Au cours de ce travail, nous avons abordé la synthèse biomimétique sous des angles variés. Une déclinaison des approches bio-inspirées a en effet permis de réaliser plusieurs synthèses totales d'alcaloïdes polycycliques complexes. La biogenèse des substances naturelles considérées est placée au centre de la démarche. Au départ, pour définir la stratégie de synthèse puis, en conclusion, lorsque les synthèses réalisées mènent a des hypothèses biosynthétiques plus abouties.Le squelette des drimentines, alcaloïdes hybrides possédant une partie sesquiterpénique, a été obtenu grâce à une séquence de désaromatisation-cyclisation qui mime l'étape-clé de la biogenèse de ces métabolites spécialisés.Une stratégie d'auto-assemblage par dimérisation a été adoptée afin d'étudier les liens synthétiques et biosynthétiques qui unissent les alcaloïdes marins de la famille des aplysinopsines. Au cours de cette étude, les premières synthèses totales du dictazole B et du tubastrindole B ont été réalisées. De plus, l'obtention d'analogues proches des substances décrites et d'un intermédiaire biogénétique supposé a permis de développer une hypothèse de biogenèse se fondant sur la spontanéité et les réactivités chimiques observés au cours de l'étude. L'application de la catalyse à l'ADN à ces travaux a également conduit à des résultats prometteurs.Enfin, une méthode bio-informatique récente appelée "molecular networking" peut être mise à profit afin d'exploiter la diversité de mélanges synthétiques complexes générés par la mise en présence de quelques précurseurs simples. La démarche s'applique à des mélanges connus dans lesquels la nitraramine ou la nitrarine se forment ainsi qu'à des mélanges inédits pouvant conduire, par exemple, au myrifabral A.Ces études montrent encore une fois que la synthèse biomimétique est un outil puissant pour la synthèse totale de substances naturelles polycycliques complexes et ce de bien des manières. On peut retenir que ces stratégies permettent d'accéder à des cibles extrêmement complexes avec simplicité, sobriété et élégance. / This work features various approaches of biomimetic organic syntheses. Biosynthetic considerations have been placed at the center of our analysis in order to define the synthetic plans and later to propose biosynthetic hypotheses.First, the skeleton of drimentines, hybrid alkaloids containing a sesquiterpenic unit, has been obtained by mimicking the main event of their postulated biosynthesis.In a wider study, the marine alkaloid family of the aplysinopsins has been treated with two total syntheses, of dictazole B and tubastrindole B, as well as a full bio-relevant aplysinopsins’ cascade and the application of DNA catalysis principles to the series.Finally, novel dereplication techniques relying on "molecular networking are currently tested on complex synthetic mixtures to merge one step total syntheses and diversity oriented synthesis.

Le but de ce travail de doctorat est l’étude chimique et biosynthétique de familles d’alcaloïdes guanidiniques d’origine marine provenant d’éponges de Méditerranée.Le travail est divisé en trois parties successives : 1) l’isolement d’alcaloïdes produits par des éponges marines de l’ordre des Poeciloscerida; 2) l’élucidation de la biosynthèse de la crambescine C1 par des études in vivo d’incorporation de précurseurs marqués au 14C; 3) la synthèse biomimétique de la crambescine A2 448 et de dérivés proches.La famille des alcaloïdes guanidiniques cycliques des crambescines est au coeur de la thèse, ces substances naturelles sont produites par l’éponge incrustante Crambe crambe. Ces alcaloïdes ont été découverts dans les années 1990 et ont suscité beaucoup d’intérêt pour leurs propriétés biologiques et écologiques et leurs synthèses totales. Par contre, leur biosynthèse était encore inconnue à ce jour. La seule synthèse biomimétique disponible était basée sur une hypothèse d’origine polyacétique. Les hypothèses récentes de nos groupes ont permis de mettre en avant une origine mixte: la partie cyclique guanidinique proviendrait d’un pyrrolidinium issu de l’arginine et d’un précurseur “céto-acide” proche des acides gras. Sur la base de cette hypothèse, nous avons mis au point une expérience d’incorporation qui a ensuite inspirée une voie de synthèse biomimétique pour l’accès aux crambescines et dérivés. Les premières conclusions quant à l’origine biosynthétique de ces molécules sont les faits les plus marquants de ce travail. Nous apportons une meilleure compréhension de la biochimie des alcaloïdes guanidiniques marins de structures