L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) liées aux protéoglycanes de la paroi artérielle. Des anticorps chimériques (ch) qui se lient aux glycosaminoglycanes (GAG) ont été générés. L'hypothèse est que la vaccination avec le chP3R99, un anticorps chimérique mutant de l'hybridome P3, pouvait interférer avec la rétention des LDL par l’induction d’une cascade d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Des souris mâles déficientes en apolipoprotéine E ont été soumises à une diète hypercholestérolémique et ont reçu 5 injections sous-cutanées de 50 μg de vaccin chP3R99 ou de vaccin chP3S98 (un mutant de faible réactivité). Les injections ont été effectuées à chaque semaine ou aux 2 semaines. Au moment du sacrifice, l'aorte perfusée avec du PBS a été excisée et analysée après coloration au Oil Red-O. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de lésions sur la superficie totale de l'aorte. La réactivité contre le chP3R99, chP3S98, l’héparine, le sulfate de dermatane et de chondroïtine des sérums de souris immunisées a été mesurée par ELISA. De plus, la liaison de l'anticorps chP3R99 aux GAG dans la lésion d'athérosclérose a été observée par un appareil de visualisation in vivo.Nos résultats montrent que l’immunogénicité des anticorps chP3R99 est supérieure à celle des anticorps chP3S98 et que le sérum des souris immunisées avec le chP3R99 présente des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Cet effet est associé à une réduction de 42 % (p < 0.01) du pourcentage de lésions athérosclérotiques chez les souris vaccinées. L'utilisation d’une immunisation active avec l’anticorps chP3R99 pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose. / Atherosclerosis is characterized by the accumulation of low density lipoprotein (LDL) associated with the proteoglycans of the arterial wall. Chimeric (ch) antibodies that react against glycosaminoglycans (GAG) were generated. We tested the hypothesis that vaccination with chP3R99, a mutant chimeric antibody of the P3 hybridoma, could interfere with the retention of LDL by inducing a cascade of anti-idiotypic antibodies directed against the GAG.Male mice deficient in apolipoprotein E fed with a hypercholesterolemic diet were given five subcutaneous injections of 50 μg of chP3R99 or chP3S98 (a mutant with low reactivity) vaccine. The injections were performed every week or every two weeks. After sacrifice, the aorta was perfused with PBS, excised and analyzed after staining with Oil Red-O. The results were expressed as a percentage of lesions areas on the total area of the aorta. The reactivity of the sera obtained was tested against the chP3R99, chP3S98, heparin, dermatan and chondroïtin sulfate from obtained immunized mice by ELISA. The anti-idiotypic response was measured by blocking the anti-isotypic reactivity by a nonspecific IgG, hR3. In addition, the antibody chP3R99 binding to GAG in the atherosclerotic lesion was shown by an in vivo molecular imaging device. Our results show that the immunogenicity of the antibodies chP3R99 is higher than chP3S98 and that sera from mice immunized with chP3R99 present anti-idiotypic antibodies directed against the GAG. This effect is associated with a 42 % reduction (p <0.01) of atherosclerotic lesions in vaccinated mice. The use of active immunization with antibodies chP3R99 may constitute a new therapeutic approach for the treatment of atherosclerosis.

