Compared with simple ion receptors, ion pair receptors display significantly enhanced affinity to ions through allosteric effects and additional electrostatic interactions between the bound ions, as well as host-guest interactions. Taken in concert, these necessarily permit a higher level of control over ion recognition and transport than that obtainable from simple ion binding. However, in spite of their potential applications in various fields, such as salt solublization, extraction, and membrane transport, ion pair receptors, which are able to form simultaneous complexation with an anion and a cation, still remains in a relatively unexplored area in supramolecular chemistry. This dissertation describes efforts to develop such systems on the basis of calix[4]arenes and calix[4]pyrroles. Calix[4]pyrroles and calix[4]arene derivatives bearing crown ethers or ester groups are known to act as efficient receptors for anions and cations, respectively. Therefore, the synthetic combination or modification of these two macrocyclic subunits provides an entry into novel ion pair receptors. The focus of this dissertation is on matched systems that form strong and specific complexes with cesium or potassium salts, depending on the exact structure in question. The selectivity demonstrated by these receptors is ascribed to a tuning of the cation recognition sites and control of the calix[4]arene conformation. Solid state structural and 1H NMR spectroscopic analyses reveal that potassium and cesium cations are bound to different sites within these ion pair receptors. A strong dependence on the counter anion (e.g., fluoride, chloride and nitrate) is also seen. In some cases this dependence is near-absolute, thus mimicking AND logic gates. Noticeably, the ion pair receptor consisting of a 1,3-alterate calix[4]arene crown-5 and a calix[4]pyrrole is able to extract various cesium and potassium salts from a water phase into an organic phase in various binding modes, depending on the counter anions. Furthermore, the extraction behavior of this ion pair receptor towards such ion pairs can be controlled by cation switching and the use of different solvents. / text

The main objective of the present research is to develop a general method for the kinematic analysis of foldable structures. This objective is achieved in terms of a method called 'matrix dependency constraint' (MDC method) which is described in this thesis. The MDC method involves algebraic formulation of the geometry, degrees of freedom at the joints and the support conditions of a foldable structure.

Plus de 30% des enzymes présentent un ion métallique dans leur site actif qui est la clé pour les réactions de catalyse. Une sous-famille d’enzymes comporte un site actif où un seul ion métallique (Zn2+ ou Cun+) est coordiné à un cœur polyhistidine. L’élaboration de composés modèles est important pour la compréhension des mécanismes fondamentaux impliqués dans le cycle biocatalytique de ces enzymes mononucléaires. Dans ce contexte, nous avons développé des ligands basés sur des calix[6]arènes présentant un chapeau polyazoté lié de manière covalente au macrocycle. Ces ligands offrent un site de coordination pour le métal et une cavité hydrophobe bien définie. Cet assemblage permet et contrôle la liaison d’un ligand exogène dans la cavité. Afin de moduler les propriétés des complexes métalliques calixaréniques basés sur une unité coordinante tren (tris(2-aminoéthyl)amine), nous avons synthétisé avec succès et étudié plusieurs nouveaux récepteurs calix[6]aréniques. La synthèse de récepteurs bisétagés, le calix[6]amido-tren et le calix[6]amido-tacn, a permis de modifier la seconde sphère de coordination par incorporation de groupements amide entre la cavité et le site de coordination. Cette stratégie s’est avérée efficace. En effet, la coordination d’anions au centre métallique a été mise en évidence et en particulier celle simultanée de deux Cl¯ pour le Cu-calix[6]amido-tren. Cette coordination d’un ou plusieurs invités anioniques était impossible dans le cas du calix[6]tren parent qui présente une seconde sphère de coordination électroniquement dense et un chapeau trop petit pour y accueillir plusieurs invités. La présence de groupements carbonyle entre la chapeau tren et le calixarène modifie également le comportement des complexes : leur coordination au centre métallique entre en compétition avec celle d’invités exogènes. L’oxydation d’amines encombrées sous O2 en hydroxylamines et oximes a été réalisée par la réduction du complexe cuivrique du calix[6]amido-tren par électrochimie. Ce type d’amines n’est pas oxydable par l’adduit superoxo du complexe parent, dû à la taille de la cavité qui empêche la coordination d’invités encombrés. De plus, la formation d’un adduit superoxo a été mise en évidence qualitativement au départ du complexe cuivreux isolé de ce même composé. Ces résultats permettent d’envisager des études de réactivité mimant le site actif des enzymes PHM et DβM par exemple. Enfin, une comparaison des propriétés hôte-invité et de la réactivité des complexes du calix[6]amido-tren avec celles des complexes du calix[6]amido-tacn a été réalisée afin d’évaluer l’impact de