Ces travaux portent sur l'optimisation de la planification en radiothérapie prostatique et ORL. De façon à améliorer le calcul dosimétrique, la méthode de calcul de dose dite « Pencil beam » a d'abord été modifiée en considérant un système de coordonnées sphériques, en améliorant le mode de correction des hétérogénéités et en accélérant le calcul en effectuant les opérations de convolution grâce à la transformée de Fourier rapide. L'approche proposée a été comparée aux méthodes classiques en utilisant différents fantômes numériques. Cette évaluation a démontré la précision de la méthode proposée ainsi que l'accélération des calculs d'un facteur 40 par la méthode utilisant la transformée de Fourier, au prix toutefois d'une dégradation de la précision des résultats. Dans un second temps, l'incorporation de critères biologiques lors de l'optimisation du plan de traitement a été mise en œuvre à travers l'équivalent convexe du modèle NTCP (probabilité de toxicité des tissus sains) et son optimisation. L'évaluation de cette approche a été réalisée sur les données de dix patients traités pour un cancer de la prostate et a montré que la méthode proposée produit des planifications cliniquement satisfaisantes avec de meilleurs résultats en termes de toxicité prédite. Une méthode de compensation des incertitudes géométriques survenant lors du traitement a aussi été proposée, reposant sur une décomposition en séries de Taylor et un filtre de Butterworth. Son évaluation a montré son efficacité en termes de réduction des oscillations de haute fréquence ainsi que de présence de points chauds et froids. Enfin, dans un contexte de radiothérapie adaptative en ORL, une étude permettant d'identifier le scénario optimal de replanification, c'est-à-dire le nombre et les moments des replanifications, a été menée. Les critères de comparaison considérés reposaient sur le calcul de la dose cumulée reçue notamment par les parotides lors du traitement complet. L'efficacité des replanifications a ainsi été démontrée, avec par exemple une diminution du risque de toxicité de 9% pour le scénario optimal. Les perspectives de ce travail concernent la combinaison de ces méthodes dans un processus complet de planification pour évaluer leur impact dans un contexte clinique. / This work focuses on the optimization of planning in prostate and head-and-neck radiation therapy. In order to improve the dose calculation, the Pencil Beam method was firstly modified by considering a spherical coordinate system, by improving the heterogeneities correction method and by accelerating the calculation by performing the convolution operations using the Fast Fourier Transform. The proposed approach was compared to conventional methods using different numerical phantoms. This evaluation demonstrated the accuracy of the proposed method and the acceleration of the calculations by a factor 40 by the method using the Fast Fourier Transform, but at the cost of deterioration in the accuracy of the results. In a second step, the incorporation of biological criteria in the optimization of the treatment plan has been implemented through an equivalent convex NTCP constraints and its optimization. The evaluation of this approach has been performed on the data of ten patients treated for prostate cancer and has shown that the proposed method produces clinically satisfactory plans with better results in terms of predicted toxicity. A method to compensate geometric uncertainties occurring during treatment has also been proposed, based on the expansion in series of Taylor and a Butterworth filter. Its evaluation has shown its effectiveness in reducing high-frequency oscillations as well as the presence of hot and cold spots. Finally, in the context of adaptive radiotherapy in head and neck, a study was conducted to identify the optimal scenario of replannings, i.e. the number and timing of replannings. The comparison criteria were based on the calculation of the cumulative dose received by the parotid during the whole treatment. The effectiveness of the replanning has been demonstrated, for example with a decreased risk of toxicity 9% for the optimal scenario. The perspectives of this work relate to the combination of these methods in a comprehensive planning process to assess their clinical impact.