Des applications comme les contre-mesures optiques nécessitent des sources puissantes et avec une bonne qualité de faisceau dans le moyen infrarouge. Le laser à cascade quantique (LCQ) est une solution prometteuse mais la puissance fournie par ces lasers n’est pas suffisante. La combinaison cohérente de plusieurs de ces sources devrait permettre de sommer leurs puissances tout en conservant la qualité de faisceau d’un émetteur unique et constitue donc une solution intéressante pour contourner l’actuelle limitation en puissance des LCQ.Nous présentons une étude théorique et expérimentale de la combinaison de faisceaux cohérente de LCQ dans une cavité externe commune utilisant un coupleur de faisceaux. La mise en phase est ici totalement passive puisque fondée sur la minimisation des pertes dans la cavité globale : on parle d’auto-organisation. Un modèle général permettant de quantifier l’efficacité de combinaison et la stabilité de telles cavités est développé. Dans un premier temps, on montre expérimentalement que la combinaison cohérente de deux LCQ dans une cavité Michelson est une solution efficace et stable. Pour combiner plus d’émetteurs il est nécessaire de concevoir des coupleurs de faisceaux dans le moyen infrarouge efficaces. Pour cela, nous avons étudié deux types de réseaux : les réseaux de phase binaire (réseaux de Dammann) et des structures à gradient d’indice composées de motifs sub-longueur d’onde. Le dessin et l’optimisation de telles structures fait appel à la théorie des milieux artificiels et nécessite l’utilisation d’un code de résolution rigoureuse des équations de Maxwell (RCWA). Enfin, la combinaison cohérente de cinq LCQ en cavité externe avec un coupleur de faisceaux est démontrée expérimentalement et la combinaison d’un plus grand nombre de LCQ est discutée. En conclusion, nous présentons une solution originale pour réaliser la combinaison cohérente passive de LCQ et ainsi apporter une solution à l’augmentation de puissance dans le moyen infrarouge. / Powerful sources in the mid-infrared with a good beam quality are highly needed for applications such as optical countermeasures. The quantum cascade laser (QCL) is a promising solution but the maximum power achievable is not sufficient. The coherent beam combining of several QCL could lead to higher output power in the same beam and thus is an interesting solution to circumvent the current power limitation of these sources.We present a theoretical and experimental study of the coherent beam combining of QCL in a common external cavity with a beam combiner. The phase locking is totally passive since it is only based on loss minimization in the external cavity: it is a self-organization process. A general model is developed to quantify the combining efficiency and the stability that can be obtained from this method. Experimentally, the coherent combining of two QCL in a Michelson cavity is studied first and demonstrated to be efficient and stable. In order to combine more emitters, an efficient beam combiner must be designed in the mid-infrared. For that purpose, two type of gratings, a classical binary phase grating (or Dammann grating) and a more complex gradient-index structure made of local sub-wavelength patterns are designed and compared. The calculation and optimization of this sub-wavelength structure is based on the artificial media theory and is achieved with rigorous coupled wave analysis (RCWA). Finally, the coherent combining of five QCL in an external cavity with a binary phase grating is demonstrated and the scalability to the combining of more emitters is discussed. In conclusion, we present an original solution to combine coherently several QCL and thus address the power scaling issue in the mid-infrared.

Ces travaux de thèse ont consisté à développer de nouvelles réactions radicalaires dans le domaine de la glycochimie. Deux cascades radicalaires, n’utilisant aucun dérivé stannylé et impliquant un transfert d’hydrogène intramoléculaire, ont été étudiées. La première permet de synthétiser des motifs spirocétaliques [6.5] nonanomériques et la deuxième consiste à débenzyler régiosélectivement un éther de benzyle par proximité. Les spirocétals [6.5] nonanomériques sont des motifs présents dans de nombreuses structures de produits naturels. Pour obtenir ce squelette, dont la synthèse est généralement difficile, nous avons développé une cascade radicalaire en chaîne impliquant des précurseurs homopropargyliques et des dérivés phosphorés non toxiques. Plusieurs étapes se succèdent dont l’addition du radical phosphoré sur la triple liaison, un transfert 1,5 d’hydrogène permettant de générer un radical anomère de O-glycoside, à l’origine de la diastéréosélectivité du centre spiranique, et une cyclisation 5-exo-trig. Cette stratégie s’est révélée particulièrement efficace puisque de bons rendements et une excellente diastéréosélectivité ont été obtenus notamment en série glucose et glucosamine. La nouvelle réaction de O-débenzylation