la nature du chapeau polyazoté sur les propriétés hôte-invité et la réactivité de ces complexes. Une méthodologie de déméthylation assistée de manière supramoléculaire a été développée pour différents calix[6]azacryptands chapeautés. Celle-ci a ensuite été appliquée avec succès à la déméthylation du calix[6]tren pour obtenir le calix[6]trentrisPhOH. Ce récepteur a montré un comportement très différent de celui du récepteur parent. En effet, la complexation d’anions et d’ammoniums biologiquement pertinents a été possible par ce récepteur protonné. L’interaction entre le centre métallique et les phénates en présence de base a conduit à la réalisation d’un switch moléculaire multi-étapes entre différents états de protonation du récepteur et du complexe zincique. Son complexe cuivrique a montré la présence d’un radical phénoxyle après oxydation du phénate. Cette espèce CuII-radical phénoxyle mime la forme oxydée du site actif de la galactose oxydase, catalysant l’oxydation d’alcools en aldéhydes. Ces résultats ouvrent donc la voie à de nouvelles perspectives pour les études de réactivité de ce composé. Un analogue du calix[6]tren, porteur d’un bras avec une fonction réactive sur le chapeau, a été synthétisé et complexé au cuivre avant d’être immobilisé sur surface via la formation de monocouches. (...) / More than 30% of all enzymes present a metal ion in their active site. Interesting sub-families present a mononuclear active site where a single metal ion (Zn2+ or Cun+) is coordinated to a polyhistidine core. The elaboration of model compounds is important for understanding the fundamental mechanisms involved in their bio-catalytic cycles. In this context, we have developed calix[6]arene based ligands presenting an aza cap covalently linked to the calixarene moiety. These supramolecular assemblies present several advantages: they offer a coordination site for a metal ion through the nitrogen donor atoms of the cap, the small rim of the calixarene moiety defines the second coordination sphere, and the hydrophobic cavity presents an access channel for exogenous ligands. In these systems the coordinating nitrogen atoms are separated from the oxygen rich small rim by two carbon atoms, which allows the controlled coordination of one single guest inside the cavity. Wanting to modulate the properties of the calix[6]arene tren-based (tris(2-aminoethyl)amine) ligand, we successfully synthetized several new receptors and studied their reactivity. The synthesis of “two-story” receptors, the calix[6]amido-tren and calix[6]amido-tacn, allowed the modification of the first and second coordination sphere of a coordinated metal ion by introducing an additional spacer between the tripodal aza-cap and the calixarene macrocycle. The complexes of CuI, CuII and ZnII of these new ligands were synthesized and their reactivity was studied. The presence of three potentially coordinating carbonyl groups changed the host-guest reactivity of these metal complexes as they are in competition with exogenous ligands. A comparative study of the host-guest properties and of the reactivity of the metal complexes of both ligands, calix[6]amido-tren and calix[6]amido-tacn was realized. The cavity of these “two-story” ligands is larger than the one of the parent calix[6]tren and more flexible, allowing not only the coordination of an anion, but the simultaneous coordination of two Cl¯ ligands. The oxidation of sterically hindered amines into hydroxylamines and oximes in the presence of O2 was electrochemically realized by the reduction of the cupric center forming a CuII-superoxo adduct as the reactive species. Amine oxidation has been shown for the parent complex, however, the scope of this reaction was limited due to the smaller cavity. The formation of a CuII-superoxo adduct of the calix[6]amido-tren complex was qualitatively evidenced at low temperature upon addition of O2 to the isolated cuprous complex. This type of adduct has attracted much attention in recent years since it is considered to be a reactive intermediate in the catalytic cycle of copper monooxygenases, such as PHM and DβM. A supramolecular assisted demethylation methodology was developed for different capped calix[6]azacryptands. This methodology was then successfully applied to the demethylation of calix[6]tren in order to obtain calix[6]trentrisPhOH. This receptor showed a very different behavior in comparison to the parent one. Indeed, the complexation of anions and biologically relevant ammonium ions was evidenced by the monoprotonated receptor. The metal complexes of CuII and ZnII were synthesized. The interaction between the metal center and the phenate groups in presence of base has been evidenced and has conducted to a multi-step molecular switch. The cupric complex showed the presence of a phenoxyl radical resembling the oxidized form of galactose oxidase, catalyzing the oxidation of alcohols into aldehydes. These results open the way to new perspectives in reactivity studies. An analog of calix[6]tren, bearing a functionalized reactive arm on the tren cap, was synthesized and the corresponding CuII complex was immobilized on a gold surface through a monolayer formation. (...)

