by Cheuk Man Yu. / Thesis (M.D.)--Chinese University of Hong Kong, 1999. / Includes bibliographical references (p. 211-237). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Mode of access: World Wide Web.

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Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.

The progression of genetically inherited cardiomyopathies from an altered protein structure to the clinical presentation of the disease is not well understood. One of the main roadblocks to mechanistic insight remains a lack of high-resolution structural information of multiprotein complexes within the cardiac sarcomere. One example is the tropomyosin (Tm) overlap region of the thin filament that is crucial for the function of the cardiac sarcomere. To address this central question, we devised coupled experimental and computational methods to characterize the baseline function and structure of the Tm overlap, as well as the effects that mutations causing divergent patterns of ventricular remodeling have on both structure and function.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

La cardiomyopathie dilatée est une pathologie affectant la structure du myocarde menant, à terme, à une défaillance cardiaque. Elle constitue la troisième cause la plus importante de défaillance cardiaque. De nombreuses pathologies cardiaques, dont la cardiomyopathie dilatée, résultent de mutations sur le canal sodique voltage-dépendant Nav1.5, responsable de la phase de dépolarisation des potentiels d’action et donc de la contraction. La mutation R219H, sur ce canal, engendre un courant de protons en phase d’hyperpolarisation nommé « courant oméga ». Celui-ci provoquerait une augmentation de la concentration intracellulaire en sodium et en calcium via l’échangeur sodium-calcium à l’origine du remodelage du myocarde dans la cardiomyopathie dilatée. Objectif : La mutation R219H fut détectée chez un patient souffrant de cardiomyopathie dilatée et d’arythmie. Les travaux présentés dans ce mémoire consistèrent à déterminer si le modèle de souris R219H présentait un phénotype cardiaque similaire. Méthode : Une évaluation structurelle des coeurs a été effectuée au moyen de coupes histologiques. La technique de patch clamp servit à caractériser la biophysique de Nav1.5 et à enregistrer le courant oméga. Résultats : Les coupes histologiques permirent de mettre en évidence des dysfonctions structurelles chez les souris hétérozygotes et homozygotes ainsi qu’une désorganisation importante de la structure cellulaire. Les enregistrements d’électrophysiologie montrèrent une activation du canal plus précoce chez les souris hétérozygotes et homozygotes. Une diminution de l’amplitude des potentiels d’action et de la vitesse de conduction fut aussi observée. La présence d’un courant oméga chez les souris portant la mutation fut également confirmée. Les résultats obtenus semblent indiquer que la mutation R219H soit à l’origine du développement de la pathologie, bien que le mécanisme moléculaire sous-jacent reste à déterminer. / Dilated cardiomyopathy is a structural cardiac disorder leading to heart failure. It is the third most common cause of heart failure. Several cardiac pathologies, including dilated cardiomyopathy, result from mutations on the gene encoding the voltage-dependent sodium channel Nav1.5 which is responsible for the upstroke of the action potential and therefore for contraction. The mutation R219H on this channel drives a gating pore current of protons in hyperpolarizing condition called “omega current”. This current ought to induce a rise of the intracellular concentration of sodium and calcium through the sodium-calcium exchanger that might cause the structural remodelling developing in dilated cardiomyopathy. Objective: The mutation R219H has been identified in a patient with a mixed dilated cardiomyopathy and arrhythmia phenotype. In the present study, investigation of heart phenotype and electrophysiology of transgenic R219H mice model was conducted. Method: Histological analysis was used to examine cell structure and tissues. The biophysical properties of the Nav1.5 channel were characterized by means of the patch clamp technique. Results: Histological analysis disclosed structural dysfunctions and loss of structural organization in myocardial cells in both heterozygous and homozygous mice. Finally, a shift of activation in heterozygous and homozygous mice were observed in electrophysiological recordings. A decline of action potential amplitude and conduction velocity was also observed in homozygous mice. The presence of the omega current was confirmed in mice carrying the mutation. Those results suggest that R219H could cause the pathology even if the precise molecular mechanism is not unravelled yet.

