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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d'Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d'un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précision est l'identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques locales de systèmes dynamiques discrets induisant une reprogrammation de la dynamique globale du réseau. Ce cadre de modélisation s'appuie d'une part, sur les réseaux Booléens contrôlés, qui sont des réseaux Booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d'autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d'exprimer les objectifs de cette reprogrammation.A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, i.e., des ensembles minimaux d'actions permettant la reprogrammation selon un mode s'exprime comme un problème d'inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d'impliquants premiers des fonctions Booléennes,nous développons deux méthodes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l'identification des perturbations responsables de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur un modèle du cancer du sein. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales. / Complex diseases such as cancer and Alzheimer's are caused by multiple molecular perturbations responsible for pathological cellular behavior. A major challenge of precision medicine is the identification of the molecular perturbations induced by the disease and the therapies from their consequences on cell phenotypes. We define a model of complex diseases, called behavioral reprogramming, that assimilates the molecular perturbations to alterations of the dynamic local functions of discrete dynamical systems inducing a reprogramming of the global dynamics of the network. This modeling framework relies on the one hand, on Control Boolean networks, which are Boolean networks containing control parameters modeling the perturbations and, on the other hand, the definition of reprogramming modes (Possibility, Necessity) expressing the objective of the behavioral reprogramming. From this framework, we demonstrate that the computation of the cores, namely, the minimal sets of action allowing reprogramming is a problem of abductive inference in propositional logic. Using historical methods computing the prime implicants of Boolean functions, we develop two methods computing all the reprogramming cores.Finally, we evaluate the modeling framework for the identification of perturbations responsible for the transformation of a healthy cell into a cancercell and the discovery of therapeutic targets ona model of breast cancer. In particular, we showthat the perturbations inferred by our methods a recompatible with biological knowledge by discriminating oncogenes and tumor suppressor genes and by recovering the causal of the BRCA1 gene. In addition, the method recovers the synthetic lethality phenomenon between PARP1 and BRCA1 that constitutes an optimal anti-cancer treatment because it specifically targets tumor cells.

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Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de réseaux de régulation génétique et métabolique. Une étude détaillée d'un réseau particulier, l'opéron lactose, nous permet de mettre en évidence les principales difficultés de la modélisation quantitative de tels systèmes. Dans ce domaine, la théorie des systèmes hybrides constitue un outil de modélisation pertinent, qui nous permet de proposer un modèle de l'opéron lactose reproduisant les principales caractéristiques de son comportement telles qu'elles sont connues aujourd'hui. Deux approches qualitatives sont ensuite envisagées. Une approche discrète, basée sur la théorie des réseaux d'automates booléens, est tout d abord présentée. Nous abordons dans ce cadre la question de l'identification de réseaux, en proposant notamment une preuve ainsi qu'une implémentation de l'algorithme d'inférence de réseaux booléens REVEAL. Nous faisons également une analyse de la complexité et de l'efficacité de cet algorithme. Enfin, nous proposons l'étude d une classe de systèmes différentiels comportant des lois de puissance, les S-systèmes. Ces systèmes présentent des propriétés intéressantes d'approximation locale de systèmes provenant des sciences du vivant. Nous proposons un algorithme itératif basé sur les S-systèmes dont le but est de trouver les points d'équilibre positifs d'un système dynamique quelconque, ainsi qu'une approximation locale de ce système autour de ces points d'équilibre. Cette approximation sous forme de lois de puissance offre une alternative à la technique classique de linéarisation. Nous appliquons cet algorithme à l'étude d'une partie d'un système métabolique chez la plante Arabidopsis thaliana.

Les nanocomposites noir de carbone sont obtenus par la dispersion de charge de noir de carbone dans une matrice. En fonction des conditions de mélange, l'arrangement spatial de ces charges peut présenter des hétérogénéités à plusieurs échelles. Dans le but de prédire les propriétés effectives de ce type de composites (comme la permittivité diélectrique), il est nécessaire de connaître les propriétés des deux constituants (la charge et la matrice) ainsi que leur arrangement spatial. Pour mener à bien ce projet, nous avons développé une méthodologie générale en plusieurs étapes: la morphologie est modélisée par des modèles aléatoires multi-échelles permettant de tenir compte des hétérogénéités de la distribution des agrégats. L'identification du modèle est réalisée à l'aide de l'analyse d'images d'observation de coupes minces. Dans un deuxième temps, des simulations tridimensionnelles du modèle sont réalisées pour estimer le seuil de percolation des nanocomposites (chargés en noir de carbone ou en nanotubes de carbone), et pour prédire la permittivité diélectrique effective par homogénéisation numérique. Les fluctuations statistiques de la permittivité à petite échelle sont utilisées pour accéder à la notion de V.E.R. (Volume Elémentaire Représentatif). Cette approche morphologique est une première étape menant à l'optimisation des propriétés diélectriques effectives de nanocomposites [Jeulin et Moreaud, 2006e]. La démarche a été appliquée à deux types de matériaux pour l'aéronautique utilisés par E.A.D.S.. Une étude portant sur la morphologie de catalyseurs à support de silice mésoporeux et nanoparticules de cérine a aussi été réalisée. Le but de cette étude est de comprendre et améliorer le procédé d'obtention de ces matériaux.

