermique du cerveau. Un modèle simplifié assimilant la tête à une sphère a été confronté au modèle précédent. Les résultats de ces deux modèles coïncident, il est donc suffisant de réaliser un modèle simple pour prédire la distribution de la température dans la tête. Ces travaux ont conduit à plusieurs implantations de substituts osseux en titane poreux. / This thesis deals with the development of patient specific porous titanium implants for maxillo-facial surgery. Once the mechanical properties of Selective Laser Melted commercially pure grade 2 titanium were characterized, finite elements simulations were carried out to create an elementary pattern with mechanical properties close to those of human bone.Weakening the initial properties of titanium enables to avoid the bone resorption phenomenon that frequently leads to prosthesis loosening. The ability of bone to grow into the porosities of the designed structure ensures optimal osseointegration of the implants.A new surface treatment composed of an immersion in sodium hydroxyde followed by an anodic oxydation was developed to improve the substitute integration to bone. This treatment enables to create a new oxyde layer on titanium with which bone will quickly create strong chemical links.We designed a patient specific numerical model in order to check the impact of cranial substitutes made of various materials on the modification of temperature fields in the head. Porous titanium implant and bone showed very similar thermal responses. Therefore, a porous titanium implant provides excellent thermal protection of brain. This model was set against a simplified one where the head was considered as a sphere. Since the results of these models were very similar, we concluded that the simplified modelling is appropriate to quickly predict temperature fields in the head with implant.So far, several porous bone substitutes based on the elementary pattern developed in this thesis were successfully implanted in humans

L'hydroxapatite (HA) est largement utilisée comme matériau de revêtement pour l'implant de la hanche en raison de sa bioactivité exceptionnelle. Il est également flexible et peut accueillir des ions dans sa structure. Le zinc (Zn) est un bon ion dopant comme il stimule la formation osseuse et présente des caractéristiques antibactériennes utiles qui peuvent aider à lutter contre les infections chirurgicales. Les implants de hanche revêtus d‟HA sont classiquement préparés par pulvérisation par plasma en poudre. Un processus émergent appelé projection de plasma de précurseur de solution (SPPS) est intéressant car il permet le dépôt de revêtements ayant des caractéristiques nanométriques/submicrométriques. Ce travail de recherche porte sur la fabrication de revêtements d‟HA et HA dopés Zn par SPPS. L'influence des précurseurs de solution de départ et des paramètres opérationnels du processus de projection sur les caractéristiques microstructurales d‟HA est discutée. Les mécanismes de croissance des revêtements obtenus en utilisant différents séries de précurseurs sont présentés. En outre, différents modèles sont utilisés pour décrire les propriétés mécaniques des revêtements HA par SPPS et sont corrélés à leurs microstructures. Le mécanisme de dopage en Zn à d‟HA par SPPS et son rôle pour inhiber la formation d'HA sont démontrés. Enfin, la comportement in vitro sous fluide corporel simulé (SBF) est présentée. On forme une couche d'apatite de type osseux sur la surface du revêtement HA, mais l'expérience a validé l'effet inhibiteur du Zn sur la formation d‟apatite. / Hydroxyapatite (HA) is widely used as coating material for hip implant due to its exceptional bioactivity. It is also flexible and can accommodate ions into its structure. Zinc (Zn) is a good dopant ion as it stimulates bone formation and exhibits useful antibacterial characteristics which can help fight surgical infections. HA-coated hip implants are conventionally prepared by powder plasma spraying process. An emerging process called solution precursor plasma spraying (SPPS) is an interesting one as it allows for the deposition of coatings having nanometric/ submicrometric features. This research work presents about the fabrication of HA and Zn doped HA coatings by SPPS. The influence of starting solution precursors and operational spray process parameters to the microstructural characteristics of HA is discussed. The coating build-up mechanisms of the obtained coatings using different sets of precursors are presented. Moreover, different models are used to describe the mechanical properties of the SPPS HA coatings and are correlated to their microstructures. Mechanism of Zn doping to HA by SPPS and its role for inhibiting HA formationare demonstrated. Finally, the in-vitro behaviour under simulated body fluid (SBF) is presented. Bone-like apatite layer on HA coating‟s surface is formed but the experiment validated the inhibiting effect of Zn to apatite formation.

L’étude de l’incorporation de l’azote dans des bioverres du système SiO2-Na2O-CaO, a été abordée selon une approche globale de la synthèse des bioverres oxynitrurés et oxyfluoronitrurés jusqu’à leurs caractérisations physico-chimiques, mécaniques et biologiques. Les protocoles de synthèse de ces verres dopés à l’azote ont été mis en place. Les différents verres élaborés ont présenté une structure amorphe et homogène. Des analyses WDS ont confirmé l’insertion de l’azote dans ces verres. L’ajout du fluor dans la composition des verres a permis de conserver le maximum d’azote dans les verres. Des études structurales par RMN-MAS du 29Si pour les verres oxynitrurés (Si-Na-Ca-O-N), et parRMN-MAS du 29Si et du 19F pour les verres oxyfluoronitrurés (Si-Na-Ca-N-O-F), ont permis de mettre en évidence des entités constitutives du réseau silicate, et de confirmer aussi l’insertion de l’azote au sein du verre.L’étude de l’influence de l’azote introduit dans la matrice vitreuse sur les propriétés physicochimiques et mécaniques a également été étudiée, et a montré une augmentation de ces propriétés avec le taux d’azote.Le comportement des différents verres a ensuite été évalué lors de tests in vitro en milieu physiologique simulé pour différents délais d’immersion, en l’absence puis en présence de cellules. L’influence de l’azote inséré dans les verres sur la bioactivité a ainsi été étudiée. Enfin, une étude bactériologique a été réalisée sur les verres oxynitrurés et oxyfluoronitrurés. / This work presents the study of nitrogen addition in bioglasses of the system SiO2-Na2O-CaO. The purpose is to determine the effects of nitrogen addition on the physical and mechanical properties and the structure of oxynitride bioglasses based on the system Na2O-CaO-SiO2-Si3N4.In first time, the protocols of synthesis of these glasses were set up. The various elaborated glasses presented an amorphous and homogeneous structure. Analysis WDS confirmed the insertion of the nitrogen in these glasses. The addition of the fluorine in the composition of glasses allowed to keep themaximum of nitrogen in glasses. The glass transition temperature, density, hardness, elastic modulus and fracture toughness were measured and observed to increase linearly with nitrogen content. These increases are consistent withthe incorporation of N into the glass structure in three-fold coordination with silicon with result in extra cross-linking of the glass network. Structural studies by RMN-MAS of the 29Si for oxynitride glasses (Si-Na-Ca-O-N), and by RMN-MAS of the 29Si and the 19F for oxyfluoronitride glasses (Si-Na-Ca-N-O-F) and infrared spectroscopy have shown that all the N atoms are bonded to the Si atoms. The influence of the nitrogen inserted into glasses on the bioactivity was so studied. Finally, a bacteriological study was realized on oxynitride glasses and oxyfluoronitride glasses.

Ce mémoire porte sur le développement de substituts osseux macroporeux à base de bioverre 45S5. Ce verre est obtenu par fusion de poudre inorganique et trempe. Sa haute teneur en sodium et calcium ainsi que la présence de phosphore rendent ce matériau instable en présence de solutions aqueuses, ce qui lui confère une bioactivité élevée, c'est-à-dire une grande capacité à favoriser les processus conduisant à la genèse d'un os. Cette bioactivité est mise en évidence par la précipitation d'Hydroxyapatite carbonatée (HAC) à la surface des particules. Le procédé d'élaboration de blocs poreux nécessite une étape de consolidation, frittage, mettant en jeu des températures allant jusqu'à 1000°C. Dans cet intervalle de température, le bioverre 45S5 subit différentes transformations structurales qui peuvent influencer ce processus ainsi que ses propriétés biologiques. Cinq transformations sont identifiées : une transition vitreuse, une démixtion engendrant une phase riche en silice et une phase riche en phosphore, la cristallisation de la phase riche en silice, la cristallisation de la phase riche en phosphore, une seconde transition vitreuse et la fusion de la vitro céramique. L'étude de ces transformations conduit à une meilleure connaissance du comportement thermique du bioverre 45S5 et apporte la possibilité d'un contrôle de la cristallisation par la mise en place de courbes TTT. Après identification précise de ces transformations, leur influence sur le frittage est mise en évidence, notamment par modélisation : un nouveau modèle a été mis au point pouvant s'appliquer à tous les verres subissant une démixtion préalable à la cristallisation. Des cinétiques isothermes de frittage montrent qu'il est impossible d'obtenir une tenue mécanique élevée en évitant la cristallisation, le traitement thermique doit obligatoirement se faire au-dessus de 850°C, second stade significatif de frittage. Afin de connaître l'influence des transformations sur la bioactivité du verre, des cinétiques de formation d'HAC ont été réalisées. Celle-ci montrent que lorsque le degré de cristallisation de la phase Na2CaSi2O6 augmente, la bioactivité diminue mais reste encore présente. Par contre l'effet inverse est observé dans le cas de la cristallisation de la phase phosphate qui participerait donc au processus de corrosion du matériau. Des blocs poreux ont été réalisés par différentes techniques. Des blocs macroporeux de structure homogène et interconnectée ont été obtenus par freeze casting et par imprégnation de mousse. Cette dernière technique permet d'obtenir des substituts osseux de forme et de taille de pores variable. On montre que ces blocs sont également bioactifs et que l'épaisseur de la couche d'HAC formée à leur surface augmente avec le temps d'immersion. Ces blocs sont ensuite testés in vitro par l'intermédiaire de cultures cellulaire. Nous avons montré que des ostéoblastes pouvaient s'accrocher, proliférer et synthétiser de la matrice extracellulaire sur des blocs poreux à base de bioverre 45S5.