complexes. / This thesis aims at the study of the chemical and biogenetic origin of specialized guanidine-alkaloid metabolites produced by sponges from the Mediterranean Sea.The work is divided into three main parts: 1) isolation of alkaloids produced by sponges of the Poeciloscerida order; 2) biosynthesis of crambescin C1 by in-vivo 14C-feeding experiments with Crambe crambe sponge; 3) biomimetic synthesis of crambescin A2 448 and derivatives. The main focus of the thesis will be the family of cyclic-guanidine alkaloids "crambescins", produced by the red incrusting sponge Crambe crambe.These alkaloids were discovered in the early 90s and despite the large interest on their biological activities, ecological roles, and synthesis, their biosynthesis is still unknown.The only available biomimetic synthesis of crambescins was based on a fully polyketide origin hypothesis. Recently our groups suggested an alternative biosynthetic hypothesis in which the guanidine-core would be originated from a condensation between a guanidinated pyrrolidinium derived from arginine and a beta-keto fatty acid. Based on this hypothesis, we designed a biosynthesis experiment that inspired a biomimetic synthesis route to access the crambescins and derivatives. The insights from these studies are the first experimental conclusions about the biosynthesis of crambescins. Finally, this work leads to a better comprehension of the biochemistry involved in guanidine marine alkaloids of complex structures.

Les travaux effectués impliquent la synthèse totale de molécules organiques d'importance biologique incluant des métabolites secondaires et des composés non naturels. Les recherches subséquentes ont amené au développement d'une nouvelle méthodologie verte pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Tout d'abord, le développement d'une voie biomimétique pour la synthèse du paracaséolide A est rapporté. Cette synthèse a été effectuée en 4 ou 5 étapes à partir de produis commerciaux passant par la formation de l'akolactone A, un produit naturel envisagé lors de la biosynthèse. Les étapes clés impliquent une réaction d'aldolisation régiocontrôlée et l'oxyfonctionnalisation d'un 2 ‑ silyloxyfurane permettant de générer le précurseur du produit naturel. Ce dernier a été obtenu via la dimérisation par voie de Diels - Alder d'un (E)‑α‑alkylidène‑γ‑hydroxybuténolide suivi d'une épimérisation et d'une cyclodéshydratation. Le s détail s concernant l'état de transition de cette transformation seront abordés permettant une meilleure compréhension de la biosynthèse du métabolite secondaire. De plus, ces travaux ont permis la découverte de trois réactions sans précédent dans la littérature concernant les transformations d'un α‑alkylidènebuténolide en γ‑hydroxybuténolide ou en 2‑silyloxyfuranes, ainsi que l'oxydation aérobie de ce dernier. Le développement d'une méthode verte pour la synthèse des γ‑hydroxybuténolides a été entrepris suite à la découverte de l'oxydation aérobie des 2‑silyloxyfuranes. Les détails de l'optimisation des conditions réactionnelles et l'étendue de cette méthode verte sont rapportés. La réalisation d'expérience de contrôle et l'isolation de produits réactionnelles nous ont conduit s à proposer un mécanisme pour cette transformation. Enfin, l'application de cette méthode a pu être illustrée par la synthèse totale de l'isofugomycine qui fût réalisée efficacement en cinq étapes pour un rendement global de 35%. Par la suite, notre intérêt pour les terpénoïdes polycycliques, et plus précisément la famille des labdanes, nous a conduit s à la synthèse totale unifiée de trois métabolites secondaires, amomaxins A et B et ottensidione. Ces molécules sont caractérisées par la présence d'un carbocycle à neuf membres peu représentés au sein des produits naturels. Ces trois composés ont été obtenus via un précurseur commun, obtenu en 16 étapes à partir du (+) - sclaréolide. Cette synthèse fait intervenir des réactions importantes en chimie organique telles que la fragmentation de Grob/Wharton, la métathèse de fermeture de cycle et bien d'autres. Enfin, l'obtention de l'amomaxin A, la réassignation d'un centre stéréogène pour l'amomaxin B et la confirmation structurelle de ottensidione constitue, à ce jour, la première synthèse iv de ces produits naturels. De plus, l 'analyse de données spectroscopiques d'un labdane nouvellement rapporté dans la littérature est discutée en vue d'une révision de la structure, une comparaison avec le cas de ottensinin offre un appui à cette théorie. Enfin, le dernier projet consiste en l'élaboration d'une synthèse orientée vers la diversité de diols peptidomimétiques non symétriques comme inhibiteurs potentiels de la protéase du syndrome de l'immunodéficience humaine (VIH). La synthèse implique l'utilisation de glycoside comme point de départ avec une addition conjuguée comme étape importante. Elle permet ainsi d'effectuer de la diversification à quatre points de divergences précis dans le but d'établir une librairie de composés pouvant potentiellement être impliqués dans une série de tests biologiques. / The work accomplished concerns primarily the total synthesis of biologically important organic molecules including secondary metabolites and non-natural compounds. Importantly, this research also led to the discovery and development of new methodology for the synthesis of oxygen heterocycles. First, a concise, biomimetic route to paracaseolide A is described. This complex molecule was synthesized in 4 or 5 steps via akolactone A, a natural product itself that is assumed to be an intermediate in the biosynthesis of paracaseolide A. Key steps include (i) regiocontrolled aldol reaction of α–angelica lactone with myristyl aldehyde, (ii) oxyfunctionalization of a 2-silyloxyfuran to generate an (E)–α–alkylidene–γ–hydroxy butenolide, and (iii) Diels-Alder dimerization of the latter and in situ cyclodehydration to provide paracaseolide A. The stereochemical outcome of the Diels-Alder cycloaddition is discussed. In addition, the synthesis allowed the discovery of three unprecedented transformations, notably the conversion of α–alkylidenebutenolides to γ–hydroxybutenolides and 2-silyloxyfurans, and the aerobic oxidation of the latter. In particular, a new, green and practical method was developed for converting 2-silyloxyfurans to γ–hydroxybutenolides using oxygen as oxidant. A mechanism for this autoxidation is proposed, supported by control experiments and the isolation of side products. The utility of this method was demonstrated by a short synthesis of isofugomycin (5 steps, 35% overall yield). Following on from our interest in polycyclic terpenoids, and more precisely the labdane family, we developed a unified route to three structurally novel secondary metabolites, namely, amomaxin A and B and ottensidione. These molecules contain a nine-membered carbocycle which is rarely encountered in Nature. All three targets were assembled from a common precursor, obtained in 16 steps from (+) - sclareolide. The route entailed judicious application of several important reactions, including Grob/Wharton fragmentation and ring closing metathesis (RCM). The synthesis enabled establishment of the correct stereochemistry of amomaxin A, which was misassigned in the original publication. In a related project, we corrected the structure of a new labdane natural product, independently isolated from two Alpinia plants by different research groups, by careful analysis of the reported spectroscopic data and NMR comparison of the chemical shifts with those of ottensinin. vi Finally, we developed a diversity - oriented synthesis of non - symmetric, diol - based peptidomimetics as potential protease inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV). The route begins from a readily available carbohydrate building - block and makes use of conjugated addition as a key step. It allows divergence at four distinct points, thereby generating a library of new, drug-like compounds for biological screening.

Cette thèse expérimentale s'intéresse aux mécanismes fondamentaux de la propulsion par ailes battantes. Nous utilisons un modèle simplifié, constitué d'un aileron oscillant placé dans un tunnel hydrodynamique, qui nous permet d'établir un cadre d'études pour l'analyse des sillages produits. En particulier, nous étudions l'influence de la flexibilité de l'aileron sur ces sillages. Nous définissons un espace de paramètres à deux dimensions (fréquence et amplitude du battement), dans lequel nous identifions trois principaux régimes d'écoulements, associés à trois types de sillages tourbillonnaires. La technique de PIV nous permet d'analyser et quantifier précisément les paramètres physiques et géométriques des sillages observés. La force moyenne subie par l'aileron est estimée dans chacun des régimes, à partir d'un bilan standard de quantité de mouvement. Nous localisons ainsi la transition traînée-propulsion dans notre espace de phase. Nous montrons la performance propulsive supérieure des ailerons flexibles par rapport à un aileron rigide, et proposons quelques éléments d'explication à ce résultat.

Certaines métalloenzymes catalysent l’oxydation de petites molécules organiques, dans des conditions douces (par activation du dioxygène à température et pression ambiante). Ce travail a pour but d’améliorer l’utilisation et l’efficacité catalytique des complexes de fer mimant cette activité.D’abord, par fonctionnalisation du ligand, un des complexes les plus efficaces pour catalyser l’oxydation de substrats aromatiques par H2O2, a pu être greffé dans des mésopores de silice. Ce matériau est utilisé comme support de catalyseur, en raison de sa grande surface spécifique et de sa chimie de surface versatile. Par ailleurs, la méthode de synthèse permet de structurer la taille des cavités formées, à l’aide d’un surfactant utilisé comme modèle. Le contrôle du nombre de sites catalytiques sur la surface est rendu possible par la procédure qui exploite le concept du pochoir moléculaire. Le confinement du catalyseur dans les pores pourrait être mis à profit pour former des produits à haute valeur ajoutée. En parallèle, ce complexe a aussi été greffé sur des billes de silices, un matériau moins élaboré pouvant être utilisé pour la dégradation de polluants. L’élaboration de ce type de catalyseurs supportés a nécessité de nombreuses caractérisations : analyses élémentaires, spectroscopies RMN, IR, XPS, UV-vis, RPE, isotherme d’adsorption d’azote, ATG, DRX sur poudre. Différentes méthodes de greffage ont été ainsi développées, et leur efficacité a été comparée. L’activité en catalyse d’oxydation de ces différents systèmes a aussi été évaluée.Concernant le développement des catalyseurs homogènes, le renforcement des positions  des pyridines du ligand a permis l’obtention de nouveaux complexes de fer, possédant une meilleure stabilité pour réaliser des réactions catalytiques en milieu homogène et des propriétés structurales, spectroscopiques, chimiques et catalytiques analogues aux complexes de la même famille.Enfin, un autre complexe de fer a été mis en jeu dans un procédé électrochimique utilisant le dioxygène en présence de protons pour catalyser l’hydroxylation de substrats aromatiques. / Some metalloenzymes catalyze oxidation of small organic molecules in mild conditions (via dioxygen activation at ambient temperature and pressure). This work aims to improve the use and catalytic efficiency of some of the iron complexes mimicking this activity.First, by ligand functionalization, one of the most efficient complexes catalyzing aromatic substrates oxidation by H2O2, was grafted in mesostructured porous silicas. This type of materials was used to support the iron catalyst, because of their large specific area, as well as their versatile surface chemistry. Furthermore, the method of synthesis allows to tune the size of cavities, through the use of surfactant as templates. Control of the number of catalytic sites on surface is made possible by the procedure that exploits the molecular stencil patterning technique. The confinement of catalyst in the pores could be implemented to form products with high added value. In parallel, this complex was also grafted in fumed silicate, a simpler material, that could be used to degradation of polluants. The development of this type of supported catalyst required many caracterisations : elemental analysis, NMR, IR, XPS, UV-vis and EPR spectroscopies, TGA, nitrogen sorption isotherms, powder X-ray diffraction. Different grafting methods have been followed, and their efficacy compared. The catalytic activity of the different systems was also evaluated.Concerning the development of homogenous catalysts, the strengthening of pyridine  positions on the ligand has allowed to obtain new iron complexes, having a better stability to realize catalytic reactions in homogenous condition, and structural, spectroscopic, chemical, catalytic properties similar to the complexes of the same family.Finally, another iron complex has been applied in an electrochemical process using dioxygen in the presence of proton to catalyze hydroxylation of aromatic substrates.

L'extraction d'éléments curvilignes d'images de télédétection, surtout proches de la limite de résolution ou lorsqu'elles sont bruitées, représente toujours un défi important pour les algorithmes informatiques, alors que pour les interprètes humains c'est une tâche immédiate. Dans ce travail une méthode novatrice est présentée pour guider l'extraction d'éléments curvilignes (routes, cours d'eau, etc) d'images de télédétection. Cette méthode a pour but de mettre à jour les systèmes d'informations géographiques (SIG) grâce à un modèle inédit (ELECA) qui comporte trois parties. Le modèle ELECA tire avantage de deux idées principales. Les données utilisées ne sont pas seulement les images de télédétection mais également les données des SIG qui ne sont pas nécessairement à jour. Le modèle s'appuie également sur des progrès récents des sciences psycho-cognitives en imitant partiellement le mouvement des yeux durant une recherche visuelle.<br /><br />Ainsi les trois parties du modèle ELECA sont (1) une méthode de recherche de l'information locale qui utilise un œil virtuel pour ne se focaliser qu'aux lieux d'information probable, évitant ainsi un traitement global de l'image ; (2) une méthode simple et rapide d'extraction de l'information locale par une adaptation astucieuse d'une analyse en composantes connexes ; et (3) une méthode originale de fusion des informations locales qui s'appuie sur des travaux de reconstruction de l'espace global par raisonnement spatial qualitatif.<br /><br />Le modèle ELECA évite de cette manière certains pièges dans lesquels tombent souvent les méthodes courantes/classiques. En particulier, la technique proposée peut être mise en œuvre pour des images partiellement masquées ou de basse résolution pour lesquelles seulement des interprètes humains peuvent traiter l'image présentement. La méthode a été aussi élaborée pour être rapide et efficace afin de pouvoir réaliser des mises à jour de SIG très rapides lorsque nécessaire.<br /><br />La dernière partie de ce travail est consacrée à l'élaboration d'une solution informatique supportant le modèle ELECA. Une architecture logicielle souple et adaptative est mise en avant, permettant l'intégration de développements ultérieurs pour le modèle. Enfin un volet algorithmique montre concrètement que les solutions du modèle ELECA sont implantables en termes informatiques.

Certaines métalloenzymes catalysent l'oxydation de petites molécules organiques, dans des conditions douces (par activation du dioxygène à température et pression ambiante). Ce travail a pour but d'améliorer l'utilisation et l'efficacité catalytique des complexes de fer mimant cette activité.D'abord, par fonctionnalisation du ligand, un des complexes les plus efficaces pour catalyser l'oxydation de substrats aromatiques par H2O2, a pu être greffé dans des mésopores de silice. Ce matériau est utilisé comme support de catalyseur, en raison de sa grande surface spécifique et de sa chimie de surface versatile. Par ailleurs, la méthode de synthèse permet de structurer la taille des cavités formées, à l'aide d'un surfactant utilisé comme modèle. Le contrôle du nombre de sites catalytiques sur la surface est rendu possible par la procédure qui exploite le concept du pochoir moléculaire. Le confinement du catalyseur dans les pores pourrait être mis à profit pour former des produits à haute valeur ajoutée. En parallèle, ce complexe a aussi été greffé sur des billes de silices, un matériau moins élaboré pouvant être utilisé pour la dégradation de polluants. L'élaboration de ce type de catalyseurs supportés a nécessité de nombreuses caractérisations : analyses élémentaires, spectroscopies RMN, IR, XPS, UV-vis, RPE, isotherme d'adsorption d'azote, ATG, DRX sur poudre. Différentes méthodes de greffage ont été ainsi développées, et leur efficacité a été comparée. L'activité en catalyse d'oxydation de ces différents systèmes a aussi été évaluée.Concernant le développement des catalyseurs homogènes, le renforcement des positions  des pyridines du ligand a permis l'obtention de nouveaux complexes de fer, possédant une meilleure stabilité pour réaliser des réactions catalytiques en milieu homogène et des propriétés structurales, spectroscopiques, chimiques et catalytiques analogues aux complexes de la même famille.Enfin, un autre complexe de fer a été mis en jeu dans un procédé électrochimique utilisant le dioxygène en présence de protons pour catalyser l'hydroxylation de substrats aromatiques.

On peut imaginer dans un futur proche que des micro-robots implantés pourront suppléer la défaillance de certaines fonctions essentielles. C’est déjà le cas avec les stimulateurs cardiaques dont les piles au lithium sont bien adaptées à leur fonctionnement pendant des années de vie du patient. Cependant, pour des systèmes plus gourmands en énergie, il convient d’améliorer la longévité et la puissance volumique de ces piles. La stratégie que nous avons choisie est basée sur une approche biomimétique et deux voies ont été suivies pour créer une biopile bioinspirée : les biopiles enzymatiques génèrent un courant électrique à partir de l’oxydation de molécules organiques et la réduction d’oxygène en eau. Les biopiles à base de membranes biomimétiques génèrent un potentiel électrique à partir du transfert d’ions au travers une membrane biomimétique.Les biopiles enzymatiques, qui utilisent par exemple le glucose et l’oxygène, sont théoriquement capables de fonctionner indéfiniment car ces substrats sont toujours présents dans l’organisme. Cependant, la biocompatibilité et la performance à long terme de ces biopiles restent des verrous pour leur mise en œuvre chez l’homme. Cette thèse décrit la conception et l’implantation de nouvelles biopiles enzymatiques chez différents modèles animaux. Leur implantation constitue un véritable défi technologique et nous amenons des solutions guidées par la physiologie en abordant les problèmes de biocompatibilité mais aussi de techniques de mesure électrique.Nous sommes maintenant capables d’implanter ces biopiles chez de gros animaux en analysant en temps réel les performances de la biopile implantée.Cette thèse développe également le concept de biopile à base de membranes biomimétiques. Il s’agit d’une biopile mettant en œuvre des protéines de transport (par exemple des canaux ioniques) insérées dans des membranes biomimétiques. Nous avons démontré la faisabilité de la transformation d’un gradient de NaCl en gradient de protons. Nous avons aussi réussi à générer une différence de potentiel de 20 millivolts avec une membrane plane de 38 mm². Cette membrane biomimétique, contenant l’échangeur sodium/proton NhaA, est stable pendant plus de 15 jours. / We believe that in the near future micro-robots or artificial implanted organs can replace failing essential organs. Lithium batteries of cardiac pacemakers are well adapted to operate for years into sick patients. However, for next generation energy intensive implanted devices, longevity and volumic power of these batteries have to be improved.We chose two biomimetic approaches to create bioinspired biofuel cells: the enzymatic biofuel cells generate electrical current from the oxidation and the reduction of organic or inorganic compounds. The biomimetic biofuel cell generate an electrical potential from ion transfer across a biomimetic membrane.The enzymatic biofuel.cells, utilizing glucose and oxygen, are theorically able to work almost indefinitely as their substrates are always present in the body fluids. However, the biocompatibility and the long-term performance of these biofuel cells for a human implantation remain a real bottleneck. This thesis describes the design and the implantation of of new enzymatic biofuel cells in different animal models. The implantation of such devices is challenging and we brought creative solutions with a physiological point of view by addressing biocompatibility problems and electrical measurement techniques. We are now capable to implant these biofuel cells in big animals by analyzing the performances of the biofuel cell in real time.This thesis initiates the biomimetic biofuel cell concept. It consists in membrane transport protein (i.e ion channels) incorporated in a biomimetic membrane. The building of a biomimetic device demonstrates the transformation of a NaCl gradient into a proton gradient. We also generate a 20 mV voltage with a 38 mm² flat membrane. This biomimetic membrane containing the NhaA sodium/ proton exchanger is stable for more than two weeks.

L’acné est la dermatose la plus courante dans le monde. Cette pathologie, à causes multiples, peut impliquer des traitements longs dont l’efficacité reste à améliorer. Au niveau topique, le ciblage de la surface cutanée et en particulier des foyers infectieux (impliquant notamment la bactérie P. acnes) est un axe de recherche visant un meilleur traitement de la pathologie. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans cet objectif, et portent sur l’utilisation de particules submicroniques minéral-organiques à base d’apatites bio-inspirées pour le traitement de l’acné en vue de la vectorisation d’un antibiotique via une nouvelle formulation galénique. Dans un premier temps, les recherches se sont focalisées sur l’élaboration et la caractérisation physico-chimique de particules apatitiques préparées en présence d’un agent dispersant. Parmi les conditions testées, un protocole de référence permettant d’obtenir une suspension colloïdale de particules d’apatite de diamètre hydrodynamique moyen (DLS) de 180 nm, stabilisées à l’aide d’un polyéthylène glycol phosphonaté, a été retenu. L’analyse des particules par DRX et IRTF a mis en évidence le caractère nanocristallin biomimétique de la phase apatitique. Dans un second temps, l’adsorption d’une molécule modèle phosphatée puis d’un antibiotique – le phosphate de clindamycine (ClindP) – a été quantifiée et analysée à l’aide de différents modèles d’adsorption. Par ailleurs, la possibilité d’une incorporation d’ions biologiquement actifs (ex : antibactériens, antiinflammatoires) tels que Cu2+ et/ou Zn2+ dans l’apatite colloïdale a été établie. Dans un troisième temps, des évaluations biologiques ainsi que divers essais de suivi des particules ont été entrepris. L’interaction avec des éléments du sang – globules rouges et protéines plasmatiques – a été explorée (dans l’éventualité d’une application sur peau lésée), mettant en évidence l’excellente hémocompatibilité de ces particules colloïdales. Différentes techniques de suivi des particules ont ensuite été abordées sur membranes synthétiques et sur explants d’oreilles de porcs, telles que l’utilisation de cellules de Franz en modes statique et dynamique, ou encore la microscopie confocale Raman. Les résultats obtenus indiquent que cette dernière technique est adaptée à l’étude de la localisation cutanée de ces particules colloïdales, et montrent une accumulation de celles-ci au niveau de l’épiderme et des follicules pileux. Enfin, une étude préliminaire d’élaboration et de caractérisation d’une forme galénique (bigel) a été abordée / Acne is the most frequent dermatosis in the world. This multifaceted pathology may necessitate long-term treatments which can be improved. For a topical application, the idea of targeting the skin surface and in particular infected pilosebaceous units (involving bacteria such as P. acnes) is one approach for a better treatment of this pathology. This thesis work follows this objective, and deals with the use of submicron mineral-organic particles based on bio-inspired apatite for the treatment of acne, in view of drug delivery via a new galenic formulation. In a first stage, research was focused on the synthesis and physicochemical characterization of apatitic particles prepared in the presence of a dispersing agent. Among the tested conditions, a reference protocol was retained, allowing the obtainment of a colloidal suspension of apatite particles with a mean hydrodynamic diameter (DLS) of 180 nm, stabilized with phosphonated polyethyleneglycol. XRD and FTIR evidenced the biomimetic nanocrystalline nature of the apatitic phase. In a second stage, the adsorption of a model phosphate molecule and then of an antibiotic – clindamycin phosphate (ClindP) – was quantified and analyzed with regard to various adsorption models. Moreover, the possibility to incorporate biologically-active ions (e.g. antibacterial, antiinflammatory) such as Cu2+ and/or Zn2+ in colloidal apatite was established. In a third part, biological evaluations as well as particle follow-up experiments were performed: the interaction with blood components – red blood cells and plasma proteins – was explored (in the eventuality of application on damaged skin), evidencing the excellent hemocompatibility of these colloidal particles. Various particle follow-up techniques were then considered, involving synthetic membranes and porcine ear skin, such as the use of Franz cells in static and dynamic modes or else Raman confocal microscopy. Results indicate that the latter technique is suitable for the study of the localization of these colloidal particles within the skin, and point out their accumulation on the epidermis and hair follicles. Finally, a preliminary study was carried out on the setup and characterization of a galenic form (bigel).

Le développement de salissures marines (ou biofouling) est à l’origine de nombreux problèmes économiques et écologiques. Ces salissures marines sont constituées de microorganismes (bactéries, microalgues…) formant le microfouling sur lequel va se développer le macrofouling constitué de macroorganismes tels que les algues, coquillages et éponges. La formation de ces salissures va induire un ralentissement des navires provoquant une surconsommation de carburant. De plus, l’utilisation de revêtements antisalissures ou peintures antifouling à base de métaux lourds et de biocides dans le passé a conduit à des problèmes environnementaux. L’objectif de la thèse est de rechercher une alternative aux composés actuellement utilisés (cuivre) en respectant le milieu marin. L’environnement est une source d’inspiration, une approche biomimétique pourrait être une stratégie de lutte efficace contre le biofouling. Dans une première partie, un criblage d’une centaine de composés est réalisé contre des souches bactériennes. Huit composés issus des deux familles : les batatasins et les hemibastadins sont étudiées en vue de comprendre leurs modes d’action. Parmi les composés sélectionnés, la famille des hemibastadins comprenant le DiBromoHemiBastadin-1 (DBHB) a montré des propriétés antifouling prometteuses. En effet, cette molécule est capable d’inhiber 50 % la formation du biofilm avec une IC50= 6,44 µg/mL pour la bactérie Pseudomonas aeruginosa PAO1 et une IC50 = 12,8 µg/mL pour la bactérie marine Paracoccus sp. 4M6. Afin de comprendre le mode d’action de cette molécule, son impact sur la communication bactérienne, le quorum sensing est étudié et le composé DBHB est capable de l’inhiber. Dans une seconde partie, un autre groupe d’organismes participant au microfouling est étudié : les microalgues. Afin d’évaluer l’impact de composés de la famille des hemibastadins et notamment du DBHB, l’adhésion et la formation de biofilm de microalgues sont étudiées. Le DBHB montre des inhibitions de l’adhésion et de la formation du biofilm uniquement envers la diatomée Cylindrotheca closterium. Une dernière partie, s’est intéressée à l’évaluation de revêtements contenant six composés de la famille des batatasins et des hemibastadins sur le microfouling naturel. Une méthode d’immersion de revêtements en conditions contrôlées (photobioréacteur) est mise au point afin de pallier aux contraintes environnementales. L’ensemble de cette étude a permis de mettre en évidence les propriétés antifouling du DBHB et de caractériser son mode d’action. Ce composé offre d’intéressantes voies d’étude dans la lutte contre le biofouling. De plus, l’approfondissement des connaissances sur les procédés d’adhésion et de formation de biofilm de microalgues permet de définir de nouvelles stratégies de lutte. / Biofouling induces important economic and ecological problems. This phenomenon includes microorganisms (bacteria, microalgae…) giving the microfouling which allows the macrofouling development with algae, invertebrates and sponges. These organisms colonize every immersed surface as boat hull. The colonization induces reduced speed of ships and fuel overconsumption. In the past, the utilization of AF coatings with heavy metals or pesticides caused environmental problems. The purpose of the study is to find an alternative to AF compounds (copper) respecting the marine medium. The marine environment is an inspiration; a biomimetic approach could be an interesting strategy to inhibit biofouling. In a first part, a screening of one hundred compounds is realized against marine and terrestrial bacteria. Eight molecules from two families (batatasins and hemibastadins) are studied to understand the way of action. Among selected compounds, Dibromohemibastadin-1 (DBHB) from hemibastadin family shows promising AF activities. This molecule is able to inhibit the biofilm formation with an IC50 of 6,44 µg/mL against the bacterium Pseudomonas aeruginosa PAO1 and 12,8 µg/mL for the marine bacterium Paracoccus sp. 4M6. To identify the way of action of DBHB, the impact on the bacterial communication named quorum sensing is investigated. The molecule shows an anti-quorum sensing property. In a second part, another group participating at microfouling is studied: microalgae. In order to evaluate the impact of hemibastadin family in particular DBHB, microalgae adhesion and biofilm formation are characterized. DBHB induces inhibition only on the adhesion and the biofilm formation of the diatom Cylindrotheca closterium. The last part presents the formulation of coatings containing six compounds from the batatasin and hemibastadin families. These coatings have been immersed in a harbor to evaluate the impact on natural microfouling. Furthermore, a new method for the evaluation of AF coatings is developed in controlled conditions, in a photobioreactor. This method allows the evaluation of coatings on the formation of a mixed biofilm (bacteria and microalgae). This method has been established to avoid environmental constraints by immersion in natural condition. This study allows the characterization of the AF property of DBHB. This compound provides promising research path to limit biofouling. Moreover, the development of a test allowing adhesion and microalgae biofilm formation in dynamic condition improves the characterization of compounds activities.