Responsable d'un quart des accidents vasculaires cérébraux, la fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque la plus répandue. La thérapie d'ablation par cathéter (CA) est de plus en plus utilisée pour traiter la FA, mais ses effets sur le substrat cardiaque ne sont pas suffisamment compris, d'où un taux de réussite très variable. L'électrocardiogramme (ECG) à 12 voies représente un outil non invasif peu coûteux pour caractériser la FA à partir de l'activité électrique du cœur. Cependant, les prédicteurs classiques de l'issue de la CA présentent plusieurs inconvénients, notamment leur calcul manuel sur une seule voie de l'ECG. Cette thèse exploite explicitement le caractère multi-capteur de l'ECG au moyen de techniques de décomposition multivariées, démontrant qu'elles peuvent améliorer la puissance prédictive de certaines propriétés de l'ECG dans le cadre de la CA. L'amplitude des ondes fibrillatoires est corrélée avec le résultat de la CA, et traitée par une méthode multi-capteur basée sur l'analyse en composantes principales (PCA). Des variantes comme la PCA pondérée (WPCA) et la factorisation en matrices non négatives (NMF) peuvent aussi quantifier la variabilité spatio-temporelle de la FA sur l'ECG. La théorie de l'information permet également d'estimer le niveau de corrélation entre les voies de l'ECG, mis en relation avec le résultat de la CA grâce à des approches multi-capteurs. Enfin, une dernière ligne de recherche concerne la réponse ventriculaire manifestée sur la variabilité cardiaque. L'approche paramétrique de processus ponctuel est capable de souligner certaines propriétés de cette variabilité, améliorant ainsi la caractérisation de la FA.

La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie touchant les oreillettes. En FA, la contraction auriculaire est rapide et irrégulière. Le remplissage des ventricules devient incomplet, ce qui réduit le débit cardiaque. La FA peut entraîner des palpitations, des évanouissements, des douleurs thoraciques ou l’insuffisance cardiaque. Elle augmente aussi le risque d'accident vasculaire. Le pontage coronarien est une intervention chirurgicale réalisée pour restaurer le flux sanguin dans les cas de maladie coronarienne sévère. 10% à 65% des patients qui n'ont jamais subi de FA, en sont victime le plus souvent lors du deuxième ou troisième jour postopératoire. La FA est particulièrement fréquente après une chirurgie de la valve mitrale, survenant alors dans environ 64% des patients. L'apparition de la FA postopératoire est associée à une augmentation de la morbidité, de la durée et des coûts d'hospitalisation. Les mécanismes responsables de la FA postopératoire ne sont pas bien compris. L'identification des patients à haut risque de FA après un pontage coronarien serait utile pour sa prévention. Le présent projet est basé sur l'analyse d’électrogrammes cardiaques enregistrées chez les patients après pontage un aorte-coronaire. Le premier objectif de la recherche est d'étudier si les enregistrements affichent des changements typiques avant l'apparition de la FA. Le deuxième objectif est d'identifier des facteurs prédictifs permettant d’identifier les patients qui vont développer une FA. Les enregistrements ont été réalisés par l'équipe du Dr Pierre Pagé sur 137 patients traités par pontage coronarien. Trois électrodes unipolaires ont été suturées sur l'épicarde des oreillettes pour enregistrer en continu pendant les 4 premiers jours postopératoires. La première tâche était de développer un algorithme pour détecter et distinguer les activations auriculaires et ventriculaires sur chaque canal, et pour combiner les activations des trois canaux appartenant à un même événement cardiaque. L'algorithme a été développé et optimisé sur un premier ensemble de marqueurs, et sa performance évaluée sur un second ensemble. Un logiciel de validation a été développé pour préparer ces deux ensembles et pour corriger les détections sur tous les enregistrements qui ont été utilisés plus tard dans les analyses. Il a été complété par des outils pour former, étiqueter et valider les battements sinusaux normaux, les activations auriculaires et ventriculaires prématurées (PAA, PVA), ainsi que les épisodes d'arythmie. Les données cliniques préopératoires ont ensuite été analysées pour établir le risque préopératoire de FA. L’âge, le niveau de créatinine sérique et un diagnostic d'infarctus du myocarde se sont révélés être les plus importants facteurs de prédiction. Bien que le niveau du risque préopératoire puisse dans une certaine mesure prédire qui développera la FA, il n'était pas corrélé avec le temps de l'apparition de la FA postopératoire. Pour l'ensemble des patients ayant eu au moins un épisode de FA d’une durée de 10 minutes ou plus, les deux heures précédant la première FA prolongée ont été analysées. Cette première FA prolongée était toujours déclenchée par un PAA dont l’origine était le plus souvent sur l'oreillette gauche. Cependant, au cours des deux heures pré-FA, la distribution des PAA et de la fraction de ceux-ci provenant de l'oreillette gauche était large et inhomogène parmi les patients. Le nombre de PAA, la durée des arythmies transitoires, le rythme cardiaque sinusal, la portion basse fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (LF portion) montraient des changements significatifs dans la dernière heure avant le début de la FA. La dernière étape consistait à comparer les patients avec et sans FA prolongée pour trouver des facteurs permettant de discriminer les deux groupes. Cinq types de modèles de régression logistique ont été comparés. Ils avaient une sensibilité, une spécificité et une courbe opérateur-receveur similaires, et tous avaient un niveau de prédiction des patients sans FA très faible. Une méthode de moyenne glissante a été proposée pour améliorer la discrimination, surtout pour les patients sans FA. Deux modèles ont été retenus, sélectionnés sur les critères de robustesse, de précision, et d’applicabilité. Autour 70% patients sans FA et 75% de patients avec FA ont été correctement identifiés dans la dernière heure avant la FA. Le taux de PAA, la fraction des PAA initiés dans l'oreillette gauche, le pNN50, le temps de conduction auriculo-ventriculaire, et la corrélation entre ce dernier et le rythme cardiaque étaient les variables de prédiction communes à ces deux modèles. / Atrial fibrillation (AF) is an abnormal heart rhythm (cardiac arrhythmia). In AF, the atrial contraction is rapid and irregular, and the filling of the ventricles becomes incomplete, leading to reduce cardiac output. Atrial fibrillation may result in symptoms of palpitations, fainting, chest pain, or even heart failure. AF is an also an important risk factor for stroke. Coronary artery bypass graft surgery (CABG) is a surgical procedure to restore the perfusion of the cardiac tissue in case of severe coronary heart disease. 10% to 65% of patients who never had a history of AF develop AF on the second or third post CABG surgery day. The occurrence of postoperative AF is associated with worse morbidity and longer and more expensive intensive-care hospitalization. The fundamental mechanism responsible of AF, especially for post-surgery patients, is not well understood. Identification of patients at high risk of AF after CABG would be helpful in prevention of postoperative AF. The present project is based on the analysis of cardiac electrograms recorded in patients after CABG surgery. The first aim of the research is to investigate whether the recordings display typical changes prior to the onset of AF. A second aim is to identify predictors that can discriminate the patients that will develop AF. Recordings were made by the team of Dr. Pierre Pagé on 137 patients treated with CABG surgery. Three unipolar electrodes were sutured on the epicardium of the atria to record continuously during the first 4 post-surgery days. As a first stage of the research, an automatic and unsupervised algorithm was developed to detect and distinguish atrial and ventricular activations on each channel, and join together the activation of the different channels belonging to the same cardiac event. The algorithm was developed and optimized on a training set, and its performance assessed on a test set. Validation software was developed to prepare these two sets and to correct the detections over all recordings that were later used in the analyses. It was complemented with tools to detect, label and validate normal sinus beats, atrial and ventricular premature activations (PAA, PVC) as well as episodes of arrhythmia. Pre-CABG clinical data were then analyzed to establish the preoperative risk of AF. Age, serum creatinine and prior myocardial infarct were found to be the most important predictors. While the preoperative risk score could to a certain extent predict who will develop AF, it was not correlated with the post-operative time of AF onset. Then the set of AF patients was analyzed, considering the last two hours before the onset of the first AF lasting for more than 10 minutes. This prolonged AF was found to be usually triggered by a premature atrial PAA most often originating from the left atrium. However, along the two pre-AF hours, the distribution of PAA and of the fraction of these coming from the left atrium was wide and inhomogeneous among the patients. PAA rate, duration of transient atrial arrhythmia, sinus heart rate, and low frequency portion of heart rate variability (LF portion) showed significant changes in last hour before the onset of AF. Comparing all other PAA, the triggering PAA were characterized by their prematurity, the small value of the maximum derivative of the electrogram nearest to the site of origin, as well as the presence of transient arrhythmia and increase LF portion of the sinus heart rate variation prior to the onset of the arrhythmia. The final step was to compare AF and Non-AF patients to find predictors to discriminate the two groups. Five types of logistic regression models were compared, achieving similar sensitivity, specificity, and ROC curve area, but very low prediction accuracy for Non-AF patients. A weighted moving average method was proposed to design to improve the accuracy for Non-AF patient. Two models were favoured, selected on the criteria of robustness, accuracy, and practicability. Around 70% Non-AF patients were correctly classified, and around 75% of AF patients in the last hour before AF. The PAA rate, the fraction of PAA initiated in the left atrium, pNN50, the atrio-ventricular conduction time, and the correlation between the latter and the heart rhythm were common predictors of these two models.

À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes. / Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is the most commonly occurring musculoskeletal deformity among children today. It is generally well accepted in scoliosis research that mechanical forces, especially the internal biomechanical forces of the musculoskeletal system, could well have a major role in the induction and pathogenesis of the disease. However, the process by which mechanical loads or stimuli are converted into biochemical activity (mechanotransduction) has not been explored so deeply. This emerging facet of research in AIS holds much promise for new insights into the disease. Here, we aim to characterize mechanotransduction in scoliosis patients using some novel techniques at both the in vivo and in vitro levels. Previously in our lab, we demonstrated that the level of plasma osteopontin (OPN) and sCD44 in the human body is a strong indicator of disease progression and severity, and that these changes are observable before scoliosis onset. In the literature, OPN in vitro is known to be mechanosensitive, showing upregulation in response to mechanical stress in a variety of cell types across many species. However, to the best of the author’s knowledge, no literature exists as to whether this behaviour carries over in vivo in humans. A major difficulty in AIS research is the heterogeneity of the disease, both physically and biochemically. Because of this, many times it is difficult to find results with wide applicability to patients. Study of biomechanical factors in AIS is no exception. We believe, however, that study of fluid shear stress in the musculoskeletal system may be able to solve this problem for mechanotransduction-related issues in AIS. Native physiological fluid shear stresses in humans are experienced in the musculoskeletal system, caused by fluid movement over cells therein. These fluid shear stresses are omnipresent and universal in all humans, regardless of age, gender, fitness level, etc., which means that studying it could very well go a long way towards establishing a fundamental basis of understanding the differences as to mechanotransduction in scoliosis patients as opposed to normal cases. In this project, then, we advanced the hypothesis that AIS patients are distinguishable in the way they respond to mechanical force at both the cellular level (in terms of gene expression) as well as globally at the in vivo level (in terms of the scoliosis marker OPN and its receptor sCD44). To test the in vivo portion of our hypothesis, we recruited a cohort of patients between the ages of 9-17, each one of which fell into one of 4 subject groups: i) surgical cases (pre-surgery, Cobb angle > 45°), ii) moderately affected cases (Cobb angle 10-44°), iii) controls, or iv) asymptomatic children at risk of developing scoliosis matched for age and gender against healthy controls. A dynamic, pulsatile, compressive pressure of variable amplitude from 0-4 psi at 0.006 Hz was applied to the arm of each subject for a period of 90 minutes. Initially and at intervals of 30 minutes after the start of force application, blood samples were taken in order to monitor circulating plasma OPN and sCD44 levels in subjects. We found that the change of circulating OPN levels, but not sCD44 levels, measured in vivo in response to our mechanical stimulation was statistically significantly correlated to status of spinal deformity severity, with more severely affected subjects demonstrating lower magnitudes of ΔOPN. To test the cellular portion of our hypothesis, osteoblasts from severely affected AIS patients and unaffected controls were cultured for use with our parallel plate flow chamber (PPFC) apparatus setup, which permits application of fluid shear stress patterns to cells in a predictable, controllable manner. Subjects were all females who fell into the 11-17 years age range, with scoliotic patients presenting with double major curves. A dynamic, sinusoidal and oscillatory fluid shear stress pattern was applied to osteoblasts at 2 Pa, 0.5 Hz for 90 minutes. Overall gene expression changes across RNA samples as a result of our stimulation were measured using microarray and qRT-PCR approaches. In response, only a very small number of genes are either mutually differentially expressed or statistically unchanged across all functional scoliotic subgroups while having the opposite condition in the control group, indicating a great degree of difference in terms of mechanotransductive response as compared internally between AIS functional subgroups, as well as between control and AIS patients. Globally, this project’s work may contribute to the development of innovative diagnostic tools to identify asymptomatic children at risk of developing scoliosis, and to assess the risk of curve progression at an early stage in those already affected. Also, in years to come, the mechanotransductive profile of a patient could be another integral factor to weigh, clinically, when considering or designing treatment plans for affected persons.

La fibrillation auriculaire, l'arythmie la plus fréquente en clinique, affecte 2.3 millions de patients en Amérique du Nord. Pour en étudier les mécanismes et les thérapies potentielles, des modèles animaux de fibrillation auriculaire ont été développés. La cartographie électrique épicardique à haute densité est une technique expérimentale bien établie pour suivre in vivo l'activité des oreillettes en réponse à une stimulation électrique, à du remodelage, à des arythmies ou à une modulation du système nerveux autonome. Dans les régions qui ne sont pas accessibles par cartographie épicardique, la cartographie endocardique sans contact réalisée à l'aide d'un cathéter en forme de ballon pourrait apporter une description plus complète de l'activité auriculaire. Dans cette étude, une expérience chez le chien a été conçue et analysée. Une reconstruction électro-anatomique, une cartographie épicardique (103 électrodes), une cartographie endocardique sans contact (2048 électrodes virtuelles calculées à partir un cathéter en forme de ballon avec 64 canaux) et des enregistrements endocardiques avec contact direct ont été réalisés simultanément. Les systèmes d'enregistrement ont été également simulés dans un modèle mathématique d'une oreillette droite de chien. Dans les simulations et les expériences (après la suppression du nœud atrio-ventriculaire), des cartes d'activation ont été calculées pendant le rythme sinusal. La repolarisation a été évaluée en mesurant l'aire sous l'onde T auriculaire (ATa) qui est un marqueur de gradient de repolarisation. Les résultats montrent un coefficient de corrélation épicardique-endocardique de 0.8 (expérience) and 0.96 (simulation) entre les cartes d'activation, et un coefficient de corrélation de 0.57 (expérience) and 0.92 (simulation) entre les valeurs de ATa. La cartographie endocardique sans contact apparait comme un instrument expérimental utile pour extraire de l'information en dehors des régions couvertes par les plaques d'enregistrement épicardique. / Atrial fibrillation is the most common clinical arrhythmia currently affecting 2.3 million patients in North America. To study its mechanisms and potential therapies, animal models of atrial fibrillation have been developed. Epicardial high-density electrical mapping is a well-established experimental instrument to monitor in vivo the activity of the atria in response to pacing, remodeling, arrhythmias and modulation of the autonomic nervous system. In regions that are not accessible by epicardial mapping, noncontact endocardial mapping performed through a balloon catheter may provide a more comprehensive description of atrial activity. In this study, a dog experiment was designed and analyzed in which electroanatomical reconstruction, epicardial mapping (103 electrodes), noncontact endocardial mapping (2048 virtual electrodes computed from a 64-channel balloon catheter), and direct-contact endocardial catheter recordings were simultaneously performed. The recording system was also simulated in a computer model of the canine right atrium. For simulations and experiments (after atrio-ventricular node suppression), activation maps were computed during sinus rhythm. Repolarization was assessed by measuring the area under the atrial T wave (ATa), a marker of repolarization gradients. Results showed an epicardial endocardial correlation coefficient of 0.8 (experiment) and 0.96 (simulation) between activation times, and a correlation coefficient of 0.57 (experiment) and 0.92 (simulation) between ATa values. Noncontact mapping appears to be a valuable experimental device to retrieve information outside the regions covered by epicardial recording plaques.

Il existe plusieurs théories du contrôle moteur, chacune présumant qu’une différente variable du mouvement est réglée par le cortex moteur. On trouve parmi elles la théorie du modèle interne qui a émis l’hypothèse que le cortex moteur programme la trajectoire du mouvement et l’activité électromyographique (EMG) d’une action motrice. Une autre, appelée l’hypothèse du point d’équilibre, suggère que le cortex moteur établisse et rétablisse des seuils spatiaux; les positions des segments du corps auxquelles les muscles et les réflexes commencent à s’activer. Selon ce dernier, les paramètres du mouvement sont dérivés sans pré-programmation, en fonction de la différence entre la position actuelle et la position seuil des segments du corps. Pour examiner de plus près ces deux théories, nous avons examiné l’effet d’un changement volontaire de l’angle du coude sur les influences cortico-spinales chez des sujets sains en employant la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) par-dessus le site du cortex moteur projetant aux motoneurones des muscles du coude. L’état de cette aire du cerveau a été évalué à un angle de flexion du coude activement établi par les sujets, ainsi qu’à un angle d’extension, représentant un déplacement dans le plan horizontal de 100°. L’EMG de deux fléchisseurs du coude (le biceps et le muscle brachio-radial) et de deux extenseurs (les chefs médial et latéral du triceps) a été enregistrée. L’état d’excitabilité des motoneurones peut influer sur les amplitudes des potentiels évoqués moteurs (MEPs) élicitées par la TMS. Deux techniques ont été entreprises dans le but de réduire l’effet de cette variable. La première était une perturbation mécanique qui raccourcissait les muscles à l'étude, produisant ainsi une période de silence EMG. La TMS a été envoyée avec un retard après la perturbation qui entraînait la production du MEP pendant la période de silence. La deuxième technique avait également le but d’équilibrer l’EMG des muscles aux deux angles du coude. Des forces assistantes ont été appliquées au bras par un moteur externe afin de compenser les forces produites par les muscles lorsqu’ils étaient actifs comme agonistes d’un mouvement. Les résultats des deux séries étaient analogues. Un muscle était facilité quand il prenait le rôle d’agoniste d’un mouvement, de manière à ce que les MEPs observés dans le biceps fussent de plus grandes amplitudes quand le coude était à la position de flexion, et ceux obtenus des deux extenseurs étaient plus grands à l’angle d’extension. Les MEPs examinés dans le muscle brachio-radial n'étaient pas significativement différents aux deux emplacements de l’articulation. Ces résultats démontrent que les influences cortico-spinales et l’activité EMG peuvent être dissociées, ce qui permet de conclure que la voie cortico-spinale ne programme pas l’EMG à être générée par les muscles. Ils suggèrent aussi que le système cortico-spinal établit les seuils spatiaux d’activation des muscles lorsqu’un segment se déplace d’une position à une autre. Cette idée suggère que des déficiences dans le contrôle des seuils spatiaux soient à la base de certains troubles moteurs d’origines neurologiques tels que l’hypotonie et la spasticité. / According to a dominant theory, the motor cortex is directly involved in pre-programming motor outcome in terms of movement trajectories and electromyographic (EMG) patterns. In contrast, the equilibrium point theory suggests that the motor cortex sets and resets the spatial thresholds, i.e., the positions of body segments at which muscles and reflexes begin to act. Movement parameters thereby emerge without pre-programming, depending on the difference between the actual and the threshold position of the body segments. To choose between these two theories of motor control, we investigated corticospinal influences associated with voluntary changes in elbow joint angle in healthy individuals using transcranial magnetic stimulation (TMS) of the brain site projecting to motoneurons of the elbow muscles. In order to minimize the influence of motoneuronal excitability on the evaluation of corticospinal influences, motor evoked potentials (MEPs) elicited by TMS were obtained during the EMG silent period produced by a brief muscle shortening prior to the TMS pulse. MEPs were obtained at a flexion and an extension elbow angle actively established by subjects. MEPs were recorded from 2 elbow flexors (biceps and brachioradialis) and 2 extensors (medial and lateral heads of triceps). Flexor MEP amplitude was bigger at the elbow flexion position in the case of the biceps and extensor MEPs were bigger at the extension position in both extensors studied (reciprocal pattern). MEPs observed in the brachioradialis did not differ at the two elbow orientations. A similar difference in corticospinal influences at the two elbow positions was often preserved when the tonic activity of elbow muscles was equalized by compensating the passive muscle forces at the two positions with a torque motor. Thus, corticospinal influences and EMG activity were de-correlated and it can be concluded that the corticospinal system is not involved in pre-determining the magnitude of motor commands to muscles. Results suggest that the corticospinal system resets the spatial thresholds for muscle activation when segments move from one position to another. This implies that deficits in spatial threshold control may underlie different neurological motor problems (e.g., hypotonia and spasticity).

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With the increasing amount of information needed for diagnosis and therapeutic decision-making, and new trends such as “personalized medicine”, pathologists are expressing an increasing demand for automated tools that perform their most recurrent tasks in their daily practice, as well as an increase in the complexity of the analyses requested in their research activities. With current advances in histopathology, oncology, and biology, the current questions require the analysis of protein expression - evidenced using immunohistochemical (IHC) staining - within specific histological structures or tissue components, or the analysis of the co-expression of several proteins in a large number of tissue samples. In this Ph.D. thesis, we developed innovative solutions to make these analyses available for pathologists. To achieve this objective, we have used recent “machine learning” and, in particular, “deep learning” methodologies. We addressed different problems such as image normalization, to solve the important problem of inter-batch variability of IHC staining, and the automatic segmentation of histological structures, to compartmentalize protein expression quantification. Finally, we adapted image registration techniques to Tissue MicroArray (TMA) slide images to enable large-scale analyses of IHC staining colocalization. While imagenormalization will improve study reproducibility, the tools developed for automated segmentation will drastically reduce time and expert resources required for some studies as well as errors and imprecision due to the human factor. Finally, the work on image registration can provide answers to complex questions that require studying the potential interaction between several proteins on numerous histological samples. / Avec la quantité croissante d’informations nécessaires au diagnostic et à la prise de décision thérapeutique, et le développement de la “médecine personnalisée”, les pathologistes ont un besoin croissant d’outils automatisés pour exécuter leurs tâches les plus récurrentes. Ces outils se doivent également de réaliser des tâches de plus en plus complexes. En effet, avec les progrès récents en histopathologie, oncologie et biologie, les questions actuelles demandent, par exemple, l’analyse de l’expression de protéines révélées par marquages immunohistochimiques (IHC) au sein de structures ou compartiments histologiques spécifiques, ou encore l’analyse de la co-expression de plusieurs protéines dans un grand nombre d’échantillons. Dans cette thèse de doctorat, nous avons développé des solutions innovantes pour mettre ce type d’analyse à la disposition des pathologistes. Pour atteindre cet objectif, nous avons notamment fait appel à des méthodologies récentes de “machine learning” et, particulièrement, de “deep learning”. Nous avons ainsi abordé différentes questions telles que la normalisation d’images, pour résoudre l’important problème de la variabilité des marquages IHC, et la segmentation automatique de structures histologiques, pour permettre une quantification compartimentée de l’expression de protéines. Enfin, nous avons adapté des techniques dites de “recalage” aux images de lames de Tissue MicroArrays (TMA) pour permettre des analyses de colocalisation de marquages IHC à grande échelle. Alors que la normalisation des images améliore la reproductibilité des évaluations de marquages IHC, les outils développés pour la segmentation automatisée permettent de réduire significativement le temps et les ressources expertes nécessaires, ainsi que les erreurs et imprécisions dues au facteur humain. Enfin, les travaux sur le recalages d’images permettent d’apporter des éléments de réponse à des questions complexes qui nécessitent d’étudier l’interaction potentielle entre plusieurs protéines sur de nombreux échantillons histologiques. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Lors de la diffusion d’une onde électromagnétique sur une surface de rugosité aléatoire ou dans un volume, un champ de speckle, dont les caractéristiques dépendent du diffuseur considéré, se forme. Les diffusions au sein de matériaux impactent l’état de polarisation d’une lumière incidente. Ainsi, la polarisation est un paramètre sensible pour la caractérisation et l’étude de matériaux. Une technique de polarimétrie résolue spatialement, permettant une mesure de précision en champs de speckle, est proposée. Cette technique est utilisée pour étudier l’impact de différents paramètres d’imagerie sur la mesure polarimétrique, notamment les phénomènes de dépolarisation des champs dus au mode d’observation. Un modèle de simulation de champs de speckle polarisés, validé par comparaison avec l'expérimentation pour différents régimes de diffusions, est développé. Par ailleurs, les propriétés dynamiques de l’échantillon peuvent être mesurées par une analyse de contraste du speckle qu’il diffuse. Un dispositif d’imagerie de micro-vascularisation par mesure de contraste de speckle dynamique polarisé est optimisé, puis appliqué à l’étude in-vivo de l’angiogenèse tumorale du mélanome murin, ainsi que l’évolution de la vascularisation après traitement des tumeurs par électrochimiothérapie. Le potentiel de la technique pour la détection et l'étude du mélanome murin, sans contact ni marqueur, est démontré, avec comme perspective la détection et l'étude du mélanome humain, dont l'efficacité reste à être caractérisée pour une utilisation en imagerie biomédicale. / When an electromagnetic wave is scattered by a rough surface or in a volume, a speckle field is observed, with characterlstlcs depending on the consldered scatterer. Multiple scattering in samples immpact the State of polarizatlon of an incident light. Thus, polarization Is a sensitive parameter for material characterization and study. A spatially resolved polarlmetry method, allowing accurate measurements in speckle fields is proposed. That method is used to study the Impact of various parameters on polarimétrie measurements, especially the depolarization phenomenon due to the observation setup. A polarlzed speskle simulation model is proposed, validated by comparison with expérimentation for various scattering régime. Besides, dynamlc properties of samples can be measured by an analysis of the scattered speckle contrast. A method allowing microvascularization imaging based on dynamic polarized light scattering imaging is optlmlzed, then applied to in-vivo study of the tumor angiogenesis occuring on murine melanoma, as well as the vascularization évolution after a treatment called electrochemotherapy. Potentlal of the method for non invasive détection and study of the murine melanoma is demonstrated, its efflciency on human melanoma for biomédical applications remaning to be characterized.