Orientadores: Marcondes Cavalcante França Junior, Gabriela Castellano / Texto em português e inglês / Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T20:36:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rezende_ThiagoJunqueiraRibeirode_M.pdf: 1634329 bytes, checksum: 78c3b3cb6bd66174acfe01359a6cb758 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD) é a ataxia espinocerebelar mais frequente no mundo, resultante de uma expansão de tripletos CAG no gene MJD1 localizado no cromossomo 14q. Clinicamente ela é caracterizada por danos nos gânglios da base, tronco e cerebelo. Atualmente existem poucos estudos baseados em imagens de ressonância magnética (MRI) que investigam danos no córtex cerebral em pacientes com SCA3/MJD. O objetivo deste estudo foi investigar danos no córtex cerebral na SCA3/MJD usando MRI e correlacionar as possíveis áreas afetadas com dados clínicos, genéticos e neuropsicológicos. Foram recrutados para este estudo 49 pacientes com teste molecular de SCA3/MJD e 49 controles sadios. Os pacientes foram avaliados com a escala de ataxia SARA. Imagens de MR ponderadas em T1 foram adquiridas para todos os voluntários e usadas para a extração das medidas de espessura cortical, realizadas com o software FreeSurfer. O tamanho da expansão CAG médio, SARA e idade de início foram 72,1±4,2, 14,7±7,2 e 37,5±12,5, respectivamente. Os pacientes apresentaram redução de espessura nos córtex precentral e paracentral bem como nos hipocampos e lobos temporal e occipital. Também encontramos redução volumétrica no cerebelo, tálamo, caudado, putamen, globo pálido, tronco e diencéfalo ventral. A gravidade da doença apresentou correlação negativa com a espessura do giro precentral esquerdo (r=-0,302, p=0,035) e com o volume do tronco (r=-0,414, p=0,003). A espessura do giro angular direito apresentou correlação com a duração da doença (r=0,587, p=0,001), mas não com a expansão do tripleto de CAG. O subteste de semelhança de WAIS III apresentou uma correlação com a espessura do sulco central esquerdo (r=0,752, p=0,004) e como o giro occipital superior direito (r=0,704, p=0,016). Estes resultados sugerem que pacientes com SCA3/MJD apresentam dano cortical e subcortical difuso. Os achados estruturais se correlacionaram com as manifestações clínicas da doença, o que apoia a hipótese que a piora nas funções motora e cognitiva e o dano cerebral estão relacionados na SCA3/MJD / Abstract: Machado-Joseph disease (SCA3/MJD) is the most frequent spinocerebellar ataxia worldwide caused by an abnormal expansion of a CAG triplet at the MDJ1 gene located on chromosome 14q. Clinically, it is characterized by brainstem, basal ganglia and cerebellar damage. There are few MRI-based studies that investigated cerebral cortex damage in SCA3/MJD. The objectives of this study are to investigate cerebral cortex damage in SCA3/MJD and to correlate affected areas with clinical, genetics and neuropsychological data. We included 49 patients with molecular confirmation of SCA3/MJD and 49 healthy controls. The scale for assessment and rating of ataxia (SARA) was employed to quantify disease severity. We also performed a comprehensive neuropsychological battery to assess cognitive deficits. Volumetric T1 magnetic resonance images of the brain were acquired for all volunteers and used to calculate cortical thickness measures, performed using the FreeSurfer package. Mean CAG expansion, SARA score and age-at-onset were 72.1±4.2, 14.7±7.2 and 37.5±12.5, respectively. Patients had atrophy at precentral and paracentral cortices as well as the hippocampi, temporal and occipital lobes. We also found volumetric reduction of the cerebellum, thalamus, caudate, putamen, pallidum, brainstem and ventral diencephalon. SARA scores inversely correlated with left precentral gyrus thickness (r=-0.302, p=0.035) and brainstem volume (r=-0.414, p=0.003). Right angular gyrus thickness correlated with disease duration (r=0.587, p=0.001), but not (CAG) expansion. Similarity subscore of WAIS III presented a correlation with thickness of Left central sulcus (r=0.752, p=0.004) and Right superior occipital gyrus (r=0.704, p=0.016). Therefore, patients with MJD/SCA3 have widespread cortical and subcortical atrophy. These structural findings correlate with clinical manifestations of the disease, which support the concept that cognitive/motor impairment and cerebral damage are related in MJD/SCA3 / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

