La cachexie est un syndrome clinique et métabolique caractérisé par une perte de tissu adipeux et de tissu musculaire, fréquemment observé chez les patients atteints de cancer. La myostatine (Mstn) régule négativement la masse musculaire. Bien que la régulation des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire joue un rôle central dans la cachexie associée au cancer, les relations existant entre la Mstn et les mécanismes physiopathologiques restent largement inconnues. Suite à l’inoculation de cellules Lewis lung carcinoma (LLC) à des souris, nous avons montré que l’invalidation du gène de la Mstn (souris Mstn-/-) confère une résistance au développement de la cachexie associée au cancer par rapport à des souris sauvages. La déficience en Mstn prévient la perte de masse musculaire et réduit la croissance tumorale, 35 jours après l’injection des cellules LLC, et est associée à un allongement de la durée de vie des souris. L’invalidation du gène de la Mstn provoque aussi une augmentation de l’apoptose des cellules LLC et une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme tumoraux. L’activation des systèmes protéolytiques ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome, due au développement tumoral, est réduite voire supprimée dans le muscle des souris Mstn-/-. L’accumulation de céramides intramusculaires, un sphingolipide formé suite à une lipolyse exacerbée, est corrélée à la perte de masse musculaire, suggérant que les céramides pourraient être un médiateur cellulaire impliqué dans la cachexie associée au cancer. Ces résultats montrent que la Mstn joue un rôle essentiel dans la cachexie associée au cancer / Cachexia is a complex clinical and metabolic syndrome, whose definition is imprecise, characterized by an uncontrolled loss of adipose tissue and skeletal muscle mass, frequently observed in cancer patients, and leading to death in 25% of cancer patients. Myostatin (Mstn) is a negative regulator of skeletal muscle mass and a critical determinant of skeletal muscle homeostasis. Although the regulation of the molecular mechanisms involved in the control of skeletal muscle mass plays a central role in the pathogenesis of cancer cachexia, the relationships between Mstn and the pathophysiological mechanisms remain largely unknown. Following subcutaneous inoculation of Lewis lung carcinoma cells (LLC) in mice, we showed that the Mstn gene inactivation (Mstn-/- mice) confers resistance to the development of cancer cachexia, compared to wild type mice. Mstn deficiency prevents the loss of skeletal muscle mass and reduces tumor growth, 35 days after the inoculation of LLC cells, and this is associated with a longer life of mice. Mstn gene inactivation also causes an increased apoptosis of LLC cells and decreases expression of genes involved in tumor proliferation and metabolism. Activation of ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome proteolytic systems, triggered by tumor growth is significantly reduced or suppressed in skeletal muscle of Mstn-/- mice. Accumulation of intramuscular ceramides, a sphingolipid synthesized due to excessive lipolysis, is correlated with the loss of muscle mass, suggesting that ceramides may be a cellular mediator involved in the pathogenesis of cancer cachexia. These results show that Mstn plays a critical role in the pathogenesis of cancer cachexia

Cachexie est syndrome multifactoriel associé a une maladie chronique ou incurable et caractérisé par un importante fonte musculaire. En fait, l’exercice physique améliore la qualité de vie et la survie des patients cancéreux. Dans un modèle animal de cachexie dû au cancer, nous avons démontré que la course sur roue contre la cachexie par la libération du flux d’autophagie. Les effets de l’exercice pléitropique incluent la modification des facteurs circulants en faveur d’un environnement anti-inflammatoire et l’activation des voies de mécanotransduction dans les cellules musculaires. Notre but est d'évaluer si la mécanotransduction est suffisante à elle seule pour mimer l’exercice en présence de facteurs pro-cachétiques d'origine tumorale. Le facteur de réponse au sérum (SRF est un facteur de transcription important pour homéostasie musculaire, qui est activé avec son co-facteur MRTF par la mécanotransduction de façon dépendant à la polymérisation de l'actin. Nous utilisons une culture mixte de C2C12 myotubes et myoblastes traitée avec un milieu condition par des C26 (CM) en absence ou en présence d'étirements cycliques qui miment la stimulation mécanique. Nous avons démontré in vitro que le CM a un effet négatif sur les cultures de cellules musculaires, sur l'atrophie des myotubes, sur le recrutement et la fusion des myoblastes, et que ces effets sont contrecarrés par l'étirement mécanique. Nous avons montré que le CM inhibe l'activité transcriptionnelle de SRF-MRTF, alors que l'étirement mécanique rétablit cette activité ; en plus, des expériences de perte de fonction ont démontré que SRF est nécessaire pour médier les effets bénéfiques des stimulations mécaniques sur les cellules musculaires. Au moins une part des effets de l’exercice observés étaient médiés par la balance des facteurs pro- et anti-myogeniques de la superfamille TGF-b. Nous proposons que les effets positifs de l’exercice sur les patients cancéreux et les souris pourraient être spécifiquement dûs a la réponse mécanique des fibres musculaires affectant la sécrétion des myokines. / Cachexia is a multifactorial syndrome associated to chronic or acute disease (cancer, HIV,…) and characterized by severe muscle wasting. In