Thesis (Ph.D.) -- Virginia Commonwealth University, 2005. / Title from title-page of electronic thesis. Prepared for: Dept. of Physiology. Bibliography: p. 81-91.

La prévalence des maladies cardiaques dans les pays qui ont connu la guerre démontre que l'exposition au stress aigu et chronique, en temps de guerre civile au Liban, a contribué à une recrudescence des maladies coronariennes en ce pays (Matthew, Friedman & Schnurr (1996). Les études de Wright et Leahey (2001) démontrent que toute maladie a un impact sur la famille et, réciproquement la famille influence l'issue de la maladie. À notre connaissance, il n'existe aucune étude qui s'est intéressée à cette influence réciproque auprès de familles libanaises dont un membre est atteint d'une cardiopathie ischémique. Ainsi, la présente étude vise à comprendre l'expérience vécue par des familles lorsqu'un des membres est atteint de la cardiomyopathie ischémique, et ce, dans le contexte libanais. Le modèle conceptuel en sciences infirmières choisi comme cadre de référence à la définition des concepts est celui de Moyra Allen, soit le modèle McGill. Toutefois, en cohérence avec ce dernier, le modèle de Calgary relatif à l'évaluation familiale guide l'approche systémique utilisée lors de la collecte et la catégorisation des données. La collecte des données a été réalisée à l'aide d'entrevues semi-dirigées auprès de trois familles totalisant huit participants. Le contenu des entrevues a été traduit du dialecte arabe libanais en français, retranscrit de façon intégrale et analysé selon une approche d'inspiration herméneutique interprétative. Les résultats démontrent que les familles rencontrées relèvent des défis, mobilisent des forces et des ressources auprès de leur réseau. Chacune des familles adopte également des stratégies dans le but de maintenir l'équilibre au niveau de ses aspirations. L'expérience de cardiopathie a permis à ces familles de prendre conscience des apprentissages développés. Ainsi, une perspective plus positive de cette expérience insiste sur l'importance pour l'infirmière de mieux connaître l'expérience familiale en termes de défis relevés, de stratégies déployées, de forces et de ressources mobilisées ainsi que d'apprentissages développées pour que ces familles puissent déployer tout leur potentiel de décision en matière de santé.

Les canaux sodiques dépendants du voltage (Nav) sont des protéines transmembranaires largement exprimées au sein de l’organisme. Ils sont responsables de l’initiation des potentiels d’action au niveau des cellules excitables et régissent ainsi de nombreuses fonctions physiologiques telles que les fonctions cognitives et sensorielles, les fonctions motrices et la fonction cardiaque. Au niveau du coeur, le sous-type Nav1.5 est majoritairement exprimé à la surface des cardiomyocytes. Leurs dysfonctions sont traditionnellement associées à de nombreux troubles électriques cardiaques. Des mutations de ces canaux ont récemment été reliées au développement d’un phénotype clinique complexe associant diverses arythmies et la cardiomyopathie dilatée (DCM), une atteinte morphologique. L’objectif de mon doctorat a donc été l’identification mais aussi la caractérisation d’un potentiel défaut biophysique commun à l’ensemble des mutations Nav1.5 associées au développement de ce phénotype clinique atypique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à deux mutations des canaux Nav1.5 retrouvées chez des patients atteints de DCM, et dont les altérations biophysiques ont été décrites comme divergentes. L'étude parallèle de ces deux mutants nous a amenés à identifier une caractéristique commune : la création d’une nouvelle voie de perméation alternative au sein des canaux Nav1.5, le pore oméga. Dans un second temps, nous avons souhaité consolider l’association entre la création du pore oméga et le développement pathologique. Cette seconde étude portant sur deux autres mutants Nav1.5 a permis de confirmer l’apparition d’un pore oméga et ainsi d’accroître la suspicion du caractère délétère de ce pore oméga. Finalement, à l’aide d’une cinquième mutation des canaux Nav1.5, nous avons investigué les conséquences physiopathologiques de la création d’un pore oméga. Cette étude, a clairement démontré les conséquences néfastes d'un tel pore au niveau de l’homéostasie ionique cellulaire. Ces perturbations se répercutent par la suite sur les signaux électriques, les propriétés morphologiques mais aussi fonctionnelles des cardiomyocytes. Les études menées lors de mon doctorat ont ainsi abouti à l'identification du pore oméga comme étant une caractéristique biophysique commune aux mutations des canaux Nav1.5 associées au développement des arythmies et de la dilatation cardiaque. / Voltage gated sodium channels (Nav) are broadly expressed in the human body. They are responsible for the initiation of action potentials (AP) in excitable cells. They underlie several physiological processes such as the cognitive, the sensitive, the motor and the cardiac functions. Nav1.5 channel is the main Nav expressed in the heart. Their dysfunctions are usually associated to the development of pure electrical disorders. However, mutations of Nav1.5 have recently been linked to the development of an atypical clinical phenotype combining complex arrhythmias and dilated cardiomyopathy (DCM). The main objective of my thesis has been to identify and characterize a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s voltage sensitive domains (VSDs) and associated with the atypical clinical phenotype. We were first interested in the case of two families of patients who displayed the same clinical phenotype although they carried two different Nav1.5 mutations, which have been reported to induce divergent biophysical defects. We identified a new alternative permeation pathway (called omega pore or gating pore) in the VSD of mutant Nav1.5 channels. This omega pore might constitute a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs. The second axe consisted in strengthening the association between mutations in the VSD of Nav1.5 and the creation of a gating pore. This research, based on the study of two other Nav1.5 mutations, confirmed the creation of an omega pore and increased the suspicion of the cardiovascular pathogenic potential of such an alternative permeation pathway. Finally, we studied a fifth Nav1.5 mutation. We used this mutation to characterize the pathological consequences of the creation of an omega pore. This study revealed that the creation of an omega pore disrupts the ionic homeostasis of cardiomyocytes. This homeostatic imbalance then affects electrical signals, cell morphology and also the function of cardiac myocytes. The studies of my thesis permitted to identify the omega pore as a potential common biophysical defect of Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs and associated to the arrhythmias and DCM. Furthermore, we also identified the pathological mechanism linking these mutations and the observed atypical clinical phenotype.