L’incidence de l’adénocarcinome de l’œsophage augmente depuis 30 ans dans les pays occidentaux et son pronostic est sombre. Le reflux gastro-œsophagien et les acides biliaires ont été incriminés dans l’apparition de la muqueuse de Barrett et sa dégénérescence en adénocarcinome, selon la séquence métaplasie/ dysplasie/ adénocarcinome. Au cours de cette séquence carcinogénétique, a été observée, à partir de tissus humain, une augmentation de l’expression des mucines MUC1 et MUC4. MUC1 et MUC4 sont des O-glycoprotéines membranaires impliquées dans les phénomènes de reconnaissance cellulaire et de signalisation intracellulaire. Les mécanismes du reflux gastro-œsophagien conduisant à l’adénocarcinome de l’œsophage (AO) demeurent mal compris. Tout d’abord, nous avons effectué une approche critique d’un modèle de reflux œsophagien induit chirurgicalement chez le rat. Pour cela, nous avons randomisé 108 rats Sprague-Dawley en deux groupes expérimentaux ; ainsi était réalisée une anastomose oesophagoduodenale avec ou sans gastrectomie afin d’induire respectivement un reflux duodéno-oesophagien (groupe RDO, n=63), et un reflux duodéno-gastro-oesophagien (groupe RDGO ; n=45). Les groupes contrôles comprenaient : (i) la réalisation d’une anastomose oesophago-jéjunale sur anse-en-Y (groupe chirurgical contrôle sans reflux), (ii) une laparotomie blanche, (iii) une gastrectomie subtotale pour induire un reflux duodéno-gastrique (groupe RDG), et enfin (iv) la même procédure que dans le groupe RDGO avec administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (groupe IPP). Des analyses histologiques et moléculaires sont réalisées sur l’œsophage. La prévalence de l’œsophage de Barrett (OB) de la dysplasie et de l’AO dans les groupes expérimentaux étaient de 41%, 7% et 11% respectivement. Les analyses histologiques et moléculaires dans les groupes RDO, RDGO et RDG suggèrent que l’OB survient selon le schéma d’une métaplasie intestinale de novo et le migration proximale de cellules duodénales. Aucune métastase à distance n’a été identifiée. Les caractéristiques moléculaires de l’OB identifié chez le rat étaient similaires à celles de l’homme. L’OB était plus fréquent, la dysplasie et l’AO moins fréquent dans le groupe RDO que dans le groupe RDGO(44% vs 24% [ P = 0,038] et 7% vs 25% [ P =0,012], respectivement). Des élements de la séquence carcinogénétique survenait de façon moins fréquente dans le groupe IPP que dans le groupe RDGO [P = .019].Il a été mis en évidence une surexpression des gènes de mucines Muc1 et Muc4, de gènes impliqués dans la prolifération, l’invasion et les métastases, l’adhésion cellulaire et dans la voie PI3K , une diminution de l’expression de gènes suppresseur de tumeur dans les lésions de métaplasie et d’adénocarcinome, dans les zones les plus exposées au reflux.Ensuite, nous avons étudié les propriétés biologiques de cellules issues d’un adénocarcinome de l’œsophage humain et mis en évidence que la perte d’expression de MUC1 dans les cellules OE33 (i) diminue fortement leurs propriétés de prolifération, migration et invasion in vitro et la croissance tumorale in vivo, suggérant un rôle majeur de MUC1 dans la tumorigenèse épithéliale si MUC1 est surexprimée (ii) est corrélée avec une diminution de l’expression de Nfκb et PI3K et peut-être corrélé à l’altération des propriétés biologiques, notemment de prolifération (iii) avec une diminution de l’expression de TSG 101 et Mcm6 potentiels marqueurs mis en évidence dans le modèle murin.En conclusion malgré des différences pathophysiologiques avec l’homme, le modèle de reflux oeso-gastro-duodénal reproduit les lésions histologiques et moléculaires de la séquence carcinogénétique de Barrett et a permis d’identifier des protéines associées à la tumorigenèse et dont l’impact sur les propriétés biologiques des cellules tumorales a été confirmé in vitro et qui pourraient être de potentiels biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans l’adénocarcinome de l’œsophage. / Incidence of oesophageal adenocarcinoma developed on Barrett oesophagus increases since 30 years and its prognosis remains poor. Gastro esophageal reflux and biliary acid have been incriminated in Barrett oesophagus metaplasia and its degeneration in adenocarcinoma according to the sequence metaplasia/dysplasia/adencrcinoma. During the carcinogenetic sequence, was observed an increase of expression of the mucins MUC1 and MUC4. MUC1 and MUC4 are membrane bound O-glycoprotein implicated in cell recognition and intracellular signaling. The mechanisms of esophageal reflux leading to esophageal adenocarcinoma (EA) remain poorly understood. In a first part we appraised critically an operatively induced chronic reflux rat model.We randomized 108 Sprague-Dawley rats into 2 experimental groups; one was performing esophagoduodenal (ED) anastomosis with or without gastrectomy to induce duodeno-esophageal reflux (DER group; n = 63), and the other involved duodeno-gastro-esophageal reflux (DGER group; n = 45). Control groups included (i) Roux-en-Y esophagojejunal anastomosis, (ii) laparotomy alone, (iii) subtotal gastrectomy to induce duodenogastric reflux (DGR group), and (iv) the same procedure as in the DGER group plus proton pump inhibition (PPI group). The esophagus underwent histologic and molecular analyses.The prevalence of Barrett’s esophagus (BE), dysplasia, and EA in the experimental groups was 41%, 7%, and 11%, respectively. Histologic and molecular analyses in groups DER, DGER, and DGR suggested that BE occurred through de novo intestinal metaplasia and proximal migration of duodenal cells. No distant metastases were identified. The molecular characteristics of both BE and EA were similar to humans. BE was more common, and dysplasia and EA less frequent in the DER groupwhen compared with the DGER group (44% vs 24% [ P = .038] and 7% vs 25% [ P = .012], respectively). Compared with the DGER group, carcinogenic sequence occurred less frequently in the PPI-treated group (P = .019). It was highlighted an overexpression of MUC1 and MUC4 genes, of genes implicated in proliferation, invasion, metastasis, cell adhesion , in PI3K pathways, a diminution of the expression of tumors suppressor genes in metaplasia, adenocarcinoma lesions in the areas most exposed to reflux. Then cell biological properties studies were carried out in vitro in OE33 oesophageal adenocarcinomatous cells. We showed that loss of expression of MUC1 in OE33 cells (i) induced a reduction of their proliferation, migration and invasion in vitro properties , tumor growth in vivo suggesting a major role of MUC1in epithelial tumorigenesis si MUC1 is overexpressed, (ii) is linked with a diminution of the exprssion of nfκb and PI3K and can be correlated with an alteration of the biological properties especially proliferation (iii) is lined with e diminution of expression of TSG101 and MCM6 , potential biomarkers highlighted in the rat model.In conclusion, despite pathophysiologic differences with humans, the rat model of esophagoduodenostomy reproduces accurately histologic and molecular lesions in the carcinogenetic sequence of BE and allowed us to identify novel, tumor-associated proteins that may be potential biomarkers and new therapeutic targets in EA.

La variabilité au sein des populations naturelles est un facteur primordial de maintien de la diversité fonctionnelle dans les communautés et les écosystèmes. Présente dans une aire géographique restreinte, la truite marbrée (Salmo marmoratus) est une espèce aujourd'hui menacée par les effets du changement climatique (augmentation de la fréquence et de l'intensité des crues) et par les invasions biologiques. Seules quelques populations persistent dans le bassin adriatique. Les objectifs de cette thèse sont de quantifier la variabilité trophique de cette espèce dans des populations naturelles de l'échelle populationnelle à l'échelle individuelle et d'en identifier les mécanismes. Le régime alimentaire de 1523 individus issus des sept populations du bassin de la Soca (Slovénie) échantillonnées entre 2011 et 2013 a été analysé à l'aide des isotopes stables (d15N et d13C). Les résultats mettent en évidence une forte variabilité trophique entre les individus et au sein des individus au cours de leur ontogénie. Cette variabilité trophique également observée à l'échelle populationnelle, dépend d'une part de la structure en taille des populations et d'autre part des effets des variables environnementales à la fois sur la physiologie des organismes et sur la disponibilité des ressources alimentaires. Les résultats indiquent un fort taux de cannibalisme chez cette espèce (de 6 à 32 % à l'échelle de la population) survenant par opportunisme et favorisé par la densité des proies. Le cannibalisme est un comportement permanent qui va affecter la dynamique des populations. L'étude des interactions trophiques entre la truite marbrée et une truite exotique (la truite arc-en-ciel, Oncorhynchus mykiss) montre que la compétition entre ces deux Salmonidés engendre un déplacement de niches trophiques de l'espèce native. Cependant, nos résultats suggèrent que le comportement piscivore de la truite marbrée, rarement observé chez des Salmonidés de rivière, confère à l'espèce une résistance biologique face aux invasions biologiques. L'ensemble des résultats démontre la forte plasticité trophique, à la fois individuelle et populationnelle, de ce prédateur aquatique, qui pourrait constituer un avantage adaptatif dans un contexte de changement climatique. / Variability within natural populations plays a major role in maintaining functional diversity in communities and ecosystems. The marble trout (Salmo marmoratus) is a species of great conservation concern given its restricted geographical area. Few populations persist in the Adriatic basin, threatened by the impacts of global change (increase of the frequency and intensity of flood events) and by biological invasions. In this thesis, we aimed to quantify trophic variability of this species both at the population and individual levels and to understand the underlying mechanisms. The diet of 1523 marble trout from the seven remnant populations persisting in the Soca River basin (Slovenia) were sampled between 2011 and 2013 and were analyzed with stable isotopes (d15N and d13C). Our results show strong variability through ontogeny within as well as between individuals. This intraspecific variation was observed at the population level and was determined by both environmental variables and size-structured demography effects on fish physiology and ecological opportunities. Results indicate a high rate of opportunistic cannibalism (from 6 to 32 % in populations) promoted by prey densities. This permanent behavior may lead to modification of the populations' size structures and dynamics. Studying trophic interactions between the marble trout and an invasive salmonid species (rainbow trout, Oncorhynchus mykiss), we showed that trophic niches of the native trout shifted because of interspecific competition. However, our results suggest that the piscivorous behavior of the marble trout, rare for stream-dwelling salmonids, would be a strong advantage for biotic resistance against biological invaders. This thesis demonstrates the high trophic plasticity, both at the individual and population levels, in this freshwater predator that could be an adaptative advantage in a global change context.

L’empreinte humaine sur Terre est si profonde qu’elle entraine des changements environnementaux qui affectent et modifient le fonctionnement des écosystèmes. Parmi tous les biotopes, les écosystèmes aquatiques continentaux sont des habitats remarquables qui abritent une grande biodiversité, mais qui sont aussi les plus menacés par les activitéshumaines. Les principales causes de la perte de qualité de l'eau et de la perturbation des ces écosystèmes comprennent la pollution des eaux et l'introduction d'espèces exotiques. La partie première partie de ce travail de thèse a montré des invasions parasitaires sur les populations de tortues d'eau douce indigènes, transmis par des espèces de tortues introduites. De plus, la nécessité d'étudier et de décrire les nouvelles espèces de parasites invasives avec des techniques plus performantes a été soulignée. La deuxième partie de cette thèse a consisté en l'élaboration d'un outil pour évaluer l'état de la santé des populations de tortues d'eau douce sauvages, ce qui reflète également le niveau de contamination des cours d'eau. / Human imprint on Earth is actually so profound leading global environmental changes that affects and modifies the functioning of ecosystems. Among the natural biomes, freshwater ecosystems are remarkable habitats that comprise great species biodiversity but are also the most threatened by human activities. The main causes of the loss of water quality anddisruption of freshwater ecosystems includes water pollution and the introduction of alien species. The fisrt part of this thesis showed invasion of parasites on native freshwater turtle populations, carried by introduced turtle species. Furthermore, it highlighted the necessary to study and describe the new invasive parasite species with more performant technics. The second part of this thesis consisted in the development of a tool to evaluate the status of thehealth of wild freshwater turtle populations, allowed also the level of contamination of the watercourses.

Ces travaux de thèse s’inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouveaux composés peptidomimétiques à motif oxaprolines et oxadiazine-3,6-diones présentant des activités biologiques ou des potentiels de structuration intéressants. En particulier, nous nous sommes attachés à synthétiser différents mimes du peptide Pro-Leu-Gly-NH2, un modulateur allostérique des récepteurs D2 de la dopamine. Ces dérivés ont présenté une activité sur des cellules du striatum supérieure en comparaison avec les valeurs obtenues avec le peptide de référence PLG. D’autre part, notre intérêt pour des structures de type oxadiazine-3,6-diones (Oxd), des motifs très peu décrits dans la littérature, nous a permis d’accéder à une librairie de 1,2,4- et d’1,2,5-Oxd, que nous avons par la suite insérée dans de courtes séquences peptidiques, valorisées comme mime potentiel de beta-turn. Enfin, au cours de ces travaux de doctorat, une nouvelle méthodologie de clivage chimiosélectif de groupements protecteurs a été développée. Cette stratégie originale, basée sur l’utilisation de MgI2 dans le THF sous irradiation micro-ondes, a permis de mettre en évidence de nouvelles orthogonalités telles que le maintien d’un groupement Fmoc lors d’un clivage d’un ester éthylique ou méthylique, ou encore de la résine de Merrifield. / This work is a part of a long-term project aiming to develop original oxaproline and oxadiazine-3,6-diones peptidomimetics with biological activities or potential folding properties. Especially, we proposed an access to various mimetics of the Pro-Leu-Gly-NH2 peptide (PLG), an allosteric modulator of the dopamine D2 receptor. The synthesized derivatives revealed to exhibit higher activity on striatum cells than the PLG initial reference.Moreover, our interest for the poorly described oxadiazine-3,6-diones (Oxd) scaffolds led us to access to a library of 1,2,4- and 1,2,5- Oxd, that we are able to efficiently insert into short peptide sequences with potential beta-turn inducing properties.Finally, during this Ph.D work, an unprecedented methodology for the chemoselective cleavage of protecting groups was developed. Using MgI2 in THF under microwave irradiations, this strategy highlighted novel orthogonalities such as the conservation of the Fmoc protecting group during ethyl or methyl ester deprotection, or even, during the Merrifield resin cleavage.

Ce travail présente l’étude phytochimique de cinq plantes péruviennes, Myrsine latifolia, M. congesta et M. sessiliflora (Primulaceae ex Myrsinaceae), Poraqueiba sericea (Icacinaceae) et Dendrobangia boliviana (Cardiopteridaceae ex Icacinaceae). L’étude des trois Myrsine nous a permis d’isoler onze composés déjà connus dans la littérature qui ont été testés pour leurs activités antileishmanienne (criblage sur Leishmania infantum promastigotes en luminescence) et cytotoxique (test in vitro sur des fibroblastes). Les résultats étaient négatifs pour les deux activités. A partir des tiges de Poraqueiba sericea nous avons pu isoler onze composés dont six triterpènes et trois saponines monodesmosides décrits pour la première fois dans cette famille de plante et deux sécoiridoïdes. Différentes activités biologiques ont été évaluées pour ces molécules : activités leishmanicide, cytotoxique et anti-élastase. Seuls les derniers tests ont révélés des activités pour deux tripterpénoïdes et pour le secologanoside. A partir de Dendrobangia boliviana quatorze saponines ont pu être isolées dont douze sont de nouveaux glycosides des acides serjanique ou phytolaccinique. L’analyse en LC-RMN a permis d’identifier cinq autres saponines de structures nouvelles. Ces composés ont été testés pour leurs activités biologiques et n’ont démontré aucune activité hémolytique et trois d’entre eux ont révélé une cytoxicité sur les fibroblastes. Les tests antileishmaniens n’ont révélé aucune activité. En bioautographie (HPTLC) ces saponines présentent un potentiel intéressant pour différentes activités biologiques (tyrosinase, α et β-glucosidases et acétylcholinestérase). / This work presents the phytochemical study of five Peruvian plants, Myrsine latifolia, M. congesta and M. sessiliflora (Primulaceae ex Myrsinaceae), Poraqueiba sericea (Icacinaceae) and Dendrobangia boliviana (Cardiopteridaceae ex Icacinaceae). The study of the three Myrsine enabled us to isolate eleven compounds already known in the literature which were tested for their antileishmanial (screening of Leishmania promastigotes luminescence) and cytotoxic activities (in vitro test on fibroblasts). The results were negative for both activities. From the stems of Poraqueiba sericea we were able to isolate eleven compounds including six triterpenes, three monodesmosides saponins described for the first time in this plant family and two secoiridoides. Various biological activities have been evaluated for these molecules: leishmanicidal, cytotoxic and anti-elastase activities. Only the last testing has suggested activities for two tripterpénoïdes and the secologanoside. From Dendrobangia boliviana fourteen saponins have been isolated including twelve novel glycosides of the serjanique or phytolaccinique acids. The analysis by LC-NMR allowed us to identify five other saponins with new structures. These compounds were tested for their biological activities and showed no hemolytic activity and three of them showed a cytotoxicity on fibroblasts. The antileishmanial test showed no activity. In bioautography (HPTLC) these saponins showed an interesting potential for different biological activities (tyrosinase, α and β-glucosidase and acetylcholinesterase).

L'objet de cette thèse est d'étudier une certaine classe de processus de Markov, dits déterministes par morceaux, ayant de très nombreuses applications en modélisation. Plus précisément, nous nous intéresserons à leur comportement en temps long et à leur vitesse de convergence à l'équilibre lorsqu'ils admettent une mesure de probabilité stationnaire. L'un des axes principaux de ce manuscrit de thèse est l'obtention de bornes quantitatives fines sur cette vitesse, obtenues principalement à l'aide de méthodes de couplage. Le lien sera régulièrement fait avec d'autres domaines des mathématiques dans lesquels l'étude de ces processus est utile, comme les équations aux dérivées partielles. Le dernier chapitre de cette thèse est consacré à l'introduction d'une approche unifiée fournissant des théorèmes limites fonctionnels pour étudier le comportement en temps long de chaînes de Markov inhomogènes, à l'aide de la notion de pseudo-trajectoire asymptotique. / The purpose of this Ph.D. thesis is the study of piecewise deterministic Markov processes, which are often used for modeling many natural phenomena. Precisely, we shall focus on their long time behavior as well as their speed of convergence to equilibrium, whenever they possess a stationary probability measure. Providing sharp quantitative bounds for this speed of convergence is one of the main orientations of this manuscript, which will usually be done through coupling methods. We shall emphasize the link between Markov processes and mathematical fields of research where they may be of interest, such as partial differential equations. The last chapter of this thesis is devoted to the introduction of a unified approach to study the long time behavior of inhomogeneous Markov chains, which can provide functional limit theorems with the help of asymptotic pseudotrajectories.

Les modèles climatiques prédisent une augmentation globale de la température de 1 à 4°C d’ici 2100. Les modifications de climat engendrées par ce réchauffement devraient favoriser les invasions biologiques. L’objectif général de cette thèse est d’explorer l’impact du réchauffement et du changement climatique sur quatre espèces de macrophytes invasifs en Europe. Le travail réalisé a porté sur la germination, la croissance, la physiologie et la distribution des ces espèces à travers des expérimentations en conditions contrôlées, en jardin expérimental, et via des modèles de distribution d’espèces. Nous avons montré que i) des températures plus élevées améliorent modérément les capacités de germination de Ludwigia hexapetala et Ludwigia peploides subsp. montevidensis, diminuent la survie des plantules mais augmentent leur production de biomasse, ii) l’effet d’une augmentation de température sur les macrophytes dépend de la saison à laquelle elle a lieu, iii) une augmentation de 3°C peut avoir des conséquences sur le métabolisme sans pour autant affecter la croissance, iv) la Jussie L. hexapetala est la seule espèce qui a de meilleures capacités de croissance à la fois apicale et latérale face à un réchauffement, v) les modèles prédisent une augmentation de l’aire de distribution de Ludwigia spp., Myriophyllum aquaticum et E. densa dans leurs aires d’invasion, et une diminution de leur distribution sur les autres continents, y compris dans leur aire d’indigénat. Ce travail permet de mieux comprendre les conséquences possibles des modifications climatiques sur les macrophytes invasifs, afin d’appréhender et d’anticiper leur potentiel de colonisation futur. / Climatic models predict a rise of globale surface temperature about 1 to 4°C by 2100. Climate modifications generated by this warming might favor biological invasions. The general objectif of this thesis was to explore the impacts of climate warming and climate change on four macrophytes invasive in Europe. This work focused on germination, growth, physiology and distribution of these species, through experiments in controlled conditions, in experimental garden and by using species distribution models. We showed that i) higher temperatures favor moderately the germination capacity of Ludwigia hexapetala and Ludwigia peploides subsp. montevidensis, decrease the seedlings survivorship but improve their biomass production, ii) the effect of increased temperature on macrophytes depends on the season, iii) a 3°C warming can modify metabolism without generating changes on the growth, iv) the water primroses L. hexapetala is the only species that showed both better apical and lateral growth when facing a warming, v) models predict an increase of the distribution surface of Ludwigia spp., Myriophyllum aquaticum and E. densa in their invasive ranges, and a decrease of their distribution area in the other continents, including their native range. This thesis offer a better understanding of climate changes consequences on invasive macrophytes in order to anticipate their futur colonisation potential.

Le commerce mondial et les mouvements humains accroissent les probabilités de transport à longue distance de propagules, et leur introduction dans de nouvelles aires géographiques. Dans certains cas, des espèces récemment établies peuvent devenir dominantes dans la communauté envahie. Malgré les menaces sur les communautés natives et le fonctionnement des écosystèmes, les invasions biologiques constituent des expériences naturelles qui permettent d’étudier les processus éco-évolutifs en temps réel, notamment l’impact de nouvelles interactions biotiques sur la composition et la dynamique des communautés, l’adaptation rapide à de nouvelles conditions environnementales, ou la dispersion en limite de répartition. Les îles océaniques sont particulièrement sensibles aux invasions biologiques en raison de la faible diversité de leurs communautés natives. Dans les terres australes françaises, le carabique marcheur Merizodus soledadinus, natif de Patagonie, a été accidentellement introduit à Kerguelen en 1913. La présente étude vise à comprendre les principaux mécanismes à l’origine du succès invasif de cet insecte aux Iles Kerguelen. Un large ensemble de méthodes ont été utilisée pour explorer les traits écologiques de M. soledadinus, des populations à la molécule. Les analyses génétiques confortent l’hypothèse historique d’un unique évènement d’introduction dans un seul site des Iles Kerguelen. Les populations échantillonnées le long du gradient d’invasion ne montrent pas de structuration génétique. Les traits phénotypiques mesurés montrent une forte différentiation entre les individus selon le temps de résidence des populations, confirmant l’hypothèse de tri spatial des populations au cours de l’expansion géographique. Nous avons démontré que l’expansion géographique et la sélection d’habitats par M. soledadinus est principalement gouvernée par la disponibilité en eau, comme le suggère par la forte sensibilité des adultes au stress hydrique. En parallèle, la colonisation d’habitats en altitude dépend des conditions thermiques, qui semblent être contraignantes pour cet insecte à partir de 200m d’altitude. La colonisation d’habitats d’altitude progresse pourtant, probablement assistée par le changement climatique. Pour finir, les adultes M. soledadinus sont longévifs et actifs toute l’année. Les connaissances apportées sur l’écologie de M. soledadinus et sur la dynamique de son expansion géographique suggèrent la poursuite de la colonisation de l’archipel par ce prédateur. L’ensemble de ces connaissances pourraient être utiles à la paramétrisation d’un modèle d’expansion géographique, qui permettrait de définir les routes de dispersion et les taux d’expansion, dans l’objectif d’assister les mesures de gestion par les agents de la Réserve naturelle des Terres Australes et Antarctiques Françaises. / Global trade and human movements increase the likelihood of long-distance transportation of propagules and their subsequent introduction into new geographic regions. In some instances, newly established species can become dominant in invaded communities, at the expense of native species. Besides threatening invaded communities and ecosystem functions, biological invasions constitute natural experiments that allow to study eco-evolutionary processes in real time, including the occurrence of new biotic interactions affecting community composition, rapid adaptation to novel environmental conditions, or dispersal evolution at range margins. Because of their impoverished native communities, oceanic islands’ ecosystems are particularly sensitive to biological invasions, and the French subantarctic islands are no exception. For instance, the flightless predatory carabid beetle Merizodus soledadinus is native from the southern tip of South America, and has been accidentally introduced to the Kerguelen Islands in 1913. In the present work, we aimed at understanding the main mechanisms underlying the invasive success of this insect at the Kerguelen Islands. Using a vast array of methodologies, ecological features of M. soledadinus were investigated with analytical procedures scaling from population to molecule through the individual level. Genetic investigations support the historically-based hypothesis of a single introduction event at a unique location of the Kerguelen Islands. No genetic structure was observed among individuals sampled from different populations along the invasion gradient. We tested the hypothesis of spatial sorting of populations during range expansion, by exploring phenotypic changes among individuals sampled along the invasion gradient. The measured phenotypic traits revealed major differentiation of adults according to the residence time of their populations, confirming the occurrence of spatial sorting of populations during geographic expansion. We also demonstrated that the geographic expansion of M. soledadinus, and microhabitat selection, are primarily governed by the availability of water resources, as suggested by the high sensitivity to water stress of adults of this ground beetle. In parallel, colonisation of altitudinal habitats is governed by thermal conditions, which seem to be physiologically constraining from 200m asl onwards. As the altitudinal distribution of M. soledadinus still extends, we concluded that ongoing climatic changes play a pivotal role in this expansion. Finally, adults of this ground beetle are long-lived and active year-round. The ecological knowledge of M. soledadinus characteristics and spatial expansion dynamics suggest that the colonisation process of the Kerguelen archipelago by this species will continue. Altogether, these data could be used for parametrising range expansion models that would delineate dispersal pathways and expansion rates, in the objective to assist stakeholders’ management decisions.

Le phénomène de résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques actuels mis sur le marché oblige à une recherche continue de nouvelles molécules. Dans cette thèse, des travaux de pharmacomodulation ont été menés sur des séries d'indolones et des recherches de nouvelles structures actives ont été conduites à partir d'extraits naturels actifs. Les variations structurales entreprises sur la série des indolone-N-oxydes (INOD) ont permis une faible amélioration de la solubilité par introduction de groupement aminochlorhydrate, une activité antiplasmodiale maintenue par introduction de groupements encombrants en position 6 et une conservation de l'activité antipaludique lorsque la fonction nitrone (O-N=C) est réduite (N=C) conduisant à la nouvelle série des 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Les essais in vivo menés sur cette nouvelle série aboutissent à des activités comparables à ceux de la série INOD. Le composé 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde demeure le meilleur candidat actuellement. Les perspectives d'amélioration de la stabilité et de la biodisponibilité nécessitent désormais d'introduire un groupement encombrant en position 7 afin de ralentir la bioréductibilité des INOD in vivo. Les isoindolinones (clitocybines) ne présentent pas d'activités antipaludiques (ni antituberculeuses) et sont fortement cytotoxiques. Des extraits d'une plante malgache présentent des activités antipaludiques in vivo et encouragent l'isolement des alcaloïdes actifs. / The problem of Plasmodium falciparum resistance to antimalarial drugs requires a continuous search for new active molecules. In this thesis, indolone series were pharmacomodulated and extraction of plants were made to find new active structures. The structural changes of indolone-N-oxide series (INOD) allowed a small improvement of solubility by substitution with aminochloride group, an antiplasmodial activity maintained by substitution with bulky groups at position 6, an antimalarial activity conserved when the nitrone function (O-N=C) is reduced giving the new series of 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Comparable antimalarial activities were observed between the two series (INOD and IND). The compound 6-(4-chlorophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxide is the best lead now. To improve stability and biodisponibility of INOD in perspective, the substitution with bulky group at position 7 could slow their bioreductibiliy in vivo. Isoindolinones (clitocybins) don't have antimalarial activities (no antituberculosis activity also) and are highly cytotoxic. Extracts of Madagascan plant have antimalarial activity in vivo and promote the isolation of active alkaloids.