Le présent document offre un survol de différentes méthodes employant une approche réseau afin d'identifier des anomalies au sein de réseaux cérébraux associés à un diagnostic dans le cadre d'études cas-témoins. Le cadre opérationnel employé compare les réseaux cérébraux d'individus portant un certain diagnostic associé à une condition du cerveau (cas) avec les réseaux cérébraux d'individus en "santé" (témoins). Chaque patient est représenté par un seul réseau cérébral. Les méthodes réseaux discutées peuvent opérer sur certaines propriétés observables dans les réseaux cérébraux. Le choix des propriétés à investiguer devrait être guidé par des hypothèses et des connaissances actuelles des moyens de communications dans le cerveau. À cet effet, une revue de quelques mesures possibles, et les raisons pour lesquelles celles-ci pourraient être pertinentes dans un contexte de réseaux cérébraux est donnée. Quatre méthodes seront présentées, soit le Permutation Network Framework (PNF), ANOVA, le contrast-subgraph et le Network-based statistic (NBS). Par ailleurs, une extension au NBS, appelée NBS-SNI (NBS-simultaneous node investigation) est proposée. Des résultats employant NBS et NBS-SNI appliqués à des données fonctionnelle associées à des études cas-témoins (ABIDE I (autisme), ADHD200 (trouble du déficit de l'attention et hyperactivité), une étude sur la schizophrénie et d'autres) seront présentés. En outre, les différences identifiées avec ces méthodes seront également employé avec NBS-predict afin de réaliser des prédictions (diagnostics) sur des réseaux cérébraux individuels. Entre autres, des performances de prédiction de 70% et 66% ont été obtenues sur l'entièreté des données provenant de ABIDE I et de l'étude ADHD200, respectivement. Les résultats obtenus sur les données ABIDE I ont été analysés plus en profondeur et comparés à ceux d'autres études. Les attributs employés contribuant le plus aux prédictions se révèlent sous forme de sous-réseaux plus fortement/faiblement connectés chez les individus atteints par la condition. Certaines caractéristiques retrouvées dans ces sous-réseaux semblent être cohérentes avec des résultats rapportés précédemment obtenus sur les mêmes données, ou portant sur le spectre l'autisme en général. Finalement, quelques opinions à propos de l'utilisation d'un formalisme réseaux en neuroscience sont offertes, ainsi que des directions et modifications possibles pour l'extension NBS-SNI dans le futur. / This document offers an overview of different methods employing a network-based approach to identify abnormalities in brain networks associated with a certain diagnostic in typical case-control studies. In these methods, networks associated to patients with a condition are compared against healthy control brain networks. Every patient is represented by a single brain network. The methods discussed operate on some property observed on these brain networks. The choice of a property to measure should be meaningful and related to the (thought to be) means of communication in the brain. A review of a few of these possible measurable properties such as centrality measures is included. Four known methods will be presented, namely, a Permutation Network Framework (PNF), the one-way ANOVA, contrast-subgraph and the Network-based statistic (NBS). In addition, a modification/extension to the NBS called the NBS-SNI (NBS-Simultaneous Node Investigation) will be proposed. Some results obtained using the NBS and the novel NBS-SNI methods on various functional datasets associated to case-control studies (such as ADHD200 (attention deficit hyperactivity disorder), ABIDE I (autism), a schizophrenia study and others) will be presented. Moreover, the differences identified between the two groups of brain networks (condition and control) will also be used to make predictions/diagnosis of individuals using NBS-predict (a prediction extension of NBS). For example, prediction accuracies of 70% and 66% were obtained on the complete ABIDE I and ADHD200 datasets, respectively. Also, the results obtained on the complete ABIDE I dataset were further investigated and compared with other work. The features, which manifest in the condition group as hyperconnected or hypoconnected subnetworks that contributed the most to the prediction performance yielded by NBS-predict were extracted. Some characteristics of these subnetworks seemed to be coherent with previously reported findings on the same dataset/condition. Finally, considerations about using network neuroscience in the context of case-control studies are given, along with future outlooks for the proposed NBS-SNI method.

L’étude de la sélection des ressources en fonction du déplacement des animaux est un sujet qui intéresse plusieurs chercheurs en écologie, qui cherchent à prédire comment les ressources disponibles influencent le déplacement des animaux dans un environnement hétérogène. Pour ce faire, une stratégie souvent utilisée consiste à comparer les caractéristiques des lieux visités à celles des lieux disponibles mais non visités à différents instants. Comme l’étendue du territoire des lieux disponibles est généralement imposant, un échantillonnage aléatoire des lieux non-visités devient pratiquement inévitable. Toutefois, une méthode d’échantillonnage non adéquate peut induire un biais dans les inférences. L’échantillonnage des lieux non-visités peut se faire selon une étude longitudinale cas-témoins appariée dont la variable réponse prend la valeur 1 dans le cas d’une ressource sélectionnée et la valeur 0 dans le cas contraire. Un modèle de régression logistique peut donc être ajusté aux données. L’objectif de ce mémoire est d’étudier les avantages et les limites de divers modèles de régression logistique, tout particulièrement le modèle à effets mixtes, dans le cadre d’études cas-témoins appariées. Une étude de simulation ainsi que l’analyse de données réelles nous a permis de comparer les inférences obtenues par le modèle mixte à ceux d’un modèle à effets fixes. Les conclusions observables indiquent que les modèles mixtes sont plus performants que les modèles fixes lorsque le type d’environnement est "homogène" et "très homogène" avec une faible force de sélection, mais rarement dans d’autres situations.

Le cancer du col représente un problème de santé publique au Marco. L’objectif principal de cette thèse est d’améliorer les connaissances sur le cancer du col de l’utérus au Maroc en terme d’épidémiologie descriptive et analytique notamment par l’étude des principaux facteurs associés à ce cancer, son retard de diagnostic et sa prise en charge.Méthodologie Pour répondre à notre objectif, trois études ont été menées. La première étude, rétrospective sur dossier d’hospitalisation, sur les stades de diagnostic et les résultats des traitements du cancer du col. La deuxième étude, transversale, sur les facteurs liés au retard de diagnostic du cancer du col et la troisième étude, cas-témoins multicentrique avec appariement individuel sur l’âge, sur les facteurs de risque du cancer du col de l’utérus. Résultats La première étude a montré la vulnérabilité socioéconomique de la population des femmes atteintes de cancer du col et a mis le point sur les problèmes du retard de diagnostic et de l’accessibilité aux établissements de soins auxquels elles sont confrontées. L’étude a mis l’accent sur la durée du suivi insuffisante et le nombre élevé des perdues de vue. La deuxième étude, a montré que les femmes âgées de moins de 50 ans, analphabètes, non mariées, les femmes au foyer, les femmes résidant en milieu rural, les femmes résidant à plus de 100Km du lieu du diagnostic du cancer, les femmes sans antécédents de cancer du col et les femmes n’ayant pas eu comme premier symptôme des saignements gynécologiques étaient plus à risque du retard de diagnostic du cancer du col. L’étude cas-témoins a confirmé que l’infection à HPV est le facteur de risque majeur du cancer du col. Les autres facteurs de risque du cancer invasif du col utérin étaient : la parité élevée, le faible niveau d'éducation, l’existence de multiples partenaires sexuelles chez le mari, les rapports sexuels pendant les menstruations et les antécédents d’IST. La limite majeure de notre étude cas-témoins est liée au manque de puissance statistique pour l’étude de l’association avec d’autres facteurs tels que les facteurs nutritionnels. Conclusion Les études réalisées dans le cadre de notre thèse, en dépit de leurs limites, constituent une source d’information pour la recherche scientifique sur le cancer du col au Maroc et dans les pays similaires. Elles contribuent à l’amélioration des connaissances sur le cancer du col au Maroc et par là des attitudes et pratiques des différents corps sanitaires vis-à-vis de ce cancer. Elles ont permis de définir les populations à risque de cancer du col et à risque de retard de diagnostic et, ainsi de mieux les cibler dans les programmes de dépistage d’information et d’éducation. Les résultats de nos travaux de recherche pourraient représenter une « situation de référence » utile pour tout programme d’évaluation concernant le cancer du col au Maroc. Ceci devrait permettre dans le futur de mieux évaluer à long terme l’efficacité des programmes de dépistage, de vaccination, des traitements et de l’éducation pour la santé. / The main objective of this work was to improve knowledge about cervical cancer in Morocco in terms of descriptive and analytical epidemiology including the study of the main factors associated with cancer, the delay in diagnosis and its management. Methods : To meet our objectives, we conducted three studies. The first (Study of diagnosis stages and treatment outcomes for cervical cancer), is a retrospective study using data from hospital records of patients with cervical cancer in the major cancer centers in Morocco. The second study (Study of factors related to delay in diagnosis of cervical cancer), transversal, with recruitment of cervical cancer patients. The third study (Study of risk factors for cervical cancer) was a multicenter case-control study with individual matching on age. Results : The first study showed the socio-economic vulnerability of the population of women with cervical cancer and the problems of delayed diagnosis and access to health facilities. In addition, this study focused on the inadequate length of the follow-up and the high number of lost to following-up. The second study showed that women aged less than 50 years, illiterate, unmarried, women at home, women living in rural areas, women living more than 100km from the place of cancer diagnosis, women without history of cervical cancer and women who have not had, as the first symptom, a gynecological bleeding were more at risk of delayed diagnosis of cervical cancer. The case-control study confirmed that HPV infection is the major risk factor for cervical cancer. The other risk factors for invasive cervical cancer identified in our study were: the high parity, the low educational level, husband's multiple sexual partners, sex during menstruation and the history of venereal diseases. Conclusion : The studies conducted in the context of our thesis, inspite of their limitations, are considered as a rich source of information for scientific research on cervical cancer in Morocco and in similar countries. They have improved the knowledge on cervical cancer in Morocco and thus should improve the knowledge, attitudes and practice of different health practitioner’s for cervical cancer. They helped to define population at risk of cervical cancer and of delayed diagnosis. Therefore, it allows them to be better targeted by the screening, information and education programs. The results of our research also represent a "reference situation" for any evaluation program for cervical cancer in Morocco. This should help, in the future, to better assess the long-term effectiveness of screening programs, vaccination, treatment and health education.

Le rôle de l'environnement dans l'étiologie des leucémies aigües de l’enfant (LA) fait aujourd'hui l'objet de recherches intenses. Dans ce contexte, le présent travail a pour objectif d’étudier la relation entre l’incidence de LA et la proximité des centrales nucléaires de production d’électricité (CNPE) et des lignes à haute tension (LHT). Avant cette analyse fine, un premier travail a consisté à étudier les variations départementales de l'incidence de LA.Les cas inclus dans ces études sont toutes les LA du Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant sur la période étudiée : 1990-2004 pour l’étude de l’incidence départementale et 2002-2007 pour les études de l’association avec les facteurs d’exposition environnementale. Dans l’approche cas-témoins principalement utilisée pour ces dernières, les 30 000 sujets témoins constitue un échantillon représentatif de la population pédiatrique française sur la période d’’intérêt. D’autre part, la géolocalisation des adresses des sujets et des sources d'exposition permet de définir des critères de proximité en relation avec la probabilité et/ou l'intensité d'exposition aux facteurs d'intérêt. • L’étude des LA par département n’a pas mis en évidence de tendance ni de structure spatiale dans l’incidence à ce niveau géographique : que ce soit globalement, par classe d’âge, par sexe ou par sous-type de leucémie. • Sur la période 2002-2007 contrairement aux périodes précédentes, un quasi-doublement de l’incidence des LA à moins de 5 km des CNPE a été mis en évidence, avec une approche cas-témoin comme avec l’étude d’incidence. Ce résultat n’était pas spécifique d’une CNPE ou d’un type de CNPE et non lié à la cartographie des émissions aériennes de radioactivité par les CNPE. • L’association trouvée entre l’incidence de LA et la proximité aux LHT de plus de 225 kV (<50 m) semble restreinte aux enfants de moins de 5 ans ou n’habitant en milieu urbain ; aucune association n’a été trouvée avec la proximité aux LHT de moins de 150 kV. / The role of the environment in the etiology of childhood acute leukemia (AL) is currently investigated. In this context, the aim of the present work is to study the association between the incidence of AL and the proximity no nuclear power plants (NPP) and to high voltage overhead power lines (HV OLs). At first, the geographical variations of AL have been studied at the Département level.The cases included in the studies are all cases of AL of the French National Registry of Childhood Haemopatopoietic Malignancies on the studied periods: 1990-2004 for the study of incidence on Départements and 2002-2007 for the studies of association between incidence of AL and environmental exposure factors. Concerning those latter studies, a case-control approach has been used. The control sample, representative of the French pediatric population, contains 30,000 subjects and has been drawn by the INSEE. The precise localization of addresses of subjects and of exposure sources in relation with the type of sources is essential to build indicators of exposure reflecting the probability and intensity of exposure. • The study of AL by Département has highlighted neither trend nor spatial structure in the incidence at this geographical level globally as well as by age, gender and subtype of leukemia.• On 2002-2007, on the contrary of on previous periods, the incidence of AL at less than 5 km from a NPP was nearly twice higher than expected, with the case-control study as well as with the incidence approach. This result was not specific to any age group, NPP, a type of NPP and was not associated with the geographic zoning of gaseous discharges of NPPs. • The study of the proximity to HV OLs highlighted an association between the incidence of AL and the close proximity (< 50 m) of lines of more than 225 kV, association which was restricted to children of less than 5 y.o. or living in non-urban areas; but not with the proximity to lines of less than 150 kV.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde. Au Maroc, comme dans de nombreux pays en voie de développement, l'incidence du cancer du sein a considérablement augmenté ces dernières années. Le rôle des facteurs de risque reconnus et suspectés dans la survenue du cancer du sein est peu étudié au Maroc. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les principaux facteurs de risque du cancer du sein chez les femmes marocaines dans la région de Fès- Maroc. Méthodes : Ce travail porte sur les données de deux études cas-témoins réalisées dans la région de Fès- Maroc : l'étude "Fez Breast Cancer Study" (2014-2015) incluant 237 cas et 237 témoins appariés sur l'âge, et l'étude "BreCaFez Study " (2016-2017) incluant 300 cas et 300 témoins appariés sur l'âge et le milieu de résidence. Des informations détaillées sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été recueillies au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et leurs intervalles de confiance à 95% ont été estimés à partir de régressions logistiques, en ajustant sur les variables de confusion. Résultats : Nos résultats montrent que (1) l'âge précoce de la ménarche et la nulliparité étaient significativement associés à une augmentation de risque de cancer du sein, tandis que l'âge précoce à la première grossesse à terme est associé à une diminution de ce risque ; (2) un score de mode de vie sain élevé était associé significativement à une réduction du risque de cancer du sein chez les femmes de notre population ; (3) un excès d'adiposité abdominale et une forte évolution de trajectoire de la silhouette étaient associés à une augmentation de risque du cancer de sein chez les femmes en pré- et en postménopause. En revanche, une large silhouette à l'enfance (6–11 ans) était associée à une diminution significative de risque de cancer du sein chez les femmes en préménopause et à la limite de la signification statistique chez les femmes en postménopause ; (4) les femmes ayant travaillées dans certaines professions du secteur de l'agriculture, en particulier celles employées comme ouvrière agricole, avaient un risque élevé de cancer du sein, une augmentation significative de ce risque en fonction de la durée de l'emploi a été également observée. Conclusion : Ce travail suggère l'existence d'associations entre certains facteurs de risque et la survenue de cancer du sein chez les femmes de notre région. Les résultats de nos études peuvent orienter les mesures et les activités de prévention de cancer du sein dans notre pays. Par ailleurs, des études à plus grande échelle sont nécessaires pour confirmer et compléter nos résultats / Introduction Breast cancer is the most common cancer among women worldwide. In Morocco, as in many countries that are either developing or in epidemiological transition, breast cancer incidence rates have clearly risen. Numerous risk factors for female breast cancer have been identified in the literature, but their role in breast cancer among Moroccan women remains poorly documented. The purpose of this doctoral work was to investigate the association between several risk factors and breast cancer among Moroccan women in the Fez region, Morocco. Methods Our analyses were based on data from two case controls studies conducted in the Fez region, Morocco: "Fez Breast Cancer Study" (2014-2015) including 237 cases and 237 age-matched controls, and the "BreCaFez Study" (2016-2017) including 300 cases and 300 controls matched by age and area of residence. Detailed information on various risk factors of breast cancer were collected through face-to face interviews. Odds ratios and 95% confidence intervals, adjusted for potential confounders were estimated by using logistic regression models. Results Our findings suggest that (1) Early menarche and nulliparity were significantly associated with an increased risk of breast cancer among women of our population, whereas an early age at first full-term pregnancy was associated with a significantly decreased risk of breast cancer. (2) High healthy lifestyle index scores were associated with decreased risk of breast cancer in Moroccan women included in our study. (3) Central adiposity and body shape trajectory were positively associated with breast cancer risk in both pre- and post-menopausal women; whereas, a significant inverse association was observed between silhouette at young ages (6- 11 years) and BC risk for premenopausal women and a borderline significant inverse association for postmenopausal women. (4) Women employed in specific agricultural occupations, particularly those who worked as crop farm laborers, had an elevated risk of breast cancer compared to those who never worked in these occupations and the risk increased with duration of employment. Conclusion Our results showed the association between some risk factors and breast cancer among women in our region. It identified some susceptible groups at high risk of breast cancer. Preventive interventions and screening should focus on these groups as a priority. However, our findings should be confirmed in larger, multicenter studies

La maladie de Parkinson est l'une des principales pathologies neurodégénératives, mais il existe peu de données françaises sur sa fréquence. Des études antérieures suggèrent que l'exposition aux pesticides est un facteur de risque de maladie de Parkinson ; la population agricole représente donc une population particulièrement intéressante. Nous avons étudié l'intérêt d'une méthode utilisant les remboursements de médicaments antiparkinsoniens pour identifier les patients parkinsoniens parmi les affiliés de la Mutualité Sociale Agricole dans cinq départements en 2007 en développant, à partir de 1 114 consommateurs de médicaments antiparkinsoniens, un modèle prédictif dont nous avons estimé les performances (sensibilité =92,5 %, spécificité = 86,4 %, statistique c = 0,953 %). A partir de ce modèle, nous estimons que la prévalence de la maladie de Parkinson dans les cinq départements est de 6,20 ‰ après18 ans et de 2,76 ‰ après standardisation sur l'âge et le sexe (population française de 2007comme référence). La prévalence est 1,3 fois plus élevée dans les cantons où la densité en exploitations spécialisées en vergers et autres cultures permanentes est la plus élevée ; ce typed'exploitation est caractérisé par une utilisation intensive de pesticides, notamment d'insecticides. Des informations détaillées sur l'utilisation professionnelle de pesticides ont été recueillies dans une étude cas-témoins (331 cas, 660 témoins). Nous observons une association entre la maladie de Parkinson et l'utilisation intensive (nombre élevéd'applications par an) de fongicides et d'insecticides. Parmi les différents types d'exploitations, une association avec la maladie de Parkinson est uniquement retrouvée pour l'utilisation de pesticides dans les exploitations viticoles. Enfin, l'association avec l'exposition professionnelle aux pesticides semble plus marquée pour la présentation clinique de la maladie caractérisée par la présence d'un tremblement de repos

Le rôle de l'environnement dans l'étiologie des leucémies aigües de l'enfant (LA) fait aujourd'hui l'objet de recherches intenses. Dans ce contexte, le présent travail a pour objectif d'étudier la relation entre l'incidence de LA et la proximité des centrales nucléaires de production d'électricité (CNPE) et des lignes à haute tension (LHT). Avant cette analyse fine, un premier travail a consisté à étudier les variations départementales de l'incidence de LA.Les cas inclus dans ces études sont toutes les LA du Registre National des Hémopathies malignes de l'Enfant sur la période étudiée : 1990-2004 pour l'étude de l'incidence départementale et 2002-2007 pour les études de l'association avec les facteurs d'exposition environnementale. Dans l'approche cas-témoins principalement utilisée pour ces dernières, les 30 000 sujets témoins constitue un échantillon représentatif de la population pédiatrique française sur la période d''intérêt. D'autre part, la géolocalisation des adresses des sujets et des sources d'exposition permet de définir des critères de proximité en relation avec la probabilité et/ou l'intensité d'exposition aux facteurs d'intérêt. * L'étude des LA par département n'a pas mis en évidence de tendance ni de structure spatiale dans l'incidence à ce niveau géographique : que ce soit globalement, par classe d'âge, par sexe ou par sous-type de leucémie. * Sur la période 2002-2007 contrairement aux périodes précédentes, un quasi-doublement de l'incidence des LA à moins de 5 km des CNPE a été mis en évidence, avec une approche cas-témoin comme avec l'étude d'incidence. Ce résultat n'était pas spécifique d'une CNPE ou d'un type de CNPE et non lié à la cartographie des émissions aériennes de radioactivité par les CNPE. * L'association trouvée entre l'incidence de LA et la proximité aux LHT de plus de 225 kV (<50 m) semble restreinte aux enfants de moins de 5 ans ou n'habitant en milieu urbain ; aucune association n'a été trouvée avec la proximité aux LHT de moins de 150 kV.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est, dans le monde, le 5ème cancer le plus fréquent pour les hommes et le 7ème pour les femmes. En Europe, la France a un taux élevé à 7,8/100 000 habitants en 2018 (10 624 nouveaux cas estimés). Malgré les progrès, le pronostic du CHC est encore très sombre : il est la 4ème cause de mortalité par cancer au niveau mondial, avec une médiane de survie de 10 à 11 mois.Le CHC se développe dans 80% des cas sur une cirrhose due à une intoxication alcoolique chronique, une infection virale B ou C, ou plus rarement une pathologie métabolique. Les patients atteints de cirrhose ont un risque très élevé de développer un cancer mais également d’autres complications infectieuses liées à des processus d’inflammation chronique du foie. Il est donc indispensable d’identifier les facteurs intervenant dans le risque de complications et en particulier de CHC dans cette population pour mettre en place des actions préventives adaptées. L’alimentation est une source importante de composés bioactifs, en particulier pro- et anti-inflammatoires et représente un facteur modifiable potentiel. Les facteurs nutritionnels liés à la carcinogenèse hépatique sont donc encore mal définis. De plus, ces études ne sont pas toujours transposables dans une population aux habitudes alimentaires occidentales, et surtout n’ont pas été réalisées chez des patients atteints de cirrhose, pourtant les plus à risque de développer un CHC mais qui ont sans doute une alimentation spécifique.L’étude cas-témoin "CiRCE" (investigateur principal : Pr Hillon) offre l’opportunité de travailler sur les facteurs de risques environnementaux, nutritionnels et métaboliques du CHC chez des patients cirrhotiques, toute étiologie confondue. Cette étude est coordonnée par l’équipe EPICAD du centre de Recherche Inserm UMR 1231 « Lipides, Nutrition Cancer » avec le soutien du Centre d’Investigation Clinique Inserm1432/CHU de Dijon. Six centres hospitaliers (Besançon, Dijon, Metz, Nancy, Reims, Strasbourg) ont inclus entre 2008 et 2012 des malades atteints de cirrhose compliquée de CHC (428 cas) ou non compliquée de CHC (760 témoins). En plus du recueil standardisé de données cliniques, et d’une collection biologique, un questionnaire alimentaire a permis l’estimation de la consommation de 208 aliments, boissons et plats.La comparaison des cas et des témoins permet d’étudier le risque de CHC chez des patients atteints de cirrhose. L’ensemble de ces données constitue une base de travail très riche pour une thèse d’Université dans l’objectif de préciser le rôle des facteurs alimentaires dans la survenue de complications chez des patients atteints de cirrhose, en particulier la survenue d’un CHC. Plusieurs approches ont été abordées :1/ par aliments permettant de confirmer les hypothèses du WCRF/AICR mais chez des patients atteints de cirrhose2/ par profils de consommation alimentaire définis à priori permettant une approche plus intégrée de l’alimentation.3/Utilisation du Diet Inflammatory Index conçu pour estimer le potentiel inflammatoire de l’alimentation.4/ Focus les lipidesCes résultats qui manquaient encore dans la littérature pourraient amener à des recommandations nutritionnelles spécifiques à cette population de patients bien particulière et très à risque de complications graves et en particulier de CHC. / Hepatocellular Carcinoma (HCC) is worldwide the 5th most common diagnosed cancer in men and the 7th in women and the 4th cause of cancer death with a median survival between 10 and 11 months. The incidence rate in France is relatively high (7.8/100 000 with 10 624 estimated new cases in 2018). HCC prognosis is very poor due to the difficulty to diagnose it at an early stage. Around 80% of HCC occur in the setting of cirrhosis, mainly caused by alcoholism, chronic infections with HBV and HCV or metabolic syndrome. Cirrhotic patients have a high-risk to develop chronic inflammation or other liver complications that can progress toward cancer. Thus, it is important to identify the risk factors of these complications, and mainly HCC, in this specific population in order to define preventive tools.Diet is composed of several bioactive components and represents a modifiable factor with preventive potential. Associations between dietary factors and HCC risk have been little investigated and results were conflicting. It has been suggested that some foods, such as fruit, vegetables, fish and white meat, have a protective effect, whereas red and processed meat seem to be associated with an elevated risk of HCC. Strong evidence exists only for the relationship between liver carcinogenesis and coffee consumption. The previous results require confirmation especially in occidental countries and in such a high-risk population suffering from cirrhosis, for which food choices may differ.The French multicenter case-control study CiRCE (main investigator: Pr Hillon) was conducted to identify the environmental, nutritional and metabolic risk factors of developing HCC in cirrhotic patients with different etiologies. This study is coordinated by the EPICAD team from the National Institute for Health and Medical Research Inserm UMR1231 “Lipid Nutrition Cancer” with the collaboration of the Clinical Investigation Center of Dijon CHU. Between June 2008 and December 2012, cirrhotic patients with HCC (428 cases) or without HCC (760 controls) were recruited in six academic hospitals of the North-East of France (Besancon, Dijon, Metz, Nancy, Reims and Strasbourg). In addition to clinical data, every patient has to fill a diet history questionnaire that included 208 food items. A biobank has been also constituted.The comparisons between cases and controls allow investigating the HCC risk in cirrhotic patients.All these data are of great interest to investigate the relationships between dietary and metabolic factors and the risk of HCC or occurrence of complications in cirrhotic patients.

Résumé : Cette thèse porte sur le rôle de deux expositions environnementales encore peu étudiées et pouvant influer sur l’incidence des hémopathies malignes (HME) de l’enfant : les rayons ultraviolets (UV) et les pesticides liés aux activités agricoles.Les leucémies (LA) et lymphomes de l’enfant sont les deux types principaux de HME et représentent respectivement environ 470 et 200 nouveaux cas par an en France. Leur prise en charge thérapeutique et leur survie ont fait d’immenses progrès, cependant la connaissance de leurs facteurs de risque est encore très partielle.Les études sur les effets des UV dans les cancers de l’enfant sont peu développées. Plusieurs méta-analyses récentes concluent à une augmentation du risque de LA chez l’enfant lors d’une exposition professionnelle ou domestique de la mère aux pesticides pendant la grossesse. L’exposition aux pesticides d’origine agricole a été moins étudiée, et les résultats sont hétérogènes.La première partie, écologique, de ce travail s’intéresse à l’exposition résidentielle aux UV. Une étude a été réalisée à partir des observations du Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant (RNHE) faites sur une longue période, entre 1990-2009 et sur l’ensemble de la France métropolitaine (9 082 cas de LA et 3 563 cas de lymphomes). Les données de l’exposition aux UV résidentiels étaient issues de la base EUROSUN. Une moyenne quotidienne d’exposition aux UV résidentiels sur l’ensemble de la période 1988-2007 à l’échelle communale a été considérée. Une augmentation significative de l’incidence des leucémies aiguës lymphoblastiques à précurseurs B (LAL-Pré B) chez les moins de 5 ans a été observée avec l’exposition aux UV résidentiels au moment du diagnostic. L’association n’était pas modifiée après une stratification par périodes ; par tranches d’unités urbaines ; par grandes régions, et par un indice de défaveur français. Une deuxième étude, individuelle, sur les UV ne trouvait pas de modification de l’association en prenant en compte le rôle de facteurs individuels soupçonnés d’être associés aux LAL et en regardant l’exposition à la naissance. Les données individuelles de ces facteurs provenaient de deux études cas-témoins en population générale, l’enquête ESCALE (2003-2004) et l’enquête ESTELLE (2010-2011).La dernière partie de la thèse se penche sur l’exposition résidentielle aux pesticides liés aux activités agricoles. Cette étude s’appuie sur les données du RNHE, recueillant 10 994 cas de LA et 4 301 cas de lymphomes sur la période 1990-2013. L’intensité de l’activité agricole dans le canton de résidence au moment du diagnostic a été choisie comme proxy de l’exposition aux pesticides. Cette intensité a été à partir des données cantonales du Recensement général Agricole de 2000. Dans cette première approche aucune association n’a été mise en évidence entre les HME et la part de Surface Agricole Utile (SAU) totale. Les analyses par grands types de cultures montrent, dans cette première approche, une association positive et significative entre l’intensité de cultures en oléagineux et l’incidence des LAL Pré-B et des lymphomes de Burkitt. Des analyses de sensibilité montraient des résultats hétérogènes par période d’étude. / Abstract: This thesis deals with the role of two environmental exposures not much studied and that could have an impact on the incidence of childhood hematological malignancies (CHM): ultraviolet radiation (UV) and agricultural pesticides.The two major diagnostic groups are acute leukemia (AL) and lymphomas and represent respectively around 470 and 200 new cases per year in France. Despite the progress made in improving therapeutic caring and survival, the etiology of these cancers remains largely unknown.There are very few studies on the association between UV and these cancers. Meta-analyses found a coherent association between childhood AL and parental professional or domestic pesticides exposure during pregnancy. However the association with residential exposure to agricultural pesticides has been less studied and results are heterogeneous.The first, ecological, part of the thesis addressed the associations between residential UV exposure at diagnosis and the incidence of types and subtypes of CHM in France. The 9,082 cases of acute leukemia (AL) and 3,563 cases of lymphoma diagnosed before the age of 15 years from 1990 to 2009 were provided by the French National Registry of Childhood Hematological Malignancies. UV data from 1988 to 2007 were extracted from the EUROSUN database. The annual daily average UV exposure of the children estimated at the municipalities of residence was considered. There was a significant increase in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia (PBC-ALL) in children aged less than 5 years with residential exposure to UV. The results remained stable in analyses stratifying by deprivation index or degree of urbanization of the municipalities.A second, individual, study found no change in the association between UV and PBC-ALL after taking into account the influence of suspected individual risk factors for ALL, and evaluated this association at birth. Individual data were collected by interviews in the ESCALE (2003-2004) and ESTELLE (2010-2011) nationwide case-control studies.The last part of this work focused on the residential exposure to agricultural pesticides. The 10,994 cases of AL and the 4,301 cases of lymphomas diagnosed among children less than 15 years old were obtained from the French National Registry of Childhood Hematological Malignancies over the period 1990-2013. Intensity of agricultural activities by Canton was used as a proxy of residential agricultural pesticides exposure. This proxy was estimated from the 2000 French agricultural census data. At this first step of the analysis, no associations were found between total agricultural area and incidence of CHM. Analyses by types of crops showed, at this first step, a significant association between oilseeds and PBC-ALL and Burkitt lymphoma. Sensitivity analyses evidenced heterogeneous results by time period.

Objectifs: Évaluer l’association entre l’exposition récréative, professionnelle et globale au soleil et le risque de cancer de la prostate (CaP). Méthodes: Dans le contexte d’une étude cas-témoins sur le CaP menée à Montréal, Canada, des entrevues ont été complétées auprès de 1371 cas incidents de CaP diagnostiqués en 2005-2009, et 1479 témoins de la population générale. Des questionnaires détaillés ont permis d’obtenir de l’information sur la fréquence et la durée de participation à toute activité extérieure lors des loisirs durant l’âge adulte, ainsi qu’une description de chaque emploi tenu au cours de la vie. Une matrice emploi-exposition canadienne a été appliquée à chaque emploi afin d’assigner un niveau d’exposition professionnelle au soleil. Des indices cumulatifs de l’exposition au soleil basés sur le nombre d’événements récréatifs, la durée d’exposition professionnelle, ainsi qu’un indice d’exposition global ont été développés. La régression logistique a été utilisée pour estimer l’association entre chaque indice d’exposition et le CaP, en ajustant pour des variables de confusion potentielles. Résultats: Globalement, il n’y avait pas d’association entre chacun des indices d’exposition et le risque de CaP. Certaines tendances en accord avec un risque légèrement plus faible chez les hommes exposés au soleil ont été observées mais les résultats n’étaient pas statistiquement significatifs et il n’y avait pas de relation dose-réponse. Conclusion: Notre étude apporte peu de soutien à l’hypothèse d’une association entre l’exposition au soleil et le risque de développer un cancer de la prostate. / Objectives: To investigate the association between sunlight exposure during leisure time, at work and globally, and prostate cancer (PCa) risk. Methods: In the context of a case-control study conducted in Montreal, Canada, interviews were conducted with 1371 incident PCa cases diagnosed between 2005 and 2009, and 1479 population controls. Detailed questionnaires were used to elicit the frequency and duration of engagement in any outdoor recreational activity during adulthood, as well as a description of each job held over the lifetime. A Canadian job-exposure matrix was applied to attribute a sunlight exposure level to each job. Cumulative indices of sunlight exposure were developed based on the number of outdoor leisure-time events, the duration of occupational exposure, separately and combined. Logistic regression was used to estimate the association between each sunlight exposure index and PCa, adjusting for potential confounding factors. Results: As a whole, there was no association between any of the exposure indices, and PCa risk, or PCa aggressiveness. Some trends for slightly lower PCa risks among men exposed to sunlight were observed, but results were not statistically significant and there was no dose-response pattern. Conclusion: Our findings provide little evidence for an association between sunlight exposure during adulthood and prostate cancer development.