by Leung Cheuk Wa. / Thesis (M.Sc.)--Chinese University of Hong Kong, 1994. / Includes bibliographical references (leaves 97-106). / ACKNOWLEDGEMENTS --- p.i / LIST OF FIGURES --- p.v / LIST OF TABLES --- p.vi / SUMMARY --- p.1 / Chapter 1. --- INTRODUCTION --- p.3 / Chapter 2. --- BASIC ASPECTS OF CARNITINE / Chapter 2.1 --- BIOSYNTHESIS OF CARNITINE --- p.5 / Chapter 2.2 --- CARNITINE TRANSPORT --- p.8 / Chapter 2.3 --- THE ROLE OF CARNITINE IN INTRACELLULAR METABOLISM --- p.10 / Chapter 2.4 --- THE ROLE OF KIDNEY IN CARNITINE METABOLISM --- p.16 / Chapter 3. --- CARNITINE DEFICIENCY --- p.18 / Chapter 3.1 --- PRIMARY CARNITINE DEFICIENCY --- p.20 / Chapter 3.1.1 --- MYOPATHIC CARNITINE DEFICIENCY --- p.21 / Chapter 3.1.2 --- SYSTEMIC CARNITINE DEFICIENCY --- p.21 / Chapter 3.2 --- SECONDARY CARNITINE DEFICIENCY --- p.22 / Chapter 4. --- CARNITINE METABOLISM IN SELECTED DISEASES / Chapter 4.1 --- CARDIOMYOPATHY --- p.23 / Chapter 4.2 --- ORGANIC ACIDURIAS --- p.24 / Chapter 4.3 --- VALPROIC ACID THERAPY --- p.26 / Chapter 4.4 --- RENAL DIALYSIS ANDTRANSPLANTATION --- p.28 / Chapter 5. --- ANALYTICAL METHODS FOR CARNITINE ASSAYS --- p.30 / Chapter 6. --- DETERMINATION OF TOTAL AND FREE CARNITINE / Chapter 6.1 --- PRINCIPLE OF THE ASSAYS --- p.32 / Chapter 6.1.1 --- FREE CARNITINE DETERMINATION --- p.32 / Chapter 6.1.2 --- TOTAL CARNITINE DETERMINATION --- p.33 / Chapter 6.2 --- INSTRUMENTATION --- p.34 / Chapter 6.3 --- PREPARATION OF REAGENTS AND STANDARDS --- p.36 / Chapter 6.4 --- SPECIMEN COLLECTION --- p.42 / Chapter 6.5 --- SAMPLE PREPARATION --- p.43 / Chapter 6.6 --- ASSAY PROTOCOL FOR FREE CARNITINE --- p.44 / Chapter 6.7 --- ASSAY PROTOCOL FOR TOTAL CARNITINE --- p.46 / Chapter 6.8 --- FACTORS AFFECTING THE PERFORMANCE OF ASSAYS --- p.48 / Chapter 6.9 --- EVALUATION OF FREE AND TOTAL CARNITINE ASSAYS --- p.50 / Chapter 7. --- RESULTS OF EVALUATION OF TOTAL AND FREE CARNITINE ASSAYS / Chapter 7.1 --- CALIBRATION --- p.52 / Chapter 7.2 --- PRECISION --- p.55 / Chapter 7.3 --- LINEARITY RANGE --- p.56 / Chapter 7.4 --- RECOVERY --- p.58 / Chapter 7.5 --- INTERFERENCE OF ACETYLCARNITINE ON FREE CARNITINE ASSAY --- p.59 / Chapter 7.6 --- DISCUSSION --- p.59 / Chapter 8. --- STUDY IN NORMAL SUBJECTS / Chapter 8.1 --- SUBJECTS --- p.61 / Chapter 8.2 --- RESULTS OF THE NORMAL SUBJECTS --- p.61 / Chapter 8.3 --- DISCUSSION --- p.63 / Chapter 9. --- PATIENTS STUDY / Chapter 9.1 --- PATIENTS WITH CARDIOMYOPATHY / Chapter 9.1.1 --- SUBJECTS --- p.66 / Chapter 9.1.2 --- RESULTS OF THE STUDY --- p.66 / Chapter 9.1.3 --- DISCUSSION --- p.69 / Chapter 9.2 --- PATIENTS WITH METABOLIC DISEASES / Chapter 9.2.1 --- SUBJECTS --- p.71 / Chapter 9.2.2 --- RESULTS OF THE STUDY --- p.71 / Chapter 9.2.3 --- DISCUSSION --- p.74 / Chapter 9.3 --- PATIENTS ON VALPROIC ACID THERAPY / Chapter 9.3.1 --- SUBJECTS --- p.75 / Chapter 9.3.2 --- RESULTS OF THE STUDY --- p.75 / Chapter 9.3.3 --- DISCUSSION --- p.77 / Chapter 9.4 --- PATIENTS ON RENAL DIALYSIS AND AFTER TRANSPLANTATION / Chapter 9.4.1 --- SUBJECTS --- p.79 / Chapter 9.4.2 --- RESULTS OF THE STUDY --- p.79 / Chapter 9.4.3 --- DISCUSSION --- p.81 / Chapter 10. --- GENERAL DISCUSSION --- p.84 / Chapter 11. --- REFERENCES --- p.97