O objetivo desta pesquisa foi avaliar qualitativa e quantitativamente, através de técnicas histológicas e histoquímicas, o córtex cerebral de ratos submetidos a uma subnutrição protéica e posterior recuperação precoce e tardia. Foram utilizados ratos Wistar submetidos às seguintes dietas nutricionais: dieta padrão - normoprotéica - \"AIN-93G\", contendo 20% de proteína (caseína) e dieta hipoprotéica - \"AIN-93G\", contendo 5% desta mesma proteína, durante os períodos experimentais de 42 e 60 dias. Os grupos experimentais foram formados por animais que desde o acasalamento até a eutanásia foram submetidos à dieta normoprotéica (grupos nutridos N42 e N60) e à dieta hipoprotéica (grupos subnutridos S42 e S60). O grupo renutrido precoce (Rp42) foi constituído por animais subnutridos que, a partir do 22º dia passaram a receber a dieta normoprotéica até 42 dias de idade; animais subnutridos que a partir do 43º dia receberam a dieta normoprotéica até 60 dias de idade, constituíram o grupo renutrido tardio (Rt60). Uma vez formado os grupos experimentais no momento do desmame (21 dias) todos os animais foram alojados e assistidos em gaiolas metabólicas. Características comportamentais e físicas foram avaliadas, bem como os seguintes aspectos morfométricos: pesos corporais e encefálicos; comprimento naso-anal, circunferência abdominal, índice de Lee (que avalia o grau de adiposidade) e as dimensões encefálicas. Para as avaliações quantitativas estruturais foram empregadas técnicas histológicas (H.E. e violeta Cresil) e histoquímica (β-Nicotinamide Adenine dinucleotide phosphate - NADPH) para neurônios nitrérgicos. Foram avaliados parâmetros como: número de neurônios, densidade neuronal, área neuronal e o perfil da área dos neurônios corticais e nas camadas corticais. Em linhas gerais, para os parâmetros aqui avaliados, desde o nascimento até o sacrifício inerente a cada grupo experimental (42 e 60 dias), os animais dos grupos subnutridos (S42 e S60) apresentaram valores menores do que os respectivos grupos controle (N42 e N60), exceto no índice de Lee, significativamente maior do que nos animais nutridos. Os grupos renutridos, independentemente se precoce (Rp42) ou tardio (Rt60) conseguem alguma recuperação em alguns parâmetros avaliados como peso encefálico, dimensões encefálicas e espessura cortical; porém outros como o peso corporal, e a área neuronal foram gravemente afetados. Todavia quando se observa a razão peso encefálico/peso corporal, os animais dos grupos subnutridos relativamente aos animais controles nutridos, apesar do peso corporal menor apresentam uma razão maior do que os respectivos controles, sugerindo ser o encéfalo menos afetado pela subnutrição do que o peso corporal. A subnutrição promoveu acentuada diminuição na área dos neurônios corticais e nitrérgicos, não recuperada com a renutrição, independentemente se precoce ou tardia. Portanto, conforme o proposto e com a metodologia utilizada no presente estudo pesquisa, os resultados permitem concluir que frente às condições de subnutrição, o organismo pode sofrer alterações irreparáveis dependendo do momento da vida em que ocorre, e que a renutrição pode promover recuperação ou mesmo adaptações em alguns parâmetros, preferencialmente se ocorrer em fases mais precoces. / The objective of this study was to evaluate qualitative and quantitatively, through histological and histochemical techniques, the cerebral cortex of rats subjected to protein undernutrition subsequent to early and late recovery. Were used Wistar rats fed with standard (normal) diet-\"AIN-93G\" containing 20% of protein (casein), and hypoproteic diet- \"AIN-93G\" containing 5% of casein during experimental periods of 42 and 60 days. The experimental groups were performed by animals fed with normal diet from mating to euthanasia (nourished groups N42 and N60), and to hypoproteic diet (undernourished groups S42 and S60). The early re-nourished group (Rp42) was composed by undernourished animals fed with normal diet from 22nd day, whereas late re-nourished group (Rt60) was composed by undernourished animals fed with normal diet from 43rd to 60 days of age. Once established the experimental groups at weaning (21 days), all animals were housed and assisted in metabolic cages. Physical and behavioral characteristics were examined, as well as, morphometric aspects: body and brain weight; naso-anal length, abdominal circumference, Lee index (evaluation of fat deposit), and brain measures. For quantitative evaluation, histologic techniques (H.E. and Violet Cresyl), and Histochemistry (β-Nicotinamide Adenine dinucleotide phosphate - NADPH) for nitrergic neurons were performed. The number of neurons, neuronal density, neuronal area and profile of cortical neurons in cortical layers area were analyzed. Animals from S42 and S60 groups shown lower average compared to respective controls (N42 and N60), except in the Lee index, that was significantly higher than in nourished animals. Were observed that re-nourished groups either early (Rp42) or late (Rt60) have recovered in some parameters evaluated such as brain weight, brain measures and cortical thickness; however other parameters like body mass, and neuronal area was highly affected. Relatively to the proportion brain weight/body mass, animals from undernourished group although exhibit low body mass, shown higher proportion than respective control nourished, thus suggesting that brain is less affected by undernutrition than body mass. The undernutrition promoted great decreasing of cortical and nitrergic neurons area; the area was not recovered by early and/or late re-nourishment. In the view of the objectives and methodology used in the present study, we can be conclude that in under-nutrition conditions the body can go through irreversible changes depending on period of occurrence; additionally, re-nourishment can promote recovery or adaptations in some parameters preferentially if occur in early phases.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Hypoxia-ischemia (HI) neonatal is a major cause of morbidity and mortality during the perinatal period and it is an important risk factor for the development of a number of human neurological disorders, such as cerebral palsy, epilepsy, and motor and learning deficits. Cerebral HI results in hemodynamic, biochemical and neurophysiological alterations as a direct consequence of the lack of oxygen and glucose. The central nervous system presents a relatively high consumption of oxygen and glucose which relies almost exclusively on the oxidative phosphorylation process for the production of energy thus it is highly susceptible to hypoxic-ischemic insult. During the HI event, the rapid suppression in the process of oxidative phosphorylation initiates a series of poisonings that occur simultaneously and are directly related to the evolution of brain injury. Thus, knowing that the pathogenesis of neonatal HI is a highly complex and multifactorial event, this study aimed to investigate possible changes in the purinergic and cholinergic systems in the cerebral cortex of newborn rats subjected to HI, at different post-insult (immediately, 72 h and 8 days after neonatal HI),. Furthermore, analyzes were performed to assess the levels of lipid peroxidation and some peripheral markers of inflammation such as tumor necrosis factor alpha TNF-α; Interferon-gamma - IFN-γ; interleukins IL-1β and IL-6. Results demonstrated that immediately after HI, the activity of nucleotide triphosphate diphosphohydrolase (NTPDase) and 5 '-nucleotidase (5`-NT) cytosolic increased in the cerebral cortex. In synaptosomes, an increase in the activity of ecto-adenosine deaminase (ecto-ADA) was observed, while the activity of Na+/K+ ATPase was inhibited. There was no change in the expression of adenosine kinase (ADK). Interestingly, the Na+/K+ ATPase activity was correlated negatively with the cytosolic NTPDase activity and TBARS content. Our results showed an increase in lipid peroxidation levels immediately, 72 h and 8 days after HI. The activity of acetylcholinesterase (AChE) showed time-dependent changes in the cerebral cortex of these animals. The same was observed for AChE activity in erythrocytes and ADA. Regarding the levels of proinflammatory cytokines (TNF-α, IFN-γ, IL-1β and IL-6) investigated, all showed increased serum levels. Immediately after HI, the ADA activity showed a strong positive correlation with all cytokines analyzed. Eight days after HI there was an inflammatory process with increased activity of ADA, myeloperoxidase (MPO) and N-acetyl-glucosaminidase (NAG). In this same period, we observed that ADA1 isoenzyme was responsible for the increase in the ADA activity after HI insult. Interestingly, adenosine receptors A1 (A1Rs) and ADK protein expression showed a decrease 8 days after insult. Thus, the results described here suggest that neonatal HI alters the cholinergic and purinergic signaling in the cortex of newborn rats. However, the understanding of these events may help in the development of new therapies for hypoxic-ischemic brain injury. / A hipóxia-isquemia (HI) neonatal é uma das principais causas de morbidade e mortalidade durante o período perinatal, constituindo um fator de risco importante para o desenvolvimento de uma série de desordens neurológicas em humanos tais como, a paralisia cerebral, a epilepsia e déficits motores e de aprendizagem. A HI cerebral resulta em alterações hemodinâmicas, bioquímicas e neurofisiológicas como uma consequência direta da falta de oxigênio e glicose. O sistema nervoso central por possuir um consumo relativamente alto de oxigênio e glicose, dependendo quase que exclusivamente do processo de fosforilação oxidativa para a produção de energia, torna-se altamente suscetível ao insulto hipóxico-isquêmico. Durante o evento HI, a rápida supressão no processo de fosforilação oxidativa inicia uma série de eventos tóxicos que ocorrem simultaneamente e estão diretamente relacionados com a evolução da lesão cerebral. Assim, sabendo que a patogênese da HI neonatal é um evento multifatorial e altamente complexo, este trabalho teve como objetivo principal investigar, em diferentes tempos pós-insulto (imediatamente, 72 horas e 8 dias após a HI neonatal), as possíveis alterações nos sistemas purinérgico e colinérgico em córtex cerebral de ratos neonatos submetidos à HI. Além disso, foram realizadas análises para avaliar os níveis de peroxidação lipídica e marcadores periféricos de inflamação tais como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), o interferon gama (IFN-γ) e as interleucinas 1β e 6 (IL-1β e IL-6, respectivamente). Os resultados demonstram que imediatamente após a HI a atividade da nucleotídeo trifosfato difosfoidrolase (NTPDase) e da 5`-nucleotidase (5`-NT) citosólicas aumentaram no córtex cerebral. Em sinaptossomas houve um aumento na atividade da ecto-adenosina desaminase (ecto-ADA), enquanto a atividade da Na+/K+ ATPase mostrou-se reduzida. Não foi observada nenhuma alteração na expressão da adenosina quinase (ADK). Interessantemente, a atividade da Na+/K+ ATPase correlacionou-se negativamente com a atividade da NTPDase citosólica e com os níveis de peroxidação lipídica. Nossos resultados demonstraram um aumento nos níveis de peroxidação lipídica imediatamente após o insulto, os quais foram mantidos 72 horas e 8 dias após a HI. A atividade da acetilcolinesterase (AChE) mostrou alterações tempo-dependente no córtex cerebral destes animais. O mesmo foi observado para a atividade da AChE e da ADA em eritrócitos. Quando os níveis das citocinas pró-inflamatórias (TNF-α; IFN-γ; IL-1β e IL-6) que foram investigadas, todas apresentaram seus níveis séricos aumentados. Imediatamente após a HI, a atividade da ADA apresentou uma forte correlação positivas com todas as citocinas analisadas. 8 dias após a HI observou-se um processo inflamatório com aumento da atividade da ADA, mieloperoxidase e N-acetil-β-D-glucosaminidase. Neste mesmo período, podemos evidenciar que a ADA1 é a isoenzima responsável pelo aumento da ativada da ADA neste momento pós-insulto. Interessantemente, observamos uma redução na expressão dos receptores de adenosina A1 (A1Rs) sem alteração na expressão da adenosina quinase (ADK). Assim, os resultados descritos aqui sugerem a HI neonatal altera a sinalização purinérgica e a atividade da acetilcolinesterase em córtex cerebral de ratos neonatos. Além disso, possibilitará uma melhor compreensão dos eventos que se inciam com o evento HI, e consequentemente auxiliaram na busca e desenvolvimento de novas terapias para a lesão cerebral hipóxico-isquêmica.

INTRODUÇÃO: Apesar da importância dos medicamentos antidepressivos no tratamento dos transtornos de humor e de ansiedade, sua ação sobre sistemas cerebrais responsáveis pela expressão emocional ainda não foram claramente estabelecidos. Estudos recentes têm examinando o sinal dependente de nível de oxigenação sanguínea (do inglês, \"BOLD\") durante estímulos emocionais em indivíduos saudáveis sob uso de antidepressivos. Nesse estudo, pretendemos estender essa avaliação às alterações do humor e comportamento emocional devido ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador de serotonina e noradrenalina em pessoas saudáveis. MÉTODOS: foram selecionados dezesseis voluntários, sem antecedentes psiquiátricos pessoais ou familiares, que participaram de um ensaio farmacológico simples-cego de quatro semanas de doses baixas de clomipramina (até 40 mg/dia). Ao final desse período, dez sujeitos foram selecionados como não responsivos, e os restantes seis sujeitos foram selecionados como responsivos por apresentarem claras mudanças em três dos quatro seguintes critérios: tolerância interpessoal, eficiência, bem estar, e mudança substancial em sua auto percepção. O grupo de sujeitos classificados como responsivos foram submetidos a um ensaio controlado duplo-cego confirmatório. A aquisição de imagens cerebrais ocorreu após quatro semanas de uso de medicação (simples cego) e quatro semanas após a sua suspensão, ao final da participação no ensaio farmacológico. O imageamento cerebral foi realizado durante a indução de estados afetivos de felicidade, irritabilidade e neutros por relatos autobiográficos. A resposta emocional desses estados foi obtida por escalas de auto avaliação de ansiedade, irritabilidade e felicidade. As diferenças de sinal entre os estados afetivos foram utilizadas para a análise estatística da interação dos efeitos estado medicamentoso e grupo por testes ANOVA. RESULTADOS: Foi encontrada uma interação significativa entre o efeito de grupo e o estado medicamentoso sobre os estados afetivos de irritabilidade, mas não sobre os de felicidade. Se observou redução na auto avaliação de ansiedade no grupo responsivo com o uso de medicação na diferença entre os estados induzidos de irritabilidade e felicidade, em comparação com o efeito no grupo não responsivo; e também, redução na auto avaliação de felicidade com o uso de clomipramina na totalidade da amostra, na diferença entre o estados induzidos de irritabilidade e neutro. A alteração sobre o efeito BOLD (p < 0,005) foi localizada em regiões adjacentes à junção frontoparietal para a indução de irritabilidade em relação à felicidade e em relação aos estados neutros, no grupo responsivo em relação ao não responsivo, durante o período em uso relativo àquele sem uso de clomipramina, e na junção têmporo-paríeto-occipital, exclusivamente para a diferença irritabilidade-felicidade. CONCLUSÕES: a modificação favorável que sujeitos saudáveis apresentaram ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador da serotonina e noradrenalina, pode estar relacionada à modificação no processamento cerebral da memória autobiográfica de emoções negativas / INTRODUCTION: despite the importance of antidepressant agents to the treatment of anxiety and depressive disorders, there is not yet a clear understanding of their actions upon specific brain systems relevant to emotional processing. Recent studies have examined blood oxygen level dependent (BOLD) signal during emotion stimuli in healthy individuals in antidepressant use. The study intends to extend these measures to the changes over mood and emotional behavior by prolonged use of a serotonin and noradrenaline blocker antidepressant. METHODS: we selected sixteen subjects, with no personal or family history of psychiatric disorders, which participated of a four-week single-blind trial with low doses of clomipramine (up to 40mg/day). After this period, ten subjects were classified as non responsives, the remaining six subjects being classified as responsives because clomipramine provided positive changes in three of four of the following criteria: interpersonal tolerance, self-efficacy, mood and self-perception of a substantial change. Responsives were included in a placebo-controlled confirmatory trial. Imaging sessions occurred at the end of the four-week course of clomipramine and again after a four-week clomipramine washout period, at the end of pharmacological trial. Subjects were scanned during the induction of irritability, happiness and neutral affective states by autobiographical recall. Self-report assessment was performed for each induction by anxiety, irritability and happiness scales. Inter-condition differences (affective induction) were used in the analysis of interaction of medication status and group effects by ANOVA tests. RESULTS: A significant interaction was found between group and treatment during irritability, but not during happiness emotions. It was observed a reduction in the scale of self-evaluation of anxiety in responsive group with the use of medication to the difference between irritability-happiness states, compared to the non responsive group; and a reduction in auto evaluation of happiness, in the totality of the sample in use of clomipramine, in difference irritability-neutral. There was a significant increase of BOLD effect in the responsive group during use relative to the period without use of clomipramine, compared to the effect on non-responsive group (p < 0.005). This effect was located in regions that surround the frontoparietal junction to the irritability relative to happiness and to irritability relative to neutral induction, and in the temporo-parieto-occipital junction, exclusively to the irritability relative to happiness induction. CONCLUSIONS: The favorably changes in healthy subjects who respond to prolonged serotonin and noradrenaline blocker use, may relate to changes in neural processes of autobiographical memory of negative emotions

INTRODUÇÃO: Apesar da importância dos medicamentos antidepressivos no tratamento dos transtornos de humor e de ansiedade, sua ação sobre sistemas cerebrais responsáveis pela expressão emocional ainda não foram claramente estabelecidos. Estudos recentes têm examinando o sinal dependente de nível de oxigenação sanguínea (do inglês, \"BOLD\") durante estímulos emocionais em indivíduos saudáveis sob uso de antidepressivos. Nesse estudo, pretendemos estender essa avaliação às alterações do humor e comportamento emocional devido ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador de serotonina e noradrenalina em pessoas saudáveis. MÉTODOS: foram selecionados dezesseis voluntários, sem antecedentes psiquiátricos pessoais ou familiares, que participaram de um ensaio farmacológico simples-cego de quatro semanas de doses baixas de clomipramina (até 40 mg/dia). Ao final desse período, dez sujeitos foram selecionados como não responsivos, e os restantes seis sujeitos foram selecionados como responsivos por apresentarem claras mudanças em três dos quatro seguintes critérios: tolerância interpessoal, eficiência, bem estar, e mudança substancial em sua auto percepção. O grupo de sujeitos classificados como responsivos foram submetidos a um ensaio controlado duplo-cego confirmatório. A aquisição de imagens cerebrais ocorreu após quatro semanas de uso de medicação (simples cego) e quatro semanas após a sua suspensão, ao final da participação no ensaio farmacológico. O imageamento cerebral foi realizado durante a indução de estados afetivos de felicidade, irritabilidade e neutros por relatos autobiográficos. A resposta emocional desses estados foi obtida por escalas de auto avaliação de ansiedade, irritabilidade e felicidade. As diferenças de sinal entre os estados afetivos foram utilizadas para a análise estatística da interação dos efeitos estado medicamentoso e grupo por testes ANOVA. RESULTADOS: Foi encontrada uma interação significativa entre o efeito de grupo e o estado medicamentoso sobre os estados afetivos de irritabilidade, mas não sobre os de felicidade. Se observou redução na auto avaliação de ansiedade no grupo responsivo com o uso de medicação na diferença entre os estados induzidos de irritabilidade e felicidade, em comparação com o efeito no grupo não responsivo; e também, redução na auto avaliação de felicidade com o uso de clomipramina na totalidade da amostra, na diferença entre o estados induzidos de irritabilidade e neutro. A alteração sobre o efeito BOLD (p < 0,005) foi localizada em regiões adjacentes à junção frontoparietal para a indução de irritabilidade em relação à felicidade e em relação aos estados neutros, no grupo responsivo em relação ao não responsivo, durante o período em uso relativo àquele sem uso de clomipramina, e na junção têmporo-paríeto-occipital, exclusivamente para a diferença irritabilidade-felicidade. CONCLUSÕES: a modificação favorável que sujeitos saudáveis apresentaram ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador da serotonina e noradrenalina, pode estar relacionada à modificação no processamento cerebral da memória autobiográfica de emoções negativas / INTRODUCTION: despite the importance of antidepressant agents to the treatment of anxiety and depressive disorders, there is not yet a clear understanding of their actions upon specific brain systems relevant to emotional processing. Recent studies have examined blood oxygen level dependent (BOLD) signal during emotion stimuli in healthy individuals in antidepressant use. The study intends to extend these measures to the changes over mood and emotional behavior by prolonged use of a serotonin and noradrenaline blocker antidepressant. METHODS: we selected sixteen subjects, with no personal or family history of psychiatric disorders, which participated of a four-week single-blind trial with low doses of clomipramine (up to 40mg/day). After this period, ten subjects were classified as non responsives, the remaining six subjects being classified as responsives because clomipramine provided positive changes in three of four of the following criteria: interpersonal tolerance, self-efficacy, mood and self-perception of a substantial change. Responsives were included in a placebo-controlled confirmatory trial. Imaging sessions occurred at the end of the four-week course of clomipramine and again after a four-week clomipramine washout period, at the end of pharmacological trial. Subjects were scanned during the induction of irritability, happiness and neutral affective states by autobiographical recall. Self-report assessment was performed for each induction by anxiety, irritability and happiness scales. Inter-condition differences (affective induction) were used in the analysis of interaction of medication status and group effects by ANOVA tests. RESULTS: A significant interaction was found between group and treatment during irritability, but not during happiness emotions. It was observed a reduction in the scale of self-evaluation of anxiety in responsive group with the use of medication to the difference between irritability-happiness states, compared to the non responsive group; and a reduction in auto evaluation of happiness, in the totality of the sample in use of clomipramine, in difference irritability-neutral. There was a significant increase of BOLD effect in the responsive group during use relative to the period without use of clomipramine, compared to the effect on non-responsive group (p < 0.005). This effect was located in regions that surround the frontoparietal junction to the irritability relative to happiness and to irritability relative to neutral induction, and in the temporo-parieto-occipital junction, exclusively to the irritability relative to happiness induction. CONCLUSIONS: The favorably changes in healthy subjects who respond to prolonged serotonin and noradrenaline blocker use, may relate to changes in neural processes of autobiographical memory of negative emotions