Les complexes salen chiraux ont été intensément étudiées. En effet, Ils constituent l'une des familles de catalyseurs principaux qui peuvent être utilisés pour préparer des synthons très précieux, énantioenrichies. En accord avec l'idée de la chimie verte, l'un des principaux objectifs consiste maintenant à établir des procédures efficaces pour la récupération et la réutilisation de ces catalyseurs. Plusieurs procédures d'hétérogénéisation ont été décrits qui impliquent la modification des structures salen par des interactions covalentes greffage ou non covalente avec différents supports. Une autre approche consiste à la préparation de polymères à partir de salen modifiés ou les complexes correspondants. Dans ce contexte, la procédure la plus courante consiste à établir des réactions de polycondensation entre diamines correctement modifiés et produits dérivés disalicylaldéhyde. Nous avons ainsi développé une méthodologie polymère synthétique par polycondensation de divers dérivés disalicylaldéhydes modifiés avec différentes diamines chirales. Les analyses Maldi-Tof ont montré que les polymères ciblés possèdent une structure macrocyclique, nommé calix-salen, dans un mélange de 2-, 3-, 4- et 5-mères. Ces nouveaux dérivés chiraux calix-salens ont été complexés avec des sels de chrome et cobalt pour être testés comme catalyseurs hétérogènes dans les réactions asymétriques (réaction de Henry, dédoublement cinétique hydrolytique). Après réduction des fonctions imines, les catalyseurs réduits correspondants sont complexés avec des sels de cuivre et testés dans la réaction de Henry asymétrique transformation pour une comparaison de l'efficacité de deux catalyseurs. Leur recyclage a été examiné. / Chiral salen complexes have been intensively studied because they constitute one of the main catalyst families that can be used to prepare valuable, highly enantioenriched synthons. In line with the idea of green chemistry, one major goal is now to establish efficient procedures for the recovery and reuse of such catalysts. Several heterogenization procedures have been described that involve the modification of the salen structures through covalent grafting or non-covalent interactions with various supports. Another approach consists in the preparation of polymers from appropriately modified salen or corresponding complexes. In this context, the most common procedure involves polycondensation reactions between properly modified diamines and disalicylaldehyde derivatives.We have thus developed a polymer synthetic methodology by polycondensation of various modified disalicylaldehyde derivatives with different chiral diamines. Maldi-Tof analyses showed that the targeted polymers possessed a macrocyclic structure, named calix-salen, in a mixture of 2-, 3-, 4- and 5-mers. These new chiral calixsalen derivatives have been complexed with chromium and cobalt salts and tested as heterogeneous catalysts in asymmetric reactions (Henry Reaction, Hydrolytic Kinetic Resolution). After reduction of the imine functions, the corresponding reduced catalysts will be complexed with copper salts and tested to promote the Henry reaction for a comparison of the efficiency of both catalysts type. Their recyclability was examine.

La molécule X6TMPA, constituée d’une unité TMPA (tris(2-pyridylméthyl)amine) greffée de façon covalente à trois des six unités aromatiques du calix[6]arène, permet de coordiner et stabiliser un ion cuivre (Cu+ et Cu2+) dans un environnement mononucléaire. Ces composés possèdent des propriétés uniques en chimie hôte-invité ainsi qu’en réactivité redox. De tels systèmes présentent cependant des limitations car : – le macrocycle et les complexes métalliques associés ne sont solubles qu’en milieu organique ; – le complexe cuivreux obtenu avec un tel macrocycle n’est réactif vis-à-vis de l’oxygène qu’à l’état solide. Le présent travail de thèse décrit les modifications introduites dans la structure du composé X6TMPA pour faire face à ces restrictions, détaillant ainsi les études conduites afin d’évaluer l’impact des modifications sur les propriétés des molécules résultantes. Le chapitre 2 présente la stratégie synthétique de « trifonctionnalisation » du grand col du macrocycle. Elle a été employée pour l’introduction de groupements hydrophiles, qui rendent le calix[6]arène et les complexes métalliques associés solubles en milieu aqueux. Des études de reconnaissance moléculaire en solution aqueuse ont été ainsi menées. Une propriété très remarquable en chimie hôte-invité est la forte affinité du complexe cuivrique pour l’anion fluorure en milieu aqueux. Le chapitre 3 présente la stratégie synthétique de « hexafonctionnalisation » du grand col du macrocycle. Elle a permis d’obtenir des composés qui ont été utilisés pour des applications telles que l’immobilisation sur surface et la réaction de monoclick. Le chapitre 4 présente la stratégie synthétique de « trifonctionnalisation » du petit col du macrocycle. Elle a permis d’obtenir des systèmes réactifs en solution, notamment un composé contenant trois unités phénol qui donne un radical stable à température ambiante ainsi qu’un composé contenant trois unités quinone dans lequel la cavité est devenue une unité redox-active. Ainsi, des études concernant les macrocycles et leurs complexes monométalliques à base de Zn2+, Cu+ et Cu2+ sont exposées et discutées. / The X6TMPA molecule is composed by a tris(2-pyridylmethyl)amine (TMPA) cap covalently linked to the small rim of the calix[6]arene. This compound can coordinate and stabilize a Cu(I)/Cu(II) ion in a mononuclear environment. These compounds possess unique properties in host-guest and redox chemistry.This PhD thesis work describes some synthetic strategies employed in order to modify the scaffold of the macrocycle, either at the large or the small rim. Moreover, the studies conducted in order to evaluate the impact of each structural modification on the reactivity of the resulting system are detailed. Chapter 2 describes the “large rim tri-functionalization” strategy. It has been employed to introduce three hydrophilic moieties on the calix[6]arene unit. These groups enable the water-solubilization of the molecule, as well as the Cu(I)/Cu(II) monometallic complexes. For these systems, host-guest chemistry in aqueous media has been explored: a remarkable property is the high affinity of the cupric complex for fluoride anion. Chapter 3 describes the “large rim hexa-functionalization” strategy. The obtained compounds have been employed for novel applications, as surface functionalization or “monoclick” reaction. Chapter 4 describes the “small rim tri-functionalization” strategy. The obtained compounds are reactive in solution. A phenol-containing macrocycle, that gives a stable radical species at room temperature, and a quinone-containing macrocycle, in which the calix[6]arene moiety is a redox-active unit, are presented. Moreover, the reactivity of the monometallic complexes (Zinc, Copper) has been explored and discussed.