fact, exercise training improves quality of life and survival of cancer patients. In an animal model of cancer cachexia we demonstrated that wheel running counteracts cachexia by releasing the autophagic flux. Exercise pleitropic effects include the alteration of circulating factors in favour of an anti-inflammatory environment and the activation of mechanotransduction pathways in muscle cells. Our goal is to assess whether mechanostransduciton per se is sufficient to elicit exercise effects in the presence of pro-cachectic factors of tumor origin. Serum response factor (SRF) is a transcription factor of pivotal importance for muscle homeostasis, which is activated with its co-factor MRTF by mechanostranduction in a way dependent on actin polymerisation. We use mixed cultures of C2C12 myotubes and myoblasts treated with C26 conditioned medium (CM) in the absence or presence of cyclic stretch to mimic the mechanical stimulation occurring upon exercise. In vitro we showed that CM had a negative effect on muscle cell cultures, both in terms of myotube atrophy and of myoblast recruitment and fusion, and that these effects were counteracted by cyclic stretch. We showed that CM repressed SRF-MRTF transcriptional activity, while mechanical stretch rescued their transcriptional activity; in addition, loss of function experiments demonstrated that SRF was necessary to mediate the beneficial effects of mechanical stimulation on muscle cells. At least part of the observed effects was mediated by the balance of pro- and anti-myogenic factor of the TGF-b superfamily. We propose that the positive effects of exercise on cancer patients and mice may be specifically due to a mechanical response of muscle fibers affecting the secretion of myokines. / Cachexia è una sindrome di multifactorial associata a malattia cronica o acuta (cancro, HIV.) e caratterizzò da spreco di muscolo severo. Infatti, l'esercizio addestrando migliora qualità della vita e sopravvivenza di pazienti di cancro. In un modello animale di cachexia di cancro noi dimostrammo quello ruota correndo contrattacca cachexia rilasciando il flusso di autophagic. Gli effetti di pleitropic di esercizio includono la modifica di fattori circolanti nel favore di un ambiente antinfiammatorio e l'attivazione di sentieri di mechanotransduction in celle di muscolo. La nostra meta è stimare se mechanostransduciton per se è sufficiente per suscitare effetti di esercizio nella presenza di pro-cachectic fattori di origine di tumore. Il fattore (SRF) di risposta di siero è un fattore di trascrizione dell'importanza importantissima per omeostasi di muscolo che è attivato col suo co-coefficiente MRTF da mechanostranduction in un modo dipendente su polymerisation di actin. Noi usiamo le culture mescolate del myotubes di C2C12 e myoblasts trattate con C26 condizionarono mezzo (Cm) nell'assenza o presenza di stiramento ciclico a mimico la stimolazione meccanica che accade su esercizio. In vitro noi mostrammo che il Cm aveva un effetto negativo su culture di cella di muscolo, ambo nelle condizioni di atrofia di myotube e di assunzione di myoblast e fusione, e che questi effetti furono contrattaccati da stiramento ciclico. Noi mostrammo che il Cm represse l'attività di transcriptional di SRF-MRTF, mentre lo stiramento meccanico liberò la loro attività di transcriptional; in somma, perdita di esperimenti di funzione dimostrò, che SRF era necessario per interporre gli effetti benefici di stimolazione meccanica su celle di muscolo. Almeno parte degli effetti osservati fu interposta dall'equilibrio di pro - ed anti-myogenic fattore del TGF. il superfamily. Noi proponiamo che gli effetti positivi di esercizio su pazienti di cancro e topi specificamente possono essere a causa di una risposta meccanica di fibre di muscolo che colpiscono l'occultamento di myokines.

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La cachexie est un syndrome clinique et métabolique caractérisé par une perte de tissu adipeux et de tissu musculaire, fréquemment observé chez les patients atteints de cancer. La myostatine (Mstn) régule négativement la masse musculaire. Bien que la régulation des mécanismes moléculaires impliqués dans le contrôle de la masse musculaire joue un rôle central dans la cachexie associée au cancer, les relations existant entre la Mstn et les mécanismes physiopathologiques restent largement inconnues. Suite à l'inoculation de cellules Lewis lung carcinoma (LLC) à des souris, nous avons montré que l'invalidation du gène de la Mstn (souris Mstn-/-) confère une résistance au développement de la cachexie associée au cancer par rapport à des souris sauvages. La déficience en Mstn prévient la perte de masse musculaire et réduit la croissance tumorale, 35 jours après l'injection des cellules LLC, et est associée à un allongement de la durée de vie des souris. L'invalidation du gène de la Mstn provoque aussi une augmentation de l'apoptose des cellules LLC et une diminution de l'expression de gènes impliqués dans la prolifération et le métabolisme tumoraux. L'activation des systèmes protéolytiques ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome, due au développement tumoral, est réduite voire supprimée dans le muscle des souris Mstn-/-. L'accumulation de céramides intramusculaires, un sphingolipide formé suite à une lipolyse exacerbée, est corrélée à la perte de masse musculaire, suggérant que les céramides pourraient être un médiateur cellulaire impliqué dans la cachexie associée au cancer. Ces résultats montrent que la Mstn joue un rôle essentiel dans la cachexie associée au cancer