Le sujet abordé dans cette thèse concerne la contrôlabilité d’une classe de systèmes spatio-temporels, entièrement discrets de type automates cellulaires (AC). Le but de cette étude est de mettre en lumière de nouvelles pistes pour prouver la contrôlabilité des systèmes complexes. Plus spécifiquement, cette thèse se focalise sur la contrôlabilité régionale qui consiste à se restreindre à une région du domaine où le système devra atteindre un objectif donné à travers des actions ciblées. Le cas d’AC Booléens a été particulièrement examiné tout au long de cette thèse. La première partie est consacrée à l’étude du problème de la contrôlabilité régionale des AC déterministes lorsque les actions sont exercées sur la frontière de la régioncontrôlée. Une première démarche que nous avons utilisée s’appuie sur les chaines de Markov et la contrôlabilité est caractérisée en établissant une matrice similaire à leur matrice de transition en utilisant les définitions d’une chaîne ergodique et régulière. Cette étude a été étendue au cas des AC probabilistes qui sont largement utilisés pour modéliser de nombreux phénomènes réels. Le même problème a été appréhendé en utilisant des outils de la théorie des graphes. Nous proposons des conditions nécessaires et suffisantes pour la contrôlabilité régionale des AC déterministes en utilisant les notions de circuit hamiltonien et de composante fortement connexe. Le contrôle qui assure la contrôlabilité régionale est défini à travers un algorithme préimages. La deuxième partie est dédiée au problème de la contrôlabilité régionale frontière des AC Booléens qui consiste à agir sur la frontière du domaine pour atteindre un objectif sur une région cible. Nous considérons d’abord des AC linéaires pour lesquels nousdonnons un résultat de caractérisation grâce à la condition de Kalman. Nous proposons un algorithme pour déterminer le contrôle qui permet de forcer l’apparition d’une configuration désirée dans la région d’étude. Le cas des AC non linéaires a été également considéré en utilisant un algorithme de recherche des préimages. / The issue addressed in this thesis concerns the controllability of a class of discrete spatio-temporal systems named cellular automata (CA). The purpose of this study is to highlight new ways to prove the controllability of complex systems. Morespecifically, this thesis focuses on regional controllability which consists in restricting the study to a subregion of the domain where the system will have to achieve a given objective through targeted actions. The case of Boolean CA have been particularly examined throughout this thesis. The first part is devoted to the study of the problem of the regional controllability of deterministic CAs when the actions are exerted on the boundaries of the controlled region. A first approach that we used relies on Markov chains and controllability is characterized by establishing a matrix similar to their transition matrix using the definitions of a regular and ergodic chain. This study has been extended to the case of probabilistic CAs that are widely used tomodel many real phenomena. The same problem has been apprehended using tools of graph theory. We proposenecessary and sufficient conditions for the regional controllability of deterministic CAs using the notions of Hamiltonian circuit and strongly connected component. The control that ensures regional controllability is defined through a preimage algorithm.The second part is devoted to the problem of the boundary regional controllability of Boolean CAs, which consists of acting on the boundary of the domain in order to reach a desired goal in a target region. We first consider linear CAs for which we givea characterization result using the Kalman condition. We propose an algorithm to determine the control that allows to force the appearance of a desired configuration in the study area. The case of nonlinear CAs was also considered using a preimagesearch algorithm.

Whitebox cryptography aims at protecting standard cryptographic algorithmsthat execute in attacker-controlled environments. In these, the attacker is ableto read a secret key directly from memory. Common implementations mask alldata at runtime and operate on masked data by using many small precomputedtables. Practical whiteboxes involve trade-offs between security and executionspeed, to limit their footprints and enable applications such as real-time videostreaming.To improve this compromise, we study the use of bitslicing (or bitparallelism)to implement whiteboxes. Bitslicing is commonly used to writefast constant-time implementations of cryptographic algorithms and relies onthe synthesis of boolean circuits implementing the corresponding algorithms.The synthesis of optimal circuits for lookup tables is resource intensive andgenerally only performed once. In a whitebox context however, many randomlookup tables are generated at compile-time. We therefore require the booleancircuit generation to be time efficient.In this master thesis, we review the existing circuit-synthesis algorithms,and analyse their usability in the whitebox context. In particular, we studythe technique of Binary Decision Diagrams to generate efficient circuits ina cheap and adaptable manner. We implemented a flexible version of thisalgorithm as a C++ library. Eventually, we go through different techniques toevaluate the generated circuits and analyse the performances of our algorithm,and recommand the best parameters for the whitebox context. / Vit-låda kryptografi syftar till att skydda kryptografiska standardalgoritmersom körs i miljöer som kontrolleras av angripare, där angriparen kan läsa enhemlig nyckel direkt från minnet. Vanliga tillämpningar maskerar alla data vidkörning och bearbetar maskerade data med hjälp av många små förberäknadetabeller. Praktiska vit-låda innebär att man måste göra avvägningar mellansäkerhet och exekveringshastighet, för att begränsa deras fotavtryck och möjliggöratillämpningar som till exempel videoströmning i realtid.För att förbättra denna kompromiss studerar vi användningen av bitslicing(eller bit-parallelism) för att genomföra vit-låda. Bitslicing används vanligenför att skriva snabba konstanttidsimplementationer av kryptografiska algoritmeroch kräver syntes av boolska kretsar som implementerar motsvarande funktioner.Syntesen av optimala kretsar för uppslagstabeller är resurskrävande och utförsi allmänhet bara en gång. I ett vit-låda-sammanhang genereras dock mångaslumpmässiga uppslagstabeller vid kompilering, och därför kräver vi attgenereringen av boolska kretsar är tidseffektiv.I denna masteruppsats går vi igenom de befintliga algoritmerna för kretssyntesoch analyserar deras användbarhet i vit-låda-sammanhang. Vi studerar särskilttekniken med binära beslutsdiagram för att generera effektiva kretsar på ettbilligt och anpassningsbart sätt. Vi har implementerat en flexibel version avdenna algoritm som ett C++-bibliotek. Slutligen går vi igenom olika teknikerför att utvärdera de genererade kretsarna och analysera vår algoritms prestandaoch rekommenderar de bästa parametrarna för whitebox-kontexten. / La cryptographie en boîte blanche est connue comme protection pour desalgorithmes cryptographiques s’exécutant dans des environnements contrôléspar l’attaquant. L’approche classique consiste à remplacer les opérations pardes accès à des tables précalculées, ce qui a un coût en performance. Il estdifficile d’obtenir un bon compromis entre sécurité et vitesse d’exécution pourdes applications lourdes telles que la diffusion de contenus vidéos en tempsréel.Le parallélisme au bit ou bitslicing est utilisé en cryptographie traditionnellepour accélérer les implémentations, mais aussi en boîte blanche. Cettetechnique d’implémentation demande la synthèse d’un circuit booléen pourchaque table, recherche qui peut être très coûteuse en temps. En pratique, ilest commun de regénérer régulièrement toutes les tables utilisées dans uneboîte blanche pour renouveler sa défense, ce qui complique l’application dubit-parallélisme.Nous présentons dans cette thèse de master notre effort pour une synthèseefficace de circuits booléens à l’usage de la compilation de boîtes blanchesparallèles au bit. Nous publierons avec cet article une bibliothèque C++ etun module de compilation LLVM pour l’écriture d’implémentation bitslicée,avec un objectif de performance et de lisibilité.

Les proprétés physiques des matériaux hétérogènes polymère/noir de carbone sont étroitement liées à l'arrangement des particules conductrices dans la matrice, c'est-à-dire à leur mésostructure. Afin d'étudier celle-ci, nous avons utilisé une extension de la microscopie à champ proche appelée Résiscope qui permet grâce aux propriétés électriques locales de ces matériaux de révéler les connexions électriques entre particules. L'analyse comparative de trois séries de matériaux ayant subi des mélanges différents a permis de montrer qu'un modèle de percolation ne représente que très imparfaitement la mésostructure des matériaux réels et qu'une analyse numérique appropriée des images fournit des renseignements sur la mésostructure à courte et à grande échelles. Enfin, nous avons entrepris l'élaboration de modèles de structures alternatifs fondés sur des données de microscopie électronique en transmission.