L’élaboration de nouveaux complexes métalliques possédant des propriétés physiquesintéressantes et multiples est un cadre de recherche très actif ces dernières années.Parallèlement, les molécules dérivées d’énaminones fluoroalkylées sont modifiables à souhaitet sont reconnues pour leur utilisation en tant que ligand. Ces synthons se révèlent alorsparticulièrement adaptés pour élaborer des complexes variés via des techniques de chimie decoordination.Dans ce contexte, un programme de recherche a été récemment initié et consiste en lasynthèse de ligands de type énaminone trifluorométhylée bi, tri et tétradentes pouvant êtremodifiés en fonction des propriétés ciblées. Ainsi, la substitution du motif par des unités detype azobenzène, anthracène, tétrathiafulvalène, 1,2,3-triazole… a permis de révéler pourceux-ci une photosensibilité, une activité redox ou encore une bioactivité.De plus, au travers de leur différence de denticité, ces ligands conduisent à descomplexes métalliques de nucléarité contrôlée. Ainsi ce sont des composés mononucléairesd’une part et polynucléaires d’autre part qui sont obtenus pour lesquels une propriété redox etmagnétique est observée respectivement.Ainsi, le projet est dédié à l’élaboration d’objets moléculaires innovants etpolyfonctionnels au sein desquels cohabitent une propriété portée par le ligand organiquestructurant et une propriété issue du coeur métallique central. / The synthesis of new metal hybrid inorganic-organic metallic complexes with severalinteresting physical properties is an area of intense research. On another hand, fluoroalkylatedenaminone derivatives have been scarcely employed as useful ligands although these organicmolecules can offer very rich coordination chemistry with broad applications in materialsscience.In this context, a research program was recently initiated, dedicated to thedevelopment of bi, tri, and tetradentate trifluoromethylated enaminone ligands that can bemodified according to the targeted properties. Indeed, a photosensitivity, a redox property or abioactivity was found for these ligands with the introduction of units such as azobenzene,anthracene, tetrathiafulvalene, 1,2,3-triazole …In addition, according to their different denticity, these ligands can afford somemetallic complexes with a controlled nuclearity. In one hand, mononuclear complexes areobtained with a redox property and in antoher hand some polynuclear complexes withinteresting magnetic behaviours.The research program is thus dedicated to the elaboration of innovating andpolyfunctionnal molecular objects in which a property arising from the organic structuringligand coexists with the property of the metallic center.

Considérées comme des menaces pour les écosystèmes marins tropicaux et subtropicaux, les proliférations de macroalgues sont susceptibles de modifier le fonctionnement et la structure des récifs coralliens. Le genre Asparagopsis (Rhodophyta) est connu pour être largement distribué, introduit et parfois invasif dans certaines régions comme en Méditerranée occidentale. Le premier objectif était de corréler le métabolisme spécialisé et la bioactivité de l’algue à son génotype, et éventuellement à son caractère proliférant. Aucune corrélation génétique/métabolomique n’a été démontrée, ce qui laisse entendre que le métabolisme macroalgal serait principalement influencé par l'environnement et/ou sa flore microbienne associée. En milieu tempéré, A. taxiformis et A. armata présentent des signatures métabolomiques globalement similaires et associées à une bioactivité significativement plus importante qu'en milieu tropical. Cependant, même lorsqu’elle a été introduite, une même lignée génétique et un même phénotype chimique peuvent présenter des caractères proliférants opposés. En milieu tropical, les extraits de macroalgues testés in situ sur 4 espèces de coraux n'ont provoqué que de faibles blanchissements. En milieu tempéré, aucun effet biologique de l’algue n’a été enregistré sur le corail Astroides calycularis. Par contre des expériences en aquarium ont permis de montrer qu’A. taxiformis pouvait exprimer un métabolisme spécifique avec une bioactivité augmentée après 10 jours de contact avec ce corail. En conclusion, qu’elle soit indigène ou introduite, A. taxiformis exerce peu d’effets sur la santé des coraux, et le caractère invasif de cette algue reste une source de débat. / Considered as a major threat for sub–tropical and tropical ecosystems, macroalgal proliferations are susceptible to modify the structure and the functioning of coral reefs. The genus Asparagopsis (Rhodophyta) is known to be widespread, introduced and sometimes invasive in certain regions such as the Western Mediterranean Sea. The first objective of this thesis was to correlate the algal specialized metabolism and its bioactivity with its genotype, and eventually with its proliferation trait. No correlation between genetics and metabolomics has been demonstrated, which would suggest the main influence of environmental factors and/or the associated microbial diversity on the algal metabolism. In temperate regions, A. taxiformis and A. armata showed similar metabolomic fingerprints with bioactivities significantly higher than in tropical regions. However, even when it is introduced, a given genetic lineage and a given chemical phenotype can exhibit opposite proliferative traits. In tropical areas, algal extracts tested in situ on 4 coral species did not lead to any coral bleaching. In temperate areas, no biological effect of the alga was recorded on Astroides calycularis. However, some aquarium experiments allowed to show that A. taxiformis can express a specific metabolism, with an increased bioactivity after 10–days of contact with this coral. To conclude, either indigenous or introduced, A. taxiformis poorly affects corals’ health, and thus the invasiveness of this alga remains a matter of debate.

L'étude de l'incorporation de l'azote dans des bioverres du système SiO2-Na2O-CaO, a été abordée selon une approche globale de la synthèse des bioverres oxynitrurés et oxyfluoronitrurés jusqu'à leurs caractérisations physico-chimiques, mécaniques et biologiques. Les protocoles de synthèse de ces verres dopés à l'azote ont été mis en place. Les différents verres élaborés ont présenté une structure amorphe et homogène. Des analyses WDS ont confirmé l'insertion de l'azote dans ces verres. L'ajout du fluor dans la composition des verres a permis de conserver le maximum d'azote dans les verres. Des études structurales par RMN-MAS du 29Si pour les verres oxynitrurés (Si-Na-Ca-O-N), et parRMN-MAS du 29Si et du 19F pour les verres oxyfluoronitrurés (Si-Na-Ca-N-O-F), ont permis de mettre en évidence des entités constitutives du réseau silicate, et de confirmer aussi l'insertion de l'azote au sein du verre.L'étude de l'influence de l'azote introduit dans la matrice vitreuse sur les propriétés physicochimiques et mécaniques a également été étudiée, et a montré une augmentation de ces propriétés avec le taux d'azote.Le comportement des différents verres a ensuite été évalué lors de tests in vitro en milieu physiologique simulé pour différents délais d'immersion, en l'absence puis en présence de cellules. L'influence de l'azote inséré dans les verres sur la bioactivité a ainsi été étudiée. Enfin, une étude bactériologique a été réalisée sur les verres oxynitrurés et oxyfluoronitrurés.

Pour combiner les bonnes propriétés mécaniques des matériaux métalliques et obtenir des surfaces bioactives, des revêtements de phosphate de calcium (Ca-P) ont été développés. Le but est d'améliorer la biocompatibilité et la bioactivité du système et créer une barrière contre l'éventuelle libération d'ions toxiques du substrat métallique. Notre démarche a été de développer une nouvelle voie de synthèse. Après un polissage mécanique et décapage chimique du substrat de Titane ou Ti-6Al-4V une couche intermédiaire en titanate de sodium a été obtenue par un prétraitement alcalin sur les substrats. Elle a été ensuite soumise à un traitement thermique afin de créer une couche alvéolaire nanométrique. Celle-ci facilite la croissance une couche de phosphate de calcium par voie autocatalytique d'une manière similaire au procédé de formation de l'os naturel. La caractérisation et l'étude des revêtements des Ca-P obtenus par les trois bains (acides, alcalins et oxydant) sur les substrats métalliques ont été réalisés. Les dépôts ont été étudiés d'un point de vue structural et morphologique. La stabilité des couches de Ca-P a été mesurée dans le fluide corporel (SBF) pour des périodes différentes utilisant des analyses biochimiques. En conclusion, cette méthode est une solution peu coûteuse, fiable, et utilisable à l'échelle industrielle. La couche de Ca-P aussi bien que le titanate de sodium obtenus peuvent permettre d'être imprégnés par des agents actifs comme un ou plusieurs agents antibactériens.

L'élaboration de nouveaux complexes métalliques possédant des propriétés physiquesintéressantes et multiples est un cadre de recherche très actif ces dernières années.Parallèlement, les molécules dérivées d'énaminones fluoroalkylées sont modifiables à souhaitet sont reconnues pour leur utilisation en tant que ligand. Ces synthons se révèlent alorsparticulièrement adaptés pour élaborer des complexes variés via des techniques de chimie decoordination.Dans ce contexte, un programme de recherche a été récemment initié et consiste en lasynthèse de ligands de type énaminone trifluorométhylée bi, tri et tétradentes pouvant êtremodifiés en fonction des propriétés ciblées. Ainsi, la substitution du motif par des unités detype azobenzène, anthracène, tétrathiafulvalène, 1,2,3-triazole... a permis de révéler pourceux-ci une photosensibilité, une activité redox ou encore une bioactivité.De plus, au travers de leur différence de denticité, ces ligands conduisent à descomplexes métalliques de nucléarité contrôlée. Ainsi ce sont des composés mononucléairesd'une part et polynucléaires d'autre part qui sont obtenus pour lesquels une propriété redox etmagnétique est observée respectivement.Ainsi, le projet est dédié à l'élaboration d'objets moléculaires innovants etpolyfonctionnels au sein desquels cohabitent une propriété portée par le ligand organiquestructurant et une propriété issue du coeur métallique central.

La chémoinformatique et la bioinformatique sont des disciplines devenues indispensables à la découverte de médicaments. De nos jours, les industries pharmaceutiques consacrent près de 10% de leur budget de recherche et développement, à la recherche de médicaments assisté par ordinateur (Kapetanovic 2008). Cette émergence peut s’expliquer à la fois par le développement des architectures de calculs mais aussi par le faible coup qu’engendrent des analyses in silico par rapport à des tests in-vitro.Les essais biologiques qui ont été menés depuis des décennies afin d’identifier des médicaments potentiels, commencent à former une source très importante de données et plusieurs bases de données commencent à les répertorier. La disponibilité de ce type de données a favorisé le développement d’un nouvel axe de recherche appelé la "chémogénomique" et qui s’intéresse à l’étude et à l’identification des associations possibles entre plusieurs molécules et plusieurs cibles. Ainsi, la chémogénomique permet de déterminer le profil biologique d’une molécule et nous renseigne sur sa capacité à devenir une touche intéressante mais aussi à identifier ses possibles effets indésirables. Des méthodes de chémoinformatique permettent d’utiliser ces sources de données à des fins d’apprentissage et établir des modèles prédictifs qui permettront par la suite de faire des prédictions pour connaitre l’activité d’une molécule.Cette thèse a porté sur le développement et l'utilisation de méthodes de prédictions d’association protéine-ligand. La prédiction d’une association est importante en vue d’un criblage virtuel et peut s’effectuer à l’aide de plusieurs méthodes. Au sein du laboratoire, on s’intéresse plus particulièrement au profilage de bases de données de molécules (chimiothèques) contre une série de cibles afin d’établir leur profil biologique. J’ai donc essayé au cours de ma thèse de mettre au point des modèles prédictifs d’association protéine-ligand pour un grand nombre de cibles, valider des méthodes de criblage virtuel récentes à des fins de profilage mais aussi établir un protocole de profilage automatisé, qui décide du choix de la méthode de criblage la plus adaptée en s’appuyant sur les propriétés physico-chimiques du ligand à profiler et de l’éventuelle cible. / Chemoinformatics and bioinformatics methods are now necessary in every drug discovery program. Pharmaceutical industries dedicate more than 10% of their research and development investment in computer aided drug design (Kapetanovic 2008). The emergence of these tools can be explained by the increasing availability of high performance calculating machines and also by the low cost of in silico analysis compared to in vitro tests.Biological tests that were performed over last decades are now a valuable source of information and a lot of databases are trying to list them. This huge amount of information led to the birth of a new research field called “chemogenomics”. The latter is focusing on the identification of all possible associations between all possible molecules and all possible targets. Thus, using chemogenomics approaches, one can obtain a biological profile of a molecule and even anticipate possible side effects.This thesis was focused on the development of approaches that aim to predict the binding of molecules to targets. In our lab, we focus on profiling molecular databases in order to get their full biological profile. Thus, my main work was related to this context and I tried to develop predictive models to assess the binding of ligands to proteins, to validate some virtual screening methods for profiling purpose, and finally, I developed an automatic hybrid profiling workflow that selects the best fitted virtual screening approach to use according the ligand/target context.