This thesis describes a series of calix[n]arene polynuclear transition metal and lanthanide complexes. Calix[4]arenes possess lower-rim polyphenolic pockets that are ideal for the complexation of various transition metal and lanthanide centres. Surprisingly however, with only a few exceptions, the coordination chemistry of p-tBucalix[ 4]arene (TBC[4]), p-tBu-calix[8]arene (TBC[8]) and p-tBuhomotrioxacalix[ 3]arene (TBOC[3]) with paramagnetic transition metal ions for the purpose of making and studying magnetically interesting molecules is unknown. Chapter two describes the reaction of TBC[4] with manganese salts in the presence of an appropriate base (and in some cases co-ligand) resulting in the formation of a family of calixarene-supported [MnIII 2MnII 2] clusters (1-7) that behave as Single-Molecule Magnets (SMMs). These are: [MnIII 2MnII 2(OH)2(TBC[4])2(DMF)6]·2MeOH (1), [MnIII 2MnII 2(OH)2(TBC[4])2(DMF)4(H2O)2]·4MeOH·2DMF (2), [MnIII 2MnII 2(OH)2(TBC[4])2(DMF)6]·2.8MeOH (3), [MnIII 2MnII 2(OH)2(TBC[4])2(DMF)4(EtOH)(H2O)] (4), [MnIII 2MnII 2(OH)2(TBC[4])2(DMSO)6]·2MeOH·2DMSO (5) , [MnIII 2MnII 2(OH)2(TBC[4])2(DMSO)6] (6) and [MnIII 2MnII 2(OH)2(C[4])2(MeOH)6]·4MeOH (7). Variation in the alkyl groups present at the upper-rim of the cone allows for the expression of a degree of control over the self-assembly of these SMM building blocks, whilst retaining the general magnetic properties. The presence of various different ligands around the periphery of the magnetic core has some effect over the extended self-assembly of these SMMs. Chapter three describes how the combination of complementary cluster ligands; sodium phenylphosphinate and the N,O-chelate 2-(hydroxy-methyl)pyridine (hmpH) with TBC[4] results in the formation of two new calixarene-supported clusters. This being an unusual [MnIIIMnII]2 dimer of dimers [MnIIIMnII(O2P(H)Ph)(DMF)2(MeOH)2]2 (8) and a ferromagnetic [Mn5] cage that displays the characteristic bonding modes of each support [MnIII 3MnII 2(OH)2(TBC[4])2(hmp)2(DMF)6](TBC[4]-H)·xDMF ·xH2O (9). Chapter four details how using oxacalix[3]arenes can tune the nature of the metal binding site, by introduction of ≥ 1 ethereal bridge. This results in Mn(II) rather than Mn(III) bonding in the phenolic pocket, and that these components self-assemble with additional Mn(II) and Mn(III) ions to form a [Mn10] supertetrahedron with an unusual oxidation state distribution, [MnII 6MnIII 4O4(TBOC[3])4(Cl)4(DMF)3]∙3.3H2O ∙ 1.5DMF (10). Chapter five introduces a family of lanthanide complexes formed using TBC[8]. Variation in the experimental conditions employed in the reaction of TBC[8] with lanthanide salts (LnX3) provides access to Ln1, Ln2, Ln4, Ln5, Ln6, Ln7 and Ln8 complexes, [Gd(TBC[8]-2H)Cl(DMSO)4]·MeCN·H2O·(DMSO)2·hex (11), [CeIV 4(TBC[8]-6H)2(μ3- O)2(DMF)4]·(DMF)5·hex·MeCN (12), [TbIII 5(TBC[8]-5H)(μ4-O)(μ3- OH)4Cl(DMSO)8(H2O)3]Cl3·(DMSO)2(hex)2 (13), [CeIV 6(TBC[8]-6H)2(μ4-O)2(μ2-OMe)4(μ2- O)2(DMF)4]·(DMF)6·hex (14), [Dy7(TBC[8]-7H)(TBC[8]-6H)(μ4-O)2(μ3-OH)2(μ2- OH)2(DMF)9]·(DMF)3 (15) and [Gd8(TBC[8]-7H)2(μ4-CO3)2(μ5-CO3)2(μ2-HCO2)2(DMF)8] (16), with all polymetallic clusters containing the common bi-nuclear lanthanide fragment. Closer inspection of the structures of the polymetallic clusters reveals that all but one (Ln8) are in fact based on metal octahedra or the building blocks of octahedra.

A series of lanthanide complexes, {[CpCo(P=O(OR)2)3]2Ln(H2O)x}+Cl- (Ln = Nd, Eu, Tb, Yb; R = Et, Ph), (Kläui)2Ln, were prepared. The related complex {[CpCo(P=O(OPh)2)3]2Yb}+ [CoCl3(THF)]- was crystallographically characterized and the cation in this case was confirmed to be 6-coordinate and solvent free. To determine the Kläui complexes potential as magnetic resonance (MR) imaging agents, ligand exchange rates between the d0- and d60-isotopomers of the Kläui lanthanide complexes were determined in acetonitrile by electrospray mass spectrometry. The ligand exchange rate was found to increase by almost 4-orders of magnitude from the smallest (Yb) to largest ion (Nd) in acetonitrile. Additionally, the ligand exchange rate increased rapidly for the Tb complex with increasing water concentration. Changing the phosphite substituent had no significant impact on the rate of ligand exchange for R = Ph relative to R = Et. Modification to the phosphite substituents to decrease ligand exchange was unsuccessful indicating that these ligands were not suitable as MR imaging agents. Oxazoline based ligands are known to complex lanthanide ions, however, most of these complexes undergo rapid ligand exchange when not in water solution. Several novel oxazoline based ligands with increased chelation to stop ligand exchange were designed. During the course of their synthesis it was discovered that these ligands were too unstable to be used in vivo and this ligand set was abandoned for a more stable alternative. A series of ligands based on a calix[4]arene scaffold were developed. Through modifications to the upper rim of the calix[4]arene scaffold a mono, di, and tri substituted catechol calix[4]arene were designed. After the mono-catechol tri-sulfonated calix[4]arene was found to decompose in solution the catechol substituent was determined to be too reactive for use as a contrast agent. An upper rim tetra substituted iminodiacetic acid calix[4]arene was synthesized. Upon addition of the lanthanide a coordination polymer was likely forming. Using a dye displacement assay it was found that this ligand was not able to out-compete the dye for metal chelation and would not be suitable for MR use. Using established Suzuki chemistry, DO3A functionality was incorporated onto a tri-sulfonated calix[4]arene scaffold. Using a dye displacement assay it was found that the stability constant KML of this complex was similar to DO3A at pH 8.35. At pH 3.99 it was found that no displacement occurred, most likely due to intramolecular hydrogen bonding. / Graduate / 0488 / kjallen@uvic.ca

Role of N-methylated lysines (K) and arginines (R) was underappreciated for a long time before the turn of the century. With the help of new emerging technologies, their crucial role in chromatin regulation was established and now their mention when discussing gene regulation is almost a given. Despite this, much about how they contribute to the cellular chemistry is still to be discovered. There is a major gap in current knowledge base due to an incomplete list of possible lysine and arginine methylation sites. This is because of their low copy number inside the cell which makes it difficult to detect them. New methylation sites are being added every day. This thesis aims to provide a solution to this problem by establishing methods that can help detect N-methylated lysines and argnines that are present in really low quantity inside the cell. The work is influenced by a previously established fact that p-sulfonatocalix[4]arene binds methylated lysine over unmethylated ones. We have first attempted to improve this native affinity by decorating the calix[4]arene skeleton with different substituents. To this effect, we have developed methods for regioselective functionalization of calix[4]arene scaffold and then studied their effect on its binding profile against a set of test peptides derived from proteins found in vivo. We then demonstrate a proof-of-concept enrichment method using selected molecules from our inventory. We use these calix[4]arene based molecules as a stationary phase modifier in a chromatography setup and then show that it can separate peptides based on presence of N-methylated lysines and arginines. We propose that introduction of such a method would improve the visibility of low level N-methylated peptides by removing the bulk of back ground unmethylated analytes and thus improving their signal strength. Finally, we establish the utility of this method by showing that more N-methylated lysines are detected from a real-world proteomics sample prepared using our enrichment method. This work opens new avenues for use of supramolecular chemistry in proteomics studies. We believe that this thesis is a confident demonstration that host-guest chemistry can help expand the existing knowledge about bimolecular processes found in vivo and must be explored further. / Graduate / 2021-12-23

More than 30% of all enzymes present a metal ion in their active site. Interesting sub-families present a mononuclear active site where a single metal ion (Zn2+ or Cun+) is coordinated to a polyhistidine core. The elaboration of model compounds is important for understanding the fundamental mechanisms involved in their bio-catalytic cycles. In this context, we have developed calix[6]arene based ligands presenting an aza cap covalently linked to the calixarene moiety. These supramolecular assemblies present several advantages: they offer a coordination site for a metal ion through the nitrogen donor atoms of the cap, the small rim of the calixarene moiety defines the second coordination sphere, and the hydrophobic cavity presents an access channel for exogenous ligands. In these systems the coordinating nitrogen atoms are separated from the oxygen rich small rim by two carbon atoms, which allows the controlled coordination of one single guest inside the cavity. Wanting to modulate the properties of the calix[6]arene tren-based (tris(2-aminoethyl)amine) ligand, we successfully synthetized several new receptors and studied their reactivity.The synthesis of “two-story” receptors, the calix[6]amido-tren and calix[6]amido-tacn, allowed the modification of the first and second coordination sphere of a coordinated metal ion by introducing an additional spacer between the tripodal aza-cap and the calixarene macrocycle. The complexes of CuI, CuII and ZnII of these new ligands were synthesized and their reactivity was studied. The presence of three potentially coordinating carbonyl groups changed the host-guest reactivity of these metal complexes as they are in competition with exogenous ligands. A comparative study of the host-guest properties and of the reactivity of the metal complexes of both ligands, calix[6]amido-tren and calix[6]amido-tacn was realized. The cavity of these “two-story” ligands is larger than the one of the parent calix[6]tren and more flexible, allowing not only the coordination of an anion, but the simultaneous coordination of two Cl ligands. The oxidation of sterically hindered amines into hydroxylamines and oximes in the presence of O2 was electrochemically realized by the reduction of the cupric center forming a CuII-superoxo adduct as the reactive species. Amine oxidation has been shown for the parent complex, however, the scope of this reaction was limited due to the smaller cavity. The formation of a CuII-superoxo adduct of the calix[6]amido-tren complex was qualitatively evidenced at low temperature upon addition of O2 to the isolated cuprous complex. This type of adduct has attracted much attention in recent years since it is considered to be a reactive intermediate in the catalytic cycle of copper monooxygenases, such as PHM and DβM. A supramolecular assisted demethylation methodology was developed for different capped calix[6]azacryptands. This methodology was then successfully applied to the demethylation of calix[6]tren in order to obtain calix[6]trentrisPhOH. This receptor showed a very different behavior in comparison to the parent one. Indeed, the complexation of anions and biologically relevant ammonium ions was evidenced by the monoprotonated receptor. The metal complexes of CuII and ZnII were synthesized. The interaction between the metal center and the phenate groups in presence of base has been evidenced and has conducted to a multi-step molecular switch. The cupric complex showed the presence of a phenoxyl radical resembling the oxidized form of galactose oxidase, catalyzing the oxidation of alcohols into aldehydes. These results open the way to new perspectives in reactivity studies.An analog of calix[6]tren, bearing a functionalized reactive arm on the tren cap, was synthesized and the corresponding CuII complex was immobilized on a gold surface through a monolayer formation. In organic medium, the host-guest properties of the grafted calix[6]tren are unchanged, while in aqueous medium, a reversible redox system was observed allowing the selective detection of linear alkylamines at basic pH. To our knowledge, this is the first copper supramolecular system immobilized on surface which permits that kind of detection in an aqueous environment. / Plus de 30% des enzymes présentent un ion métallique dans leur site actif qui est la clé pour les réactions de catalyse. Une sous-famille d’enzymes comporte un site actif où un seul ion métallique (Zn2+ ou Cun+) est coordiné à un cœur polyhistidine. L’élaboration de composés modèles est important pour la compréhension des mécanismes fondamentaux impliqués dans le cycle biocatalytique de ces enzymes mononucléaires. Dans ce contexte, nous avons développé des ligands basés sur des calix[6]arènes présentant un chapeau polyazoté lié de manière covalente au macrocycle. Ces ligands offrent un site de coordination pour le métal et une cavité hydrophobe bien définie. Cet assemblage permet et contrôle la liaison d’un ligand exogène dans la cavité. Afin de moduler les propriétés des complexes métalliques calixaréniques basés sur une unité coordinante tren (tris(2-aminoéthyl)amine), nous avons synthétisé avec succès et étudié plusieurs nouveaux récepteurs calix[6]aréniques.La synthèse de récepteurs bisétagés, le calix[6]amido-tren et le calix[6]amido-tacn, a permis de modifier la seconde sphère de coordination par incorporation de groupements amide entre la cavité et le site de coordination. Cette stratégie s’est avérée efficace. En effet, la coordination d’anions au centre métallique a été mise en évidence et en particulier celle simultanée de deux Cl pour le Cu-calix[6]amido-tren. Cette coordination d’un ou plusieurs invités anioniques était impossible dans le cas du calix[6]tren parent qui présente une seconde sphère de coordination électroniquement dense et un chapeau trop petit pour y accueillir plusieurs invités. La présence de groupements carbonyle entre la chapeau tren et le calixarène modifie également le comportement des complexes :leur coordination au centre métallique entre en compétition avec celle d’invités exogènes. L’oxydation d’amines encombrées sous O2 en hydroxylamines et oximes a été réalisée par la réduction du complexe cuivrique du calix[6]amido-tren par électrochimie. Ce type d’amines n’est pas oxydable par l’adduit superoxo du complexe parent, dû à la taille de la cavité qui empêche la coordination d’invités encombrés. De plus, la formation d’un adduit superoxo a été mise en évidence qualitativement au départ du complexe cuivreux isolé de ce même composé. Ces résultats permettent d’envisager des études de réactivité mimant le site actif des enzymes PHM et DβM par exemple. Enfin, une comparaison des propriétés hôte-invité et de la réactivité des complexes du calix[6]amido-tren avec celles des complexes du calix[6]amido-tacn a été réalisée afin d’évaluer l’impact de la nature du chapeau polyazoté sur les propriétés hôte-invité et la réactivité de ces complexes.Une méthodologie de déméthylation assistée de manière supramoléculaire a été développée pour différents calix[6]azacryptands chapeautés. Celle-ci a ensuite été appliquée avec succès à la déméthylation du calix[6]tren pour obtenir le calix[6]trentrisPhOH. Ce récepteur a montré un comportement très différent de celui du récepteur parent. En effet, la complexation d’anions et d’ammoniums biologiquement pertinents a été possible par ce récepteur protonné. L’interaction entre le centre métallique et les phénates en présence de base a conduit à la réalisation d’un switch moléculaire multi-étapes entre différents états de protonation du récepteur et du complexe zincique. Son complexe cuivrique a montré la présence d’un radical phénoxyle après oxydation du phénate. Cette espèce CuII-radical phénoxyle mime la forme oxydée du site actif de la galactose oxydase, catalysant l’oxydation d’alcools en aldéhydes. Ces résultats ouvrent donc la voie à de nouvelles perspectives pour les études de réactivité de ce composé.Un analogue du calix[6]tren, porteur d’un bras avec une fonction réactive sur le chapeau, a été synthétisé et complexé au cuivre avant d’être immobilisé sur surface via la formation de monocouches. Les électrodes ainsi modifiées ont été étudiées en milieu organique et aqueux. En milieu organique, les propriétés hôte-invité du calix[6]tren sont conservées après immobilisation. En milieu aqueux, un système redox réversible a été observé. Celui-ci a permis la détection sélective d’alkylamines linéaires par le système à pH basique. A notre connaissance, il s’agit du premier système supramoléculaire à cuivre, immobilisé sur surface, qui permet cette détection en milieu aqueux. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

RésuméLes biosenseurs sont fort utilisés dans beaucoup de domaines, notamment dans celui du diagnostic médical. Ils permettent de détecter, de quantifier et de caractériser des biomarqueurs souvent protéiques. La spectroscopie infrarouge à transformée de Fourrier (FTIR) est un transducteur optique particulièrement bien adapté, par exemple pour la détection des amyloses. Celles-ci sont des maladies (comme la maladie d’Alzheimer, le prion et la maladie de Parkinson) caractériséespar l’agrégation et l’accumulation de protéines qui changent de conformation. Dans ce contexte, l’étude des conformations, grâce à la spectroscopie FTIR qui distingue les structures secondaires des protéines investiguées, est importante pour suivre l’évolution de ces maladies.Notre projet a donc consisté à développer une nouvelle interface pour des biosenseurs par spectroscopie IR, basée sur une stratégie innovante :le greffage de calixarènes. En effet, la fonctionnalisation chimique du matériau de support reste toujours un des principaux défis pourle développement de biosenseurs, car la performance du dispositif en dépend directement. Nous avons choisi de développer le biosenseur sur du germanium, car cet élément est un matériau de support idéal pour l’analyse par spectroscopie FTIR. Voici en quelques lignes une traversée du chemin qui m’a permis de réaliser ce projet.A. Caractérisation des calixarènes greffés par spectroscopie IRLa fonctionnalisation de surfaces via le greffage covalent de calix[4]arènes sur divers supports a été réalisée dans notre laboratoire. Différentes techniques d’analyse ont été utilisées pour la caractérisation des surfaces modifiées (l’électrochimie, la spectroscopie photoélectriqueà rayons X, la microscopie à force atomique, l’éllipsométrie, la spectroscopie UV-VIS). L’adaptabilité de la spectroscopie infrarouge pour la caractérisation des calixarènes greffés est la première vérification réalisée dans le cadre de notre travail. En premier lieu, les spectresd’absorbance IR de nanoparticules d’or portant des calix[4]arènes ont été caractérisés. Ensuite, ces mêmes calix[4]arènes, et d’autres, ont été greffés sur des surfaces de germanium et leurs spectres d’absorbance IR ont été entièrement caractérisés.B. Inhibition des phénomènes d’adsorption non spécifiqueLe greffage de calix[4]arènes sur germanium a été validé par d’autres techniques d’analyse (l’électrochimie, les angles de contact, etc.). Afin d’utiliser cette stratégie innovante dans le cadre de la biodétection, elle doit remplir certains critères, dont l’inhibition des phénomènes d’adsorption non spécifique sur les surfaces. Une diminution de cette adsorption parasite a étéobtenue à plus de 85 % sur germanium.C. Conception du biosenseurUn certain nombre de propriétés validées (la stabilité, la nature et la répartition des groupes fonctionnels, etc.), la stratégie a ensuite montré son intérêt dans le domaine de la biodétection. Une preuve du concept a d’abord été réalisée sur des surfaces de germanium avec un coupled’affinité modèle :la biotine (élément de reconnaissance) et la streptavidine.En parallèle, cette même stratégie a été utilisée pour une reconnaissance du L-tyrosinamide par résonance plasmonique de surface ou par une microbalance à cristal quartz durant un stage de recherche à Grenoble. Pour les deux reconnaissances, l’immobilisation du récepteur a principalement été réalisée via un couplage de type peptidique. D’autres immobilisations ont été réalisées notamment la bioconjugaison d’un dérivé thiol sur une surface calix-maléimide.D. Détection de biomarqueurs liés à la maladie d’Alzheimer Pour valoriser au mieux cette recherche, le biosenseur développé a été utilisé avec succès dans une expérience directement liée à la maladie d’Alzheimer. / AbstractBiosensors are widely used in many fields, especially in that of medical diagnosis. They allow the detection, quantification and characterization of often protein biomarkers.Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) is an optical transducer particularly well suited, for example for the detection of amyloidosis. These are diseases (like Alzheimer's disease, prion and Parkinson's disease) characterized by the aggregation and accumulation of proteins that change their conformation. In this context, the study of conformations, thanks to the FTIR spectroscopy, which distinguishes the secondary structures of the proteins investigated, is important to follow the evolution of those diseases.Our project therefore consisted in developing a new interface for biosensors using the IR spectroscopy, based on an innovative strategy: the grafting of calixarenes. Indeed, the chemical functionalization of the support material still remains one of the main challenges for thedevelopment of biosensors, the performance of the device directly depending on it. We chose to develop the biosensor on germanium, because that element is an ideal support material for analysis by FTIR spectroscopy. Here is in a few lines a reminder of the path that allowed me tocarry out this project.A. Characterization of grafted calixarenes by IR spectroscopyThe functionalization of surfaces via the covalent grafting of calix[4]arenes on various supports was carried out in our laboratory. Different analytical techniques have been used for the characterization of the modified surfaces (electrochemistry, X-ray photoelectricspectroscopy, atomic force microscopy, ellipsometry, UV-VIS spectroscopy). The adaptability of infrared spectroscopy for the characterization of grafted calixarenes is the first verification carried out in our work. First, the IR absorbance spectra of gold nanoparticles bearingcalix[4]arenes were characterized. Then, those same calix[4]arenes, and others, were grafted onto germanium surfaces and their IR absorbance spectra were fully characterized.B. Inhibition of non-specific adsorption phenomenaThe grafting of calix[4]arenes on germanium has been validated by other analytical techniques (electrochemistry, contact angles, etc.). In order to use this innovative strategy for biodetection, it must meet certain criteria, including the inhibition of non-specific adsorptionphenomena on surfaces. A decrease in this spurious adsorption was obtained with more than 85% on germanium.C. Design of the biosensorOnce a certain number of properties (stability, nature and distribution of functional groups, etc.) had been validated, the strategy then showed its interest in the field of biodetection. A proof of concept was first performed on germanium surfaces with a model affinity couple:biotin (recognition element) and streptavidin. In parallel, this same strategy was used for a recognition of L-tyrosinamide by surfaceplasmon resonance or by a quartz crystal microbalance during a research internship in Grenoble. For both recognitions, immobilization of the receptor was mainly achieved via peptide-type coupling. Other immobilizations were carried out, in particular the bioconjugation of a thiolderivative on a calix-maleimide surface.D. Detection of biomarkers linked to Alzheimer's diseaseTo make the most of this research, the biosensor developed was used with success in an experiment directly linked to Alzheimer's disease. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished