Après la mise en évidence de la forte activité antibactérienne à large spectre contre des bactéries Gram (+) et Gram (-) sauvages et résistantes aux antibiotiques des dérivés 3',4',6-tri-naphtylméthyl (2NM) et -trihexyl d'un petit aminoglycoside, la néamine, et de l'activité, contre les bactéries Gram (+) sauvages et résistantes, des 3',4'- et 3',6-di2NM néamines, les travaux réalisés ont cherché à obtenir des dérivés antibactériens plus actifs et moins toxiques que les dérivés trialkylés. Deux approches en séries aminoglycosides amphiphiles ont été développées dans ce but : (1) la synthèse à partir de la néomycine B de nouveaux dérivés de la néamine portant des groupements alkyles de différentes lipophilies de façon à diminuer globalement celle-ci et (2) après les premiers résultats en série néamine, la synthèse à partir de la N-acétyl glucosamine de dérivés amphiphiles d'un des constituants de la néamine, la néosamine.Dans la première approche, après la mise au point de méthodes d'alkylation de la néamine, il a été possible de passer de dérivés trialkylés de la néamine à des dérivés dialkylés, en particulier 3',6- dialkylés, plus actifs et moins cytotoxiques ceci en diminuant la lipophilie globale des composés. Dans la deuxième approche, à partir de la 1-allyl 3,4-dinonyl néosamine, des dérivés amphiphiles antibactériens à large spectre portant en position anomérique des groupements polaires ont été préparés après époxydation de la double liaison. Le dérivé tri2NM de la néamine s'était avéré avoir une forte affinité pour les lipopolysaccharides de la membrane externe de P. aeruginosa et agir à travers son caractère amphiphiles pour dépolariser la membrane bactérienne. L'étude du mode d'action des dérivés de la néamine préparés les plus actifs a suggéré un mécanisme d'action similaire. / In regard to the antibacterial activity of amphiphilic aminoglycosides which are (i) 3',4',6-trinaphtylmethyl (2NM) et -trihexyl neamine derivatives active against wild-type and resistant to antibiotic drugs Gram (+) et Gram (–) bacteria, and (ii) 3',4'- and 3',6-di2NM derivatives active against bacteria Gram (+) bacteria, the works were focused on the search for more active and less toxic derivatives than the trialkyl derivatives. With this aim, two approaches were developed for obtaining antibacterial amphiphilic aminoglycosides: (1) the synthesis from neomycin B of new neamine derivatives carrying alkyl groups of various lipophily in order to decrease the global lipophily and (2) after the first results in the neamine series, the synthesis from N-acetylglucosamine of amphiphilic derivatives of the aminosugar part of the neamine core named neosamine.In the first approach, after optimisation of alkylation methods of neamine, we shifted from active 3',4',6-trialkylated derivatives to less lipophilic more active and less cytotoxic dialkylated derivatives, especially 3',6 derivatives. In the second approach, from 1-allyl 3,4-dinonyl neosamine, large spectrum antibacterial derivatives carrying at the anomeric position polar groups were obtained through epoxidation of the allylic double bond. Previously, the tri2NM neamine derivative has appeared to be able to strongly bind to the lipopolysaccharides of the outer membrane of P. aeruginosa and to destabilize membranes. The study of the mechanism of action of the most active derivatives prepared suggested a similar mode of action.

L’angioedème (AO) à kinine est caractérisé par la survenue spontanée et récurrente d’oedèmes des tissus sous cutanés et sous muqueux, conséquence de l’accumulation des kinines sur l’endothélium vasculaire. La sévérité des AO dépend de leur localisation, ils sont déformants sur les tissus sous cutanés, douloureux au niveau de la muqueuse digestive et peuvent mettre en jeu le pronostic vital s’ils affectent le larynx. L’AO à kinine a d’abord été associé au déficit pour C1 Inhibiteur (C1Inh) puis des formes sans déficit pour C1Inh ont été décrites. L’AO est décrit comme une maladie multifactorielle pour laquelle l’ensemble des facteurs décisionnels n’est pas encore identifié. Ce travail a permis (1) de définir des paramètres stratégiques de la production des kinines pour l’AO, (2) d’identifier les paramètres impliqués et décisionnels pour la survenue des crises et leur sévérité, (3) de repérer des phénotypes biologiques des sujets atteints d’AO. / Kinin mediated angioedema (AO) is characterized by spontaneous and recurrent oedema affecting subcutaneous and submucosal tissue. Oedemas develop subsequently to kinin accumulation on vascular endothelium. AO severity is depending on localisation, they are warping on subcutaneous tissue, painful on digestive mucous and life treating when affected the larynx. Kinin mediated AO was first associated with C1 Inhibitor (C1Inh) deficiency and thereafter AO without C1Inh deficiency has been described. AO is a multifactorial disease for which all the decision-making factor(s) is(are) not yet identified. As results of this work, have emerged (1) a characterization of strategic parameters of the kinin production for AO, (2) an identification of significant and decision-making parameters for the attack onset and severity, (3) a cover of biological phenotypes of the AO patients

Dans ce travail, l’évaluation des activités antioxydantes, antibactérienne, anti-âge et photoprotectrices ont été effectuées sur les parties aériennes de douze halophytes : dont 6 Tunisiennes et 6 françaises montre une variabilité importante en fonction de l’espèce.Cependant, la fraction MeoH60% se distingue par son activité antioxydante, antibactérienne ainsi que pour l’activité écran pour les deux plantes sélectionnées. Ensuite, les fractions MeOH20%, et MeOH40% présentent une activité anti-élastase et anti-collagénase importante pour Haloxylon articulatum alors que pour daucus carota les fractions MeOH20% et MeOH100% présentent les activités anti-élastase et anti-collagénase les plus intéressantes.L’évaluation du potentiel cytotoxique des fractions sur la viabilité des kératinocytes humains indique une absence de toxicité puisqu’une viabilité de 100% des cellules est obtenue avec différentes concentrations (jusqu’à 100 μg/ml) et différents temps de contact (jusqu’à 24 h) des deux plantes. Toutes les activités biologiques montrées dans cette étude sont expliquées par l'existence de divers composés phénoliques essentiellement: la scopolétine (coumarine aglycone), l’épigallocatéchine, l’esculétine et l’isorhamnétine triglycoside, l’acide caféique, l’acide chlorogénique, la lutéoline et sa forme glycosylé( la lutéoline-3-O-glucoside), enfin l’apigénine libre et sa forme glycosylée. / In this work, the evaluation of antioxidant, anti-bacterial, anti-aging and photoprotective activities was carried out on the aerial parts of twelve halophytes: 6 Tunisian and 6 French shows a high variability according to the species. A screening based on these activities allowed the selection of the two most promising species (Haloxylon articulatum and Daucus carota). A fractionation by adsorption chromatography of their hydroalcoholic extracts was used to specify its antioxidant, antimicrobial, anti-aging and cytotoxic capacities. The results show a high variability between the fractions. The MeOH20% and MeOH100% fractions showed the most interesting anti-elastase and anti-collagenase activities. The evaluation of the cytotoxic potential of the fractions on the viability of human keratinocytes indicates an absence of toxicity since a viability of 100% of the cells is obtained with different concentrations (up to 100 μg / ml) and different contact times (At 24 h) of the two plants.These biological activities were correlated to the presence of various phenolic compounds mainly: scopoletin (coumarin aglycone), epigallocatechin, esculetin , isorhametin triglycoside, caffeic acid, chlorogenic acid, Luteolin and its glycosylate form (luteolin-3-O-glucoside), and finally free apigenin and its glycosylate form.

Dans le cadre d’une action préventive, la mesure de la dose interne pulmonaire est plus pertinenteque la mesure de l’exposition atmosphérique car la dose interne est la quantité de toxique pouvantinteragir avec les cellules de l’épithélium respiratoire. En santé-travail, le dosage urinaire est fréquemmentutilisé mais il ne représente que le résultat final de l’épuration de multiples organes. Lecondensat d’air exhalé (EBC) est le liquide obtenu de façon non invasive après refroidissement del’air expiré d’un sujet au repos. Ce liquide est constitué de l’aérosolisation du liquide recouvrantl’épithélium respiratoire du compartiment alvéolaire et aussi du compartiment trachéobronchique oubronchique. Nous proposons d’utiliser l’EBC comme une approche alternative pour la surveillancebiologique des salariés. Les modèles cinétiques d’épuration pulmonaire actuels montrent que lesparticules déposées dans le compartiment alvéolaire ont une épuration très lente. Nous avons doncvoulu savoir si l’EBC était une matrice reflétant l’exposition pulmonaire en particules inhalées.Objectifs : 1) évaluer la faisabilité de la détection de particules minérales ou métalliques dans l’EBCde salariés exposés, 2) corréler la concentration de ces particules dans l’EBC avec les concentrations atmosphériques de ces particules obtenues pendant le poste de travail et avec les dosages urinaires.Matériel et Méthode : Nous avons analysé les EBC de salariés issus de trois secteurs d’activité professionnelle. La 1ère étude concernait un salarié d’une unité de broyage de muscovite atteint d’une infiltration pulmonaire diffuse. La 2ème étude était une étude « exposé/non-exposé »concernant un groupe de soudeurs utilisant la technique « metal inert gaz » (MIG). La 3ème étudeétait une étude « exposé/non-exposé » de salariés exposés à des composés solubles de bérylliumdans le secteur de l’aluminerie dans 2 entreprises différentes.Résultats Etude n°1 : L’analyse minéralogique de l’EBC a retrouvé des particules ayant le même profil spectral en spectrométrie Raman que les particules prélevées dans l’atmosphère de l’entreprise. L’analyse minéralogique du parenchyme pulmonaire a montré la présence d’une concentration élevée de particules compatibles avec des particules de muscovite.Etude n°2 : Les concentrations de manganèse et de nickel dans l’EBC (Mn-EBC, Ni-EBC) dosées par ICP-MS étaient significativement plus élevées chez les soudeurs que chez les témoins alors que cette différence n'était pas significative pour le Mn urinaire (Mn-U). Les concentrations de Mn-EBC et de Ni-EBC ne sont pas corrélées avec leur concentration respective dans l'urine. Les régressions linéaires ont trouvé des coefficients significativement positifs entre les concentrations de Mn-EBC,Ni-EBC, Ni-U et Cr-U et les indices d’exposition cumulée.Etude n°3 : Les concentrations de béryllium et d’aluminium dans l’EBC (Be-EBC, Al-EBC) étaient significativement plus élevées chez les sujets de l’entreprise n°1 que chez les témoins alors que leurs concentrations dans les urines ne l’étaient pas. Les régressions linéaires ont trouvé des coefficients significativement positifs entre les concentrations de Be-EBC et celle d’Al-EBC mais aussi entre les concentrations de Be-EBC et l’indice d’exposition cumulée. Les concentrations d’Al-EBC et Al-U étaient significativement plus élevées chez les sujets de l’entreprise n°2 que chez les témoins. [...] / Medical follow-up of employees in occupational medicine requires the use of biological exposure indices that are frequently measured in urine or blood and thus reflect the result of purification by multiple organs. It seems appropriate to evaluate the internal pulmonary dose of occupational toxins to detect their potential early impact. This internal dose could previously only be known after performing invasive techniques such as bronchoalveolar lavage. The exhaled breath condensate (EBC) is a liquid obtained non-invasively after cooling the exhaled air of a subject at rest. It consists of the aerosolization of the liquid that covers the respiratory epithelium of the alveolar compartment and the tracheobronchial or bronchial compartment. Many studies have investigated the markers of inflammation in this matrix but very few have studied the markers of exposure. The current clearance lung models show that the clearance of inhaled particles is variable depending on the region (tracheobronchial , bronchiolar or alveolar region) and a significant proportion of these particles has a slow clearance. Therefore, we hypothesize that EBC could be a matrix that should reflect the pulmonary exposure of inhaled particles during occupational exposure.AimsThe first aim of our study was to assess the feasibility to detect mineral or metallic particles in the EBC of exposed workers. The second objective was to correlate the EBC concentration of these particles with their atmospheric concentrations measured during work.We analyzed EBC from employees engaged in three occupational activities.The first study involved an employee of a milling unit of muscovite suffering from diffuse infiltrative lung disease who underwent a collection of condensate, a lung biopsy, and a dual-source, dual-energy computed tomography. A mineralogical analysis was performed on the EBC, lung tissue, and atmospheric dust collected at the plant.The second study was an exposed-unexposed study on a group of welders using a technique called "metal inert gas" (MIG) welding for assembling steel structures during the production of rail transport (in collaboration with the Association Santé Travail de l’Arrondissement de Valenciennes - ASTAV). Metals of interest in this study were manganese (Mn), nickel (Ni), iron (Fe), and chromium (Cr). Air samples were performed at the plant in order to calculate a cumulative exposure index for the week and thence the welding history for each metal of interest.The third study was a national exposed-unexposed study of workers exposed to soluble beryllium compounds in an aluminum smelter (in collaboration with the Institut National de Recherche et de Sécurité - INRS). The recruitment of exposed subjects was carried out in the electrolysis area production (Area “A”) and in the area of anodes repair (area “B”). Metals of interest in this study were the beryllium (Be), and aluminum (Al). A task-exposure matrix allowed us to calculate a cumulative exposure index of beryllium.Groups (exposed and control) of the second and third study underwent a collection of condensate, a urine collection (U), and pulmonary function tests (PFT) including measurement of exhaled NO. Cumulative exposure indices were correlated with metal concentrations in EBC.The use of new techniques was necessary for the determination of particles in the EBC as Raman spectroscopy for mineral muscovite particles (collaboration with EA 4490 Faculty of Dental Surgery) and inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP- MS) for the metal particles in the EBC (in collaboration with the Ultra Trace Analyse Aquitaine - UT2A ) and urine (in collaboration with the Centre Universitaire de Mesures et d’Analyses – CUMA, Lille 2 ). [...]

Doctorat en kinésithérapie et réadaptation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans cette thèse, on a travaillé sur 3 plantes médicinales : Ammoides pusilla, Pituranthos tortuosus et Tetraclinis articulata. L'objectif était : (i) d'identifier la composition chimique des extraits organiques et des huiles essentielles issues de ces plantes, (ii) établir un screening biologiques in vitro des activité anti-Alzheimer, anti-Superoxyde dismutase, anti-xanthine oxidase, antidiabétique, anti-inflammatoire et anti-cancer (iii) évaluer in vivo le pouvoir hépatoprotecteur et anti-inflammatoire de A. pusilla, (iv) étudier l'activité litholytique de l'extrait aqueux d'A. pusilla contre différents types de calculs rénaux et (v) déterminer la relation structure-activités de 20 flavonoïdes. Les extraits organiques ont été obtenus par extraction avec des solvants de polarité croissante. D'autre part, une hydrodistillation a permis d'extraire les huiles essentielles de chaque partie aérienne. Une caractérisation de la composition chimique de ces extraits/huiles essentielles a été établie par CPG-SM/CG-FID et HPLC (pour les extraits). L'activité anti-cancer a été réalisée par le test MTT sur des lignées cellulaires différentes. Pour A. pusilla, 2 nouveaux composés ont été identifiés dans l'extrait de cyclohexane et 4 nouveaux composés dans l'extrait de dichlorométhane. L'effet hépato protecteur de l'extrait d'A. pusilla sur le foie a été mis en évidence. L'extrait de dichlorométhane a permis d'obtenir 77,02% d'inhibition, pour l'activité anti-inflammatoire in vivo. Pour P. tortuosus, 17 composés ont été détectés dans l'huile essentielle pour la première fois. Pour les 20 flavonoïdes testés le pouvoir antioxydant a été corrélé à des propriétés biologiques. Cinq types de calculs rénaux différents ont été identifiés (typologie et composition élémentaire) par MEB/EDX. A. pusilla a présenté une activité litholytique à 100% pour les calculs rénaux de type urinaire et oxalate de calcium. / In this thesis, we worked on 3 medicinal plants: Ammoides pusilla, Pituranthos tortuosus and Tetraclinis articulata. The aim was: (i) identify the chemical composition of organic extracts and essential oils from these plants, (ii) establish a biological screening of in vitro anti-Alzheimer, anti-superoxide dismutase, anti-xanthine oxidase , anti-diabetic, anti-inflammatory and anti-cancer activities (iii) evaluate in vivo hepatoprotective and anti-inflammatory power of A. pusilla, (iv) study litholytic activity of aqueous extract of A. pusilla against different types of kidney stones and (v) determine the relationship structure-activity of 20 flavonoids. The organic extracts were obtained by extraction with solvents of increasing polarity. Furthermore, a hydrodistillation was used to extract essential oils from each aerial part. A characterization of the chemical composition of these extracts / essential oils was determined by GC-MS/GC-FID and HPLC (for extracts). The anti-cancer activity was carried out by MTT assay on different cell lines. For A. pusilla, two novel compounds were identified in the extract of cyclohexane and 4 novel compounds in the dichloromethane extract. A. pusilla hepatoprotective effect on the liver has been highlighted. The dichloromethane extract of P. tortuosus gives 77.02% inhibition for in vivo anti-inflammatory activity, 17 compounds were detected in the essential oil for the first time. For the 20 flavonoids tested the antioxidant power was correlated with biological properties. Five different types of kidney stones have been identified (typology and elemental composition) using SEM / EDX. A. pusilla litholytic activity presented at 100% for urinary-type and calcium oxalate kidney stones.

L’analyse de groupes de données binaires est aujourd’hui un défi au vu des quantités de données collectées. Elle peut être réalisée par des approches logiques. Ces approches identifient dessous-ensembles d’attributs booléens pertinents pour caractériser les observations d’un groupe et peuvent aider l’utilisateur à mieux comprendre les propriétés de ce groupe.Cette thèse présente une approche pour caractériser des groupes de données binaires en identifiant un sous-ensemble minimal d’attributs permettant de distinguer les données de différents groupes.Nous avons défini avec précision le problème de la caractérisation multiple et proposé de nouveaux algorithmes qui peuvent être utilisés pour résoudre ses différentes variantes. Notre approche de caractérisation de données peut être étendue à la recherche de patterns (motifs) dans le cadre de l’analyse logique de données. Un pattern peut être considéré comme une explication partielle des observations positives pouvant être utilisées par les praticiens, par exemple à des fins de diagnostic. De nombreux patterns existent et plusieurs critères de préférence peuvent être ajoutés pour se concentrer sur des ensembles plus restreints (prime patterns,strong patterns,. . .). Nous proposons donc une comparaison entre ces deux méthodologies ainsi que des algorithmes pour générer des patterns. Un autre objectif est d’étudier les propriétés des solutions calculées en fonction des propriétés topologiques des instances. Des expériences sont menées sur de véritables ensembles de données biologiques. / Analysis of groups of binary data is now a challenge given the amount of collected data. It can be achieved by logical based approaches. These approaches identify subsets of relevant Boolean attributes to characterize the observations of a group and may help the user to better understand the properties of this group. This thesis presents an approach for characterizing groups of binary data by identifying a minimal subset of attributes that allows to distinguish data from different groups. We have precisely defined the multiple characterization problem and proposed new algorithms that can be used to solve its different variants. Our data characterization approach can be extended to search for patterns in the framework of logical analysis of data. A pattern can be considered as a partial explanation of the positive observations that can be used by practitioners, for instance for diagnosis purposes. Many patterns may exist and several preference criteria can be added in order to focus on more restricted sets of patterns (prime patterns, strong patterns, . . . ). We propose a comparison between these two methodologies as well as algorithms for generating patterns. The purpose is also to precisely study the properties of the solutions that are computed with regards to the topological properties of the instances. Experiments are thus conducted on real biological data.

Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

DC-SIGN est une lectine tétramérique impliquée dans la réponse immunitaire adaptative; Elle reconnait à la fois les ligands mannosylés et fucosylés. Bien que les interactions protéine-saccharide soient essentielles à de multiples processus biologiques, les interactions individuelles sont faibles (de l'ordre du mM), ainsi, la multivalence du ligand est nécessaire.La première partie de ce projet est la construction d'un ligand polyfucosylé de DC-SIGN. Une structure multivalente dendrimérique est choisie pour son bon contrôle de la géométrie et de l'homogénité (macroscopique et microscopique).Dans une seconde partie, la stratégie de synthèse a été adaptée à différents monomères pour produire de multiples glycodendrimères. Ceux-ci pourront donner des renseignements sur la structure la plus adaptée aux interactions avec DC-SIGN. / DC-Sign is a tetrameric lectin presents on dendritic cells involved in the adaptive immune response; It recognizes both mannosylated and fucosylated ligands. Although protein-carbohydrate interactions are essential to many biological processes, individual interactions usually exhibit weak binding affinities (mM range), thus multivalency of the ligand is required. The first part of our project is the construction of a very active yet simple fucosylated synthetic ligands for DC-SIGN. As multivalent structure, dendrimers are chosen for their good control both in geometry and in homogeneity (macroscopic and microscopic). In a second part, the synthesis strategy was adapted to different monomers to produce various glycodendrimers. They could give us information on the more adapted structure for DC-SIGN interaction.

Ces travaux portent sur l'optimisation de la planification en radiothérapie prostatique et ORL. De façon à améliorer le calcul dosimétrique, la méthode de calcul de dose dite « Pencil beam » a d'abord été modifiée en considérant un système de coordonnées sphériques, en améliorant le mode de correction des hétérogénéités et en accélérant le calcul en effectuant les opérations de convolution grâce à la transformée de Fourier rapide. L'approche proposée a été comparée aux méthodes classiques en utilisant différents fantômes numériques. Cette évaluation a démontré la précision de la méthode proposée ainsi que l'accélération des calculs d'un facteur 40 par la méthode utilisant la transformée de Fourier, au prix toutefois d'une dégradation de la précision des résultats. Dans un second temps, l'incorporation de critères biologiques lors de l'optimisation du plan de traitement a été mise en œuvre à travers l'équivalent convexe du modèle NTCP (probabilité de toxicité des tissus sains) et son optimisation. L'évaluation de cette approche a été réalisée sur les données de dix patients traités pour un cancer de la prostate et a montré que la méthode proposée produit des planifications cliniquement satisfaisantes avec de meilleurs résultats en termes de toxicité prédite. Une méthode de compensation des incertitudes géométriques survenant lors du traitement a aussi été proposée, reposant sur une décomposition en séries de Taylor et un filtre de Butterworth. Son évaluation a montré son efficacité en termes de réduction des oscillations de haute fréquence ainsi que de présence de points chauds et froids. Enfin, dans un contexte de radiothérapie adaptative en ORL, une étude permettant d'identifier le scénario optimal de replanification, c'est-à-dire le nombre et les moments des replanifications, a été menée. Les critères de comparaison considérés reposaient sur le calcul de la dose cumulée reçue notamment par les parotides lors du traitement complet. L'efficacité des replanifications a ainsi été démontrée, avec par exemple une diminution du risque de toxicité de 9% pour le scénario optimal. Les perspectives de ce travail concernent la combinaison de ces méthodes dans un processus complet de planification pour évaluer leur impact dans un contexte clinique. / This work focuses on the optimization of planning in prostate and head-and-neck radiation therapy. In order to improve the dose calculation, the Pencil Beam method was firstly modified by considering a spherical coordinate system, by improving the heterogeneities correction method and by accelerating the calculation by performing the convolution operations using the Fast Fourier Transform. The proposed approach was compared to conventional methods using different numerical phantoms. This evaluation demonstrated the accuracy of the proposed method and the acceleration of the calculations by a factor 40 by the method using the Fast Fourier Transform, but at the cost of deterioration in the accuracy of the results. In a second step, the incorporation of biological criteria in the optimization of the treatment plan has been implemented through an equivalent convex NTCP constraints and its optimization. The evaluation of this approach has been performed on the data of ten patients treated for prostate cancer and has shown that the proposed method produces clinically satisfactory plans with better results in terms of predicted toxicity. A method to compensate geometric uncertainties occurring during treatment has also been proposed, based on the expansion in series of Taylor and a Butterworth filter. Its evaluation has shown its effectiveness in reducing high-frequency oscillations as well as the presence of hot and cold spots. Finally, in the context of adaptive radiotherapy in head and neck, a study was conducted to identify the optimal scenario of replannings, i.e. the number and timing of replannings. The comparison criteria were based on the calculation of the cumulative dose received by the parotid during the whole treatment. The effectiveness of the replanning has been demonstrated, for example with a decreased risk of toxicity 9% for the optimal scenario. The perspectives of this work relate to the combination of these methods in a comprehensive planning process to assess their clinical impact.