par proximité, développée dans la deuxième partie, permet de déprotéger sélectivement un éther de benzyle en α d’un groupement hydroxyle préalablement fonctionnalisé sous forme d’éther de silyle xanthate. Cette réaction se déroule en deux étapes successives dans le même ballon. La première est une cascade radicalaire constituée, entre autres, d’un transfert 1,7 d’hydrogène et de l’addition du radical benzylique, ainsi formé, sur le peroxyde de dilauroyle. L’acétal mixte intermédiaire obtenu est alors hydrolysé lors de la deuxième étape. Cette méthodologie a été appliquée avec succès à divers mono- et disaccharides polybenzylés et s’est révélée efficace en présence de nombreuses autres fonctionnalités chimiques (acétal de benzylidène, azido..). / The aim of this thesis was the development of new tin-free radical reactions in the field of glycochemistry. For this purpose, an intramolecular hydrogen atom transfer was the key step of these methodologies. The first reaction allowed the access to nonanomeric [6.5] spiroketals and the second one is a new regioselective de-O-benzylation reaction through proximity effect. The nonanomeric [6.5] spiroketals are widely distributed in natural products and have been difficult to access. To synthesize this scaffold, we have developed a chain radical cascade involving homopropargyl precursors and non-toxic phosphorus derivatives. The phosphorus-centered radical adds to the triple bond followed by a radical translocation through intramolecular hydrogen atom transfer. This key step of the reaction provides an intermediate O-glycoside anomeric radical, which ensure the diastereoselectivity of the reaction. Finally a 5-exo-trig cyclization yields the desired spiroketal. This strategy has been proved to be highly efficient since good yields and selectivity were obtained especially in glucose and glucosamine series. The new regioselective de-O-benzylation reaction through proximity effect, developed in the second part, allowed the deprotection of a benzyl ether in α position of a hydroxyl group previously functionalized as a xanthate silyl ether. This reaction occurs in two successive steps in the same flask. The first one is a radical cascade involving an 1,7 intramolecular hydrogen atom transfer and the addition of the newly formed benzylic radical on dilauroyl peroxide. The mixed ketal intermediate thus obtained is then hydrolyzed during the second step. This methodology has been successfully applied to several polybenzylated mono- and disaccharides and tolerates the presence of various chemical functions (benzylidene ketal, azido...) showing its versatility.

Nous présentons des résultats numériques et théoriques concernant les cascades en turbulence bidimensionnelle, et plus spécialement la cascade d'un traceur, en développant une approche dans l'espace physique. Une telle approche permet de mettre en évidence l'absence d'intermittence dans la cascade inverse d'énergie, y compris dans des situations dominées par les structures cohérentes. Le coeur de la thèse est consacré à l'analyse et à la modélisation de la cascade d'un traceur. Nous proposons une méthode de diagnostic de la cascade d'un traceur : considérant l'évolution d'un incrément de traceur, nous définissons dans l'espace physique le flux entre échelles de la variance de traceur. Nous nous intéressons ensuite au problème de la paramétrisation du mélange turbulent. Nous justifions l'emploi une paramétrisation anisotrope, que nous baptisons diffusivité de déformation (strain diffusivity, SD)[Dubos01]. Nous relions ses propriétés diffusives aux propriétés géométriques de l'écoulement. La vorticité est en deux dimensions un traceur actif, et la paramétrisation sous-maille pour la vorticité agit sur la vitesse. La cascade inverse d'énergie impose aux paramétrisations admissibles de conserver l'énergie. Nous montrons que la SD conserve l'énergie, et qu'elle est la seule d'une classe de modèles simples. Nous étudions numériquement les propriétés des outils introduits. Nous montrons que, contrairement à une diffusivité/hyperdiffusivité isotrope, la SD induit une diffusion bien corrélée au flux local de variance de traceur. Le filtre effectif qu'elle impose correspond au filtre gaussien à partir duquel elle est calculée. Cependant la réduction de l'erreur commise en cas d'utilisation d'une méthode spectrale et d'un filtre raide n'est pas évidente. Appliquée à la vorticité dans une situation où le forçage est à très petite échelle, la SD démontre en revanche une bien meilleure représentation des grandes échelles qu'une hyperdiffusivité. Enfin, nous analysons comparativement les propriétés de cascade de la vorticité et d'un traceur passif. Les critères de comparaison reposent sur des moyennes conditionnelles des dérivées lagrangiennes du carré du gradient du traceur. Nous mettons en évidence pour un champ aléatoire une différence cinématique entre traceur passif et vorticité, dont il subsiste une trace dans des champs turbulents.

Silicic volcanism in the central Oregon Cascade range has decreased in both the size and frequency of eruptions from its initiation at ~40 Ma to present. The reasons for this reduction in silicic volcanism are poorly constrained. Studies of the petrogenesis of these magmas have the potential for addressing this question by providing insight into the processes responsible for producing and erupting silicic magmas. This study focuses on two extensive and well-preserved ash-flow tuffs from within the ~4-8 Ma Deschutes Formation of central Oregon, which formed after the transition from Western Cascade volcanism to the modern High Cascade. Documentation of outcrop extent, outcrop thickness, clast properties, and samples provide the means to estimate a source location, minimum erupted volumes, and to constrain eruptive processes. Major and trace element chemistry of glass and minerals constrain the petrogenesis and chemical evolution of the system. The tuffs selected for this study, the Lower Bridge and McKenzie Canyon, are the first known silicic units originating from the Cascade Arc following the reorganization from Western Cascade to High Cascade Volcanism at ~8 Ma. These eruptions were significant in producing a minimum of ~5 km�� DRE each within a relatively short timeframe. These tuffs are sourced from some vent or edifices related to the Three Sisters Volcanic Complex, and capture an early phase of the volcanic history of that region. The chemical composition of the tuffs indicates that the Lower Bridge erupted predominately rhyolitic magma with dacitic magma occurring only in small quantities in the latest stage of the eruption while McKenzie Canyon Tuff erupted first as a rhyolite and transitioned to a basaltic andesite with co-mingling and incomplete mixing of the two magma types. Major and trace element concentrations in minerals and glass indicate that the basaltic andesite and rhyolite of the McKenzie Canyon Tuff were well convected and stored in separate chambers. Geothermometry of the magmas indicate that the rhyolites are considerably warmer (~850��) than typical arc rhyolites. Trace element compositions indicate that both the Lower Bridge and McKenzie Canyon Tuff experienced mixing between a mantle derived basaltic melt and a rhyolitic partial melt derived from gabbroic crust. Rhyolites of the Lower Bridge Tuff incorporate 30-50% partial melt following 0->60% fractionation of mantle derived melts. The McKenzie Canyon Tuff incorporates 50-100% of a partial melt of a mafic crust with up to 15% post mixing fractionation. The results of this study suggest that production of voluminous silicic magmas within the Cascade Arc crust requires both fractionation of incoming melts from the mantle together with mixing with partial melts of the crust. This provides a potential explanation for the decrease in silicic melt production rates from the Western Cascades to the High Cascades related to declining subduction rate. As convergence along the Cascade margin became more oblique during the Neogene, the consequent slowing rate of mantle melt production will result in a net cooling of the crust, inhibiting the production of rhyolitic partial melts. Without these partial melts to provide the rhyolitic end member to the system, the system will evolve to the mafic melt and fractionation dominated regime that has existed along Cascadia throughout the Quaternary. / Graduation date: 2013

Two codes have been developed and implemented for use on massively parallelsuper computers to simulate two-dimensional and quasi-geostrophic turbulence.The codes have been found to scale well with increasing resolution and width ofthe simulations. This has allowed for the highest resolution simulations of twodimensionaland quasi-geostrophic turbulence so far reported in the literature.The direct numerical simulations have focused on the statistical characteristicsof turbulent cascades of energy and enstrophy, the role of coherent vorticesand departures from universal scaling laws, theoretized more than 40 yearsago. In particular, the investigations have concerned the enstrophy and energycascades in forced and decaying two-dimensional turbulence. Furthermore, theapplicability of Charney’s hypotheses on quasi-geostrophic turbulence has beentested. The results have shed light on the flow evolution at very large Reynoldsnumbers. The most important results are the robustness of the enstrophycascade in forced and decaying two-dimensional turbulence, the sensitivity toan infrared Reynolds number in the spectral scaling of the energy spectrumin the inverse energy cascade range, and the validation of Charney’s predictionson the dynamics of quasi-geostrophic turbulence. It has also been shownthat the scaling of the energy spectrum in the enstrophy cascade is insensitiveto intermittency in higher order statistics, but that corrections apply to the”universal” Batchelor-Kraichnan constant, as a consequence of large-scale dissipationanomalies following a classical remark by Landau (Landau &amp; Lifshitz1987). Another finding is that the inverse energy cascade is maintained bynonlocal triad interactions, which is in contradiction with the classical localityassumption. / QC 20101029

L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) liées aux protéoglycanes de la paroi artérielle. Des anticorps chimériques (ch) qui se lient aux glycosaminoglycanes (GAG) ont été générés. L'hypothèse est que la vaccination avec le chP3R99, un anticorps chimérique mutant de l'hybridome P3, pouvait interférer avec la rétention des LDL par l’induction d’une cascade d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Des souris mâles déficientes en apolipoprotéine E ont été soumises à une diète hypercholestérolémique et ont reçu 5 injections sous-cutanées de 50 μg de vaccin chP3R99 ou de vaccin chP3S98 (un mutant de faible réactivité). Les injections ont été effectuées à chaque semaine ou aux 2 semaines. Au moment du sacrifice, l'aorte perfusée avec du PBS a été excisée et analysée après coloration au Oil Red-O. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de lésions sur la superficie totale de l'aorte. La réactivité contre le chP3R99, chP3S98, l’héparine, le sulfate de dermatane et de chondroïtine des sérums de souris immunisées a été mesurée par ELISA. De plus, la liaison de l'anticorps chP3R99 aux GAG dans la lésion d'athérosclérose a été observée par un appareil de visualisation in vivo.Nos résultats montrent que l’immunogénicité des anticorps chP3R99 est supérieure à celle des anticorps chP3S98 et que le sérum des souris immunisées avec le chP3R99 présente des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Cet effet est associé à une réduction de 42 % (p < 0.01) du pourcentage de lésions athérosclérotiques chez les souris vaccinées. L'utilisation d’une immunisation active avec l’anticorps chP3R99 pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose. / Atherosclerosis is characterized by the accumulation of low density lipoprotein (LDL) associated with the proteoglycans of the arterial wall. Chimeric (ch) antibodies that react against glycosaminoglycans (GAG) were generated. We tested the hypothesis that vaccination with chP3R99, a mutant chimeric antibody of the P3 hybridoma, could interfere with the retention of LDL by inducing a cascade of anti-idiotypic antibodies directed against the GAG.Male mice deficient in apolipoprotein E fed with a hypercholesterolemic diet were given five subcutaneous injections of 50 μg of chP3R99 or chP3S98 (a mutant with low reactivity) vaccine. The injections were performed every week or every two weeks. After sacrifice, the aorta was perfused with PBS, excised and analyzed after staining with Oil Red-O. The results were expressed as a percentage of lesions areas on the total area of the aorta. The reactivity of the sera obtained was tested against the chP3R99, chP3S98, heparin, dermatan and chondroïtin sulfate from obtained immunized mice by ELISA. The anti-idiotypic response was measured by blocking the anti-isotypic reactivity by a nonspecific IgG, hR3. In addition, the antibody chP3R99 binding to GAG in the atherosclerotic lesion was shown by an in vivo molecular imaging device. Our results show that the immunogenicity of the antibodies chP3R99 is higher than chP3S98 and that sera from mice immunized with chP3R99 present anti-idiotypic antibodies directed against the GAG. This effect is associated with a 42 % reduction (p <0.01) of atherosclerotic lesions in vaccinated mice. The use of active immunization with antibodies chP3R99 may constitute a new therapeutic approach for the treatment of atherosclerosis.

Le bruit de bord de fuite à large bande est l’un des contributeurs principaux du bruit des soufflantes de turboréacteurs modernes. La double nécessité de mieux comprendre sa génération et de le réduire a suscité le présent travail, essentiellement expérimental. L’étude se focalise sur l’effet de grille provoqué par la diffraction des ondes acoustiques sur les aubes adjacentes. Une grille d’aubes linéaire de solidité 1,43 est instrumentée et adaptée à la mesure acoustique dans le secteur aval pour plusieurs vitesses d’écoulement et plusieurs angles d’attaque. Le bruit de bord de fuite de la grille d’aubes prédomine ainsi sur une large gamme de fréquence. L’effet de grille se manifeste à travers des résonnances dans la grille, des interférences dans le champ lointain et à travers la dépendance en vitesse des spectres acoustiques. Les données d’entrée de modèles analytiques décrivant statistiquement la turbulence des couches limites sont directement mesurées sur les aubages. Le modèle de bruit de profil isolé d’Amiet fournit une estimation convