Postmortale biochemische Untersuchungen sind seit Jahrzehnten zunehmend Gegenstand rechtsmedizinischer Forschung, insbesondere zur Feststellung der Todesursache. Im Obduktionsalltag werden die verschiedenen Biomarker jedoch noch zurückhaltend eingesetzt, unter anderem aufgrund der bisher unzureichend erforschten Konzentrationsveränderungen ab dem Todeseintritt mit daraus resultierender Unsicherheit bezüglich der Wertung der Ergebnisse. In der vorliegenden Studie wurden ausgewählte Biomarker für Nierenversagen, Ketoazidose, Mastzelldegranulation, Muskel- und Herzmuskelschädigung, Schädel-Hirn-Trauma und Entzündungsreaktion auf ihre postmortale Stabilität im Leichenblut hin untersucht. Hierfür wurden bei 20 in der Zentralen Notaufnahme des Universitätsklinikums Leipzig verstorbenen Patienten jeweils direkt zum Zeitpunkt der Todesfeststellung sowie 2 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden nach Todeseintritt Blutproben mittels Femoralvenenpunktion gewonnen. Die Serumproben wurden laborchemisch analysiert, um eine basale früh-postmortale Entwicklung von 18 verschiedenen Biomarkern innerhalb eines Individuums nach dem Tod nachvollziehen zu können. Weiterhin erfolgte eine stichprobenartige Überprüfung der Probenstabilität nach mehrfachem Auftauen und Einfrieren der Asservate und dreifachen (Wiederholungs-)Messungen zur Feststellung der Anwendbarkeit klinischer Messmethoden. Für den Großteil der untersuchten Marker wurde ein vom postmortalen Intervall abhängiger Konzentrationsanstieg nachgewiesen. Wenige weitere Marker zeigten einen leichten Konzentrationsabfall bei längerer Leichenliegezeit. Kritische Störgrößen der Laborergebnisse zeigten sich hinsichtlich Indices für postmortale Hämolyse und Lipolyse der Einzelproben. Bereits publizierte postmortale Grenzwerte wurden mit dem Fallgut validiert, nur selten zeigte sich ein Über- oder Unterschreiten der Grenzwerte erst im zeitlichen Verlauf. Die Ergebnisse zeigen, dass die forensische Serumanalyse diverser Biomarker unter Berücksichtigung der postmortalen Konzentrationsverläufe als diagnostisches Mittel bei der Todesursachenfeststellung dienen kann. Aufgrund zahlreicher Qualitätseinflüsse kann und sollte sie nicht als alleinige Methode zur Feststellung der Todesursache eingesetzt werden.

Measurement of circulating protein biomarkers associated with disease can facilitate early detection, help guide treatment strategies and improve patient outcomes beyond current standards of care. The combination of inexpensive 3D-printed flow cells and electrochemical biosensors has recently emerged as a viable platform for low-cost, reliable biomarker measurements. Here, we report an electrochemical immunoassay system based on simple graphite electrode arrays, 3D-printed flow cells, and signal-generating magnetic bead bioconjugates for simultaneous detection of three biomarker proteins (cancer antigen 125 (CA-125), midkine (MK) and osteopontin (OPN)) associated with pediatric soft tissue sarcomas (PSTS). Magnetic bead bioconjugates are functionalized with large amounts of antibody and enzyme labels, electrode arrays are modified with gold nanoparticles and antibodies for specific capture of bioconjugate-labeled biomarkers, and 3D-printed flow cells facilitate their amperometric detection. Using this system, detection limits for CA-125, OPN and MK are 100 times lower than those obtained with commercial enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

Patients with pancreatic cancer in metastasis rarely survive, thus the need for diagnostic tools for early stage detection. Current techniques such as ELISA and SPR are complex and expensive and cannot detect cancer in its early stages. Cancer Antigen 242 (CA 242) is a potential protein biomarker of pancreatic cancer with high sensitivity and specificity. This thesis presents a negative Dielectrophoresis (DEP) based method of detecting pancreatic cancer protein biomarker CA 242 in serum. A spectrum of concentration levels was generated with a cut off level 20 U/mL using a transduction mechanism with negative DEP spectroscopy, light scattering, and image processing. This was a fast and cost-effective method to diagnose early stage pancreatic cancer. This thesis also presents the design and simulation of an electrode modified to increase the electric field gradient with reduced heat generation and a concentration prediction model to predict concentrations from the generated spectrum of experiments.

Alors que le rôle dans la protection contre des pathogènes par le système immunitaire est bien compris, son rôle dans la progression tumoral est bien plus complexe avec certains mécanismes protecteurs tandis que d’autres sont néfastes. Le principal rôle physiologique du cerveau est lui de percevoir et intégrer les stimuli physiques et sociaux, d’intégrer ces signaux et de moduler l’activité des processus physiologiques de l’organisme pour s’adapter à ces conditions. Bien que les systèmes nerveux et immunitaires aient longtemps été considérés comme fonctionnant indépendamment, de multiples études cliniques et précliniques ont formellement démontré que ces deux systèmes pouvaient se réguler réciproquement. Bien que de nombreuses études visent à mieux comprendre les interactions entre les systèmes nerveux et immunitaire, de nombreuses questions restent sans réponses. Alors que les études cliniques ont prouvé un rôle positif dans la progression tumorale du bien-être, les mécanismes moléculaires ne sont pas encore compris. De plus, de nombreuses études ont essayé de trouver si les cytokines pouvaient être utilisées comme biomarqueurs diagnostic ou prédictif de la réponse au traitement dans les maladies psychiatriques, aucune cytokine étudiée à cette date n’a été démontrée comme suffisamment sensible ou spécifique pour être utilisée comme test diagnostique. Au cours de mes travaux de thèses, j’ai travaillé sur deux projets distincts étudiant les relations entre systèmes nerveux et immunitaires. Le but de mon premier projet a été d’identifier des mécanismes par lesquels un environnement enrichi (EE) associé à une meilleure activité sensorielle, cognitive et motrice pouvait impacter la progression métastatique chez la souris. Nous avons découvert que l’EE avait un effet protecteur dans la prise métastatique pulmonaire. Cette protection est associée à une diminution du niveau de corticostérone sérique, une augmentation de l’inflammation pulmonaire après extravasation de cellules tumorales circulantes. Cette protection est abolie en absence de signalisation sur récepteur aux glucocorticoïdes dans les monocytes inflammatoires. Alors que les monocytes inflammatoires sont généralement décrits comme favorisant la progression tumorale, ils peuvent aussi avoir une action antitumorale, suggérant que leur rôle est bien plus complexe qu’actuellement décrit. Nos résultats ont mis en avant un mécanisme antitumoral de reprogrammation dépendant des glucocorticoïdes des monocytes inflammatoires inhibant la progression métastatique. Mon second projet avait pour but d’identifier des biomarqueurs de la réponse aux traitements de patients ayant un premier épisode psychotique (FEP). Nous avons eu la possibilité d’accéder une cohorte de sérums et données cliniques de 325 patients FEP, tous les patients ont été traités avec le même antipsychotique. Nous avons d’abord utilisé une approche de clustering hiérarchique non supervisé pour stratifier les 325 patients dans 4 sous-groupes en utilisant uniquement leur symptomatologie. Un sous-groupe (C1A) après comparaison avec le reste de la cohorte, montre une symptomatologie plus sévère ainsi qu’un taux de réponse le plus faible après 4 semaines de traitement. Le groupe C1A montre aussi une augmentation du niveau de plusieurs biomarqueurs sériques pro-inflammatoire permettant une validation externe de cette stratification. L’utilisation de 6 variables biologiques (IL-15, protéine c-réactive, CXCL-12, niveaux d’IgG anti CMV et anti Toxoplasma gondii) et de 2 variables cliniques (Âge et utilisation de drogues récréationnelle) a permis de prédire la réponse après traitement. La précision de prédiction après validation croisée est très bonne avec une aire sous courbe moyenne de 81.0% (± 0.05). Une confirmation de ces résultats dans d’autres essais cliniques pourrait amener le développement d’une nouvelle approche basée sur le dosage de biomarqueurs sériques dans le choix du traitement chez les patients psychotiques. / While the immune system is well known for its protective role against infectious pathogens, its role in cancer progression is more complex with some immune mechanisms being protective while others are detrimental. The primary physiological role of the brain is to perceive external physical and social conditions, assess their implications for organismal well-being and modulate the activity of internal physiological processes to optimally adapt to those external conditions. Immune and the nervous systems have long been considered to operate independently from each other, many preclinical and clinical studies have clearly demonstrated that these two systems interact and regulate each other. Despite more and more studies aim at investigating the interactions between the nervous and the immune systems, important issues remain to be elucidated. For example, while human studies have demonstrated a positive impact of well-being on cancer progression, the underlying molecular mechanisms have not been elucidated. On another topic, and while many investigators have investigated whether cytokines could be used as diagnosis or prognosis biomarkers is psychiatric diseases, none of the cytokine studied to date have proven to possess the sensitivity and specificity expected for an accepted diagnostic test value. During my PhD, I have worked on two different projects both related to the interactions between the nervous and the immune system. The goal of my first project was to elucidate the mechanisms by which enriched environment conductive to enhanced sensory, cognitive and motor stimulation impact metastatic progression in mice. We have found that mice housed in enriched environment were protected from lung metastasis. Protection was associated with lower serum corticosterone levels, increased lung inflammation following extravasation of circulating tumour cells, and rapid killing of early infiltrating tumour cells. Protection was abolished when inflammatory monocytes were deficient in glucocorticoid receptor signalling. Thus, while inflammatory monocytes have been shown to promote cancer progression, our results disclosed a novel anti-tumour mechanism whereby glucocorticoid receptor-dependent reprogramming of inflammatory monocytes can inhibit cancer metastasis. The goal of my second project was to identify immune-related biomarkers of remission in first-episode psychotic (FEP) patients. To this aim, we have taken advantage of our privileged access to clinical data and serum samples from 325 FEP patients who have all been treated with an atypical antipsychotic. We have first used a hierarchical unsupervised clustering approach to stratify 325 FEP patients into four subtypes based on their clinical symptoms. Compared to the rest of the cohort, one subtype (C1A) exhibited more severe positive and negative symptoms and were the most at risk of being non-remitters following treatment for 4 weeks. C1A patients also exhibited higher levels of several pro-inflammatory biomarkers therefore providing an external validation to our clustering approach. Most importantly, six biological variables (serum levels of IL-15, C reactive protein, CXCL-12, anti- cytomegalovirus and anti-Toxoplasma immunoglobulins) and two clinical variables (age, recreational drug use), predicted early remission following treatment with Amisulpride in C1A patients. Prediction accuracy assessed by cross-validation calculated by 10,000 iterations of 4-fold cross-validation was very good with a mean area under the curve (AUC) of 81.0% ± 0.05. Further validation of our results in future clinical trials would pave the way for the development of a blood-based assisted clinical decision support system for the choice of treatment in psychotic patients.

Einleitung: Die zielgerichtete Therapie von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) durch simultanes Targeting von EGFR (epidermal growth factor-receptor) mit Cetuximab (E) und αVβ3 und αVβ5-Integrinen mit Cilengitide (Cil) könnte wegen dessen geringen Nebenwirkungen attraktiv sein. Wir analysierten die Koloniebildung epithelialer Zellen (CFec) und die Produktion pro-angiogener and pro-inflammatorischer Zytokine im Kurzzeit-Chemoresponsetest (FLAVINO). Methoden: Kollagenase-IV-verdaute Proben von 43 histopathologisch gesicherter HNSCC wurden in Laminin-beschichtete 96-well-Platten eingesät, die in Triplikaten E, Cil oder CilE in Endkonzentrationen von 66,7 µg/ml, 10 µM, und 66,7 µg/ml+10 µM enthielten. Kulturüberstände (KÜS) wurden nach 3 Tagen entnommen und adhärente Zellen Ethanol-fixiert. 39 HNSCC hatten CFec≥4/well. Interleukin 6 (IL-6), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) und VEGF (vascular endothelial growth factor A) in KÜS wurden mit ELISA quantifiziert. Ergebnisse: CFec auf Laminin wurde durch Cil, E und CilE signifikant unterdrückt. Die Produktion von MCP-1, IL-6 und VEGF wurde ebenfalls vermindert. CilE bewirkte die stärkste Suppression von CFec, MCP-1 und VEGF. Die Wirksamkeit von CilE überstieg dabei diejenige von E oder Cil allein. Der überwiegend additiv gesteigerte aber bei manchen HNSCC ausbleibende Effekt zeigt starke Heterogenität in der Response verschiedener HNSCC auf. Die IL-6-Freisetzung wurde durch E und verstärkt durch CilE, aber nicht durch Cil allein signifikant supprimiert. Schlussfolgerung: Kombiniertes Targeting von EGFR und Integrinen mit CilE erhöht die suppressiven Effekte auf CFec und pro-angiogene und pro-inflammatorische Zytokine, welche potentielle Bedeutung als Biomarker für Response erlangen.:1 Einleitung 3 1.1 Integrine – multifunktionale Transmembranproteine 4 1.1.1 Erkennungsmerkmal RGD-Sequenz 5 1.1.2 Integrine αVβ3 und αVβ5 sowie deren Rolle in Tumorangiogenese und Metastasierung 5 1.2 Cilengitide – ein Integrin-Inhibitor 6 1.3 Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 8 1.3.1 Die Rolle des EGFR bei Tumoren 9 1.3.2 Cetuximab - ein EGFR-Inhibitor 10 1.4 Tumore der Kopf-Hals-Region und deren Biomarker 11 1.4.1 Therapie von Kopf-Hals-Tumoren 12 1.4.2 Klinische Erprobungen von Cilengitide 12 1.4.3 Targeted Therapie mit Cetuximab bei Kopf-Hals-Tumoren 13 1.4.4 Biomarker bei HNSCC 15 1.4.5 Interleukin 6 16 1.4.6 Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A – VEGF-A 17 1.4.7 Monozyten-Chemoattraktor Protein 1 – MCP-1 19 1.5 Chemoresponsetestung ex vivo 21 1.5.1 Der koloniebildende Kurzzeit-Chemoresponsetest FLAVINO 22 1.5.2 Flavin-induzierte photodynamische Degeneration 22 1.5.3 Ablauf des FLAVINO-Chemoresponsetests 23 1.6 Aufgabenstellung und neue Erkenntnisse 24 2 Publikationen 26 2.1 Abstract zum Vortrag zur 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 27 2.2 Publikation bei Anticancer Research 28 2.3 Abstract zum Beitrag zur 88. Jahrestagung der deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde und Kopf- und Hals-Chirurgie 36 3 Zusammenfassung 37 4 Literaturverzeichnis 41 5 Anlagen 49 5.1 Erklärung über die eigenständige Verfassung der Arbeit 49 5.2 Darstellung des Eigenanteils 50 5.3 Lebenslauf 52 5.4 Danksagung 53

Die Inzidenz des Barrett-assoziierten ösophagealen Adenokarzinoms (EAC) steigt in den westlichen Ländern stetig an. Die molekularen Mechanismen in der Pathophysiologie während der neoplastischen Progression von der Barrett-Metaplasie zum Adenokarzinom sind jedoch weitgehend unbekannt. Das Gen Dickkopf 1 (DKK1) kodiert für ein Sekretionsprotein, welches den Wnt/β-Catenin Signalweg inhibiert. DKK1, welches auch ein Wnt-Zielgen ist, ist parallel zum konsekutiv aktiven Wnt/β- Catenin Signalweg im EAC überexprimiert. Daher ist für DKK1 im EAC ein defekter negativer Rückkopplungs-Mechanismus anzunehmen. Ziel dieser Arbeit war es, die Anwendung von DKK1 als einen serologischen Biomarker und die Rolle von DKK1 in der Tumorbiologie anhand eines in vitro Zellkultur-Modells zu untersuchen. Die DKK1-Serumkonzentrationen von EAC-Patienten (n=18) wurden mittels ELISA vor und nach der chirurgischen Tumorresektion bestimmt und mit dem histopathologischen Tumorstadium (TNM-Klassifikation) sowie mit dem Differenzierungsgrad der ösophagealen Karzinomzellen (Grading) korreliert. Die DKK1-Serumkonzentrationen von Barrett-Metaplasie-Patienten (n=18) und gesunden Kontrollpersonen (n=17) wurden ebenfalls bestimmt und in die Analyse mit einbezogen. Die ösphagealen Plattenepithelzelllinien EPC1-hTERT und EPC2- hTERT, die nicht-dysplastische Barrett-Epithelzelllinie CP-A und die HGD-Barrett- Epithelzelllinie CP-B, als auch die beiden ösophagealen Adenokarzinomzelllinien OE33 und OE19 wurden für die Expression und Sekretion von DKK1 mittels RT-PCR, qRT-PCR und Western Blot charakterisiert. Die Funktion von DKK1 wurde in der ösophagealen Adenokarzinomzelllinie OE33 durch Behandlung mit rhDKK1 und rhWnt3a sowie mittels spezifischem siRNA-vermitteltem Knockdown untersucht. Die DKK1-Konzentrationen im Blutserum der gesunden Kontrollpersonen, Barrett- Metaplasie-Patienten und EAC-Patienten zeigten keine signifikanten Unterschiede, obwohl bei den EAC-Patienten deutlich höhere Maximalkonzentrationen von DKK1 detektiert werden konnten als bei den gesunden Kontrollpersonen. Nach der chirurgischen Tumorresektion zeigten die EAC-Patienten eine Tendenz hin zu niedrigeren DKK1-Serumkonzentrationen. Die Ausdehnung des Primärtumors, der Ausmaß des Lymphknotenbefalls und der Differenzierungsgrad der Karzinomzellen hatten jedoch keinen Einfluss auf die DKK1-Serumkonzentrationen. Die ösophageale Adenokarzinomzelllinie OE33 zeigte von allen ösophagealen Zelllinien die stärkste DKK1-Expression. Eine Stimulation mit exogenem rhDKK1 hatte keinen Einfluss auf die Aktivität des Wnt/β-Catenin Zielgens DKK1 und die Zellviabilität, während eine Herunterregulation der endogenen DKK1-Expression mittels siRNA-vermitteltem Knockdown zu einer deutlichen Hemmung der Zellviabilität und Motilität der OE33- Zellen führte. Es zeigte sich eine intrazelluläre Stabilisierung von β-Catenin bei unveränderter Wnt-Zielgenexpression und eine signifikante Dephosphorylierung von der Kinase Akt (*=p<0,05). Außerdem konnte eine Zunahme in der Genexpression von p21 detektiert werden. Die Behandlung der DKK1-Knockdown-OE33-Zellen mit rhWnt3a führte zu keinem veränderten Aktivierungsmuster von GSK3β und hatte zudem keinen Einfluss auf die Wnt-Zielgenexpression und die Zellviabilität. Es konnte gezeigt werden, dass DKK1 in der ösophagealen Adenokarzinomzelllinie OE33 Wnt-unabhängige intrazelluläre Signalwege reguliert, welche die Zellviabilität und Motilität der Karzinomzellen steigern. Über noch unbekannte Mechanismen kommt es dabei zu einer verstärkten Aktivierung der Kinase Akt, welche ihrerseits, vermutlich auch über eine Inaktivierung von p21, eine wichtige Rolle in der Tumorbiologie spielt. Der Verlust der inhibitorischen Funktion von DKK1 im Stadium der Barrett-Metaplasie könnte zudem für die Heraufregulation des Wnt/β-Catenin Signalwegs mitverantwortlich sein und auf diese Weise zusätzlich zur Tumorprogression beitragen. Wnt3a hingegen hat vermutlich auf Grund der konsekutiven Aktivierung des Wnt/β-Catenin Signalwegs in den OE33-Zellen seine Funktion als ein Hauptaktivator verloren. Die weiterführende Untersuchung von DKK1 als ein Mediator der Karzinogenese im ösophagealen Adenokarzinom ist von großer klinischer Relevanz. Ebenfalls sind im Hinblick auf die Funktion von DKK1 als ein potentieller serologischer Biomarker größere klinische Studien notwendig.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 3 Einleitung ......................................................................................................................6 1.1. Das ösophageale Adenokarzinom ........................................................................6 1.1.1. Epidemiologie und Prognose .............................................................................6 1.1.2. Die Barrett-Metaplasie als eine präkanzeröse Läsion ........................................9 1.1.3. Früherkennungsstrategien und Therapieoptionen .............................................11 1.2. Wnt/β-Catenin Signalweg......................................................................................13 1.2.1. Bedeutung und Funktionsprinzip .......................................................................13 1.2.2. Das Dickkopfprotein 1 (DKK1).............................................................................14 1.3. Zum Stand der Forschung .....................................................................................15 1.4. Hypothese ..............................................................................................................18 2. Materialien und Methoden ........................................................................................19 2.1. Materialien ............................................................................................................. 19 2.2. Methoden................................................................................................................28 2.2.1. Zellkultur ..............................................................................................................28 2.2.2. Molekularbiologische Arbeiten.............................................................................33 3. Ergebnisse .................................................................................................................43 3.1. Analyse der DKK1-Serumkonzentrationen von EAC-Patienten .............................43 3.2. DKK1-Expression in den ösophagealen Zelllinien ..................................................47 3.3. Funktion von DKK1 in der ösophagealen Adenokarzinomzelllinie OE33 ...............50 4. Diskussion ................................................................................................................ 74 4.1. Interpretation...........................................................................................................74 4.1.1. DKK1 als ein serologischer Biomarker für das EAC............................................ 75 4.1.2. Expression von DKK1 während der neoplastischen Progression........................78 4.1.3. DKK1 als ein Mediator der Karzinogenese im EAC..............................................80 4.1.4. Effekt von DKK1 auf die Aktivität des Wnt/β-Catenin Signalwegs.......................86 4.1.5. Effekt von Wnt3a auf die Aktivität des Wnt/β-Catenin Signalwegs.....................88 4.2. Ausblick...................................................................................................................89 5. Zusammenfassung.................................................................................................... 90 6. Literaturverzeichnis ...................................................................................................92 Anlagen ...................................................................................................................... 103 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................... 105 Tabellenverzeichnis .....................................................................................................107 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ............................................ 108 Lebenslauf................................................................................................................... 109 Danksagung ............................................................................................................... 111

The purpose of this report is to compare seven different methods for biomarker detection and quantification based on previously published papers. The methods investigated are ELISA, LC-MS/MS, UPLC-MS/MS, LC-IM/MS, IA-LC-MS/MS, MSIA-HR/AM, HTRF and AlphaLISA ® . The focus lies on biomarkers relevant for diabetes, obesity and cardiovascular diseases.Namely insulin, proinsulin, glucagon and C-peptide. Particular significance is assigned to the comparison of the currently widest used method, ELISA, with various types of LC-MS/MS. The report concludes ELISA being superior to LC-MS/MS methods in terms of recovery and precision, while LC-MS/MS is superior in accuracy, multiplexing, specificity, throughput and sample cost. This suggests that different types of LC-MS/MS has the potential to gain momentum in the field of biomarker quantification if they become more available.

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Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Determining an individual’s genetic susceptibility in complex diseases like Alzheimer’s disease (AD) is challenging as multiple variants each contribute a small portion of the overall risk. Polygenic Risk Scores (PRS) are a mathematical construct or composite that aggregates the small effects of multiple variants into a single score. Potential applications of PRS include risk stratification, biomarker discovery and increased prognostic accuracy. A systematic review demonstrated that methodological refinement of PRS is an active research area, mostly focused on large case-control genome-wide association studies (GWAS). In AD, where there is considerable phenotypic and genetic heterogeneity, we hypothesized that PRS based on endophenotypes, and pathway-relevant genetic information would be particularly informative. In the first study, data from the NIA Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) was used to develop endophenotype-based PRS based on amyloid (A), tau (T), neurodegeneration (N) and cerebrovascular (V) biomarkers, as well as an overall/combined endophenotype-PRS. Results indicated that combined phenotype-PRS predicted neurodegeneration biomarkers and overall AD risk. By contrast, amyloid and tau-PRSs were strongly linked to the corresponding biomarkers. Finally, extrinsic significance of the PRS approach was demonstrated by application of AD biological pathway-informed PRS to prediction of cognitive changes among older women with breast cancer (BC). Results from PRS analysis of the multicenter Thinking and Living with Cancer (TLC) study indicated that older BC patients with high AD genetic susceptibility within the immune-response and endocytosis pathways have worse cognition following chemotherapy±hormonal therapy rather than hormonal-only therapy. In conclusion, PRSs based on biomarker- or pathway- specific genetic information may provide mechanistic insights beyond disease susceptibility, supporting development of precision medicine with potential application to AD and other age-associated cognitive disorders.

Colorectal cancer (CRC) is one of the deadliest cancers in the world. The early stage of the disease is usually asymptomatic and therefore screening methods for colorectal cancer need to improve. There is a need for early detection of CRC as treatment is less effective in the advanced stage of the disease.  The current standard screening methods are endoscopy and fecal immunochemical blood tests. Endoscopy is a commonly used method to diagnose the patient, but it is costly, time consuming, and rather unpopular for the patients. An alternative could be to develop targeted molecular imaging probes that specifically deliver agents for example magnetic resonance imaging to colon adenomas and adenocarcinomas. This alternative would be non-invasive and able to detect the disease before morphological changes become evident. Biomarkers are used as an objective indicator of an altered biological process. Here, a literature study was conducted to identify protein biomarkers that are overexpressed in early stages of CRC. This study has focused on biomarkers that could be used to target imaging agents to cancerous lesions. Thus, the biomarkers need to be membrane-bound and expressed on the luminal side of the gastrointestinal tract. This will help future research to develop orally administered targeted imaging probes. Furthermore, a smaller literature search was conducted to identify cell and mouse models representing early stages of CRC. This was done to facilitate translational research going from in vitro to in vivo. Ideally the same protein is available in cell lines, mouse models and humans to enable translational research. This work has resulted in the selection of 7 different proteins that are upregulated during early stages of CRC. These proteins are potentially apically located and therefore possible targets for monoclonal antibodies. These findings might lead to a novel way for preventive patient screening and hopefully reduce the mortality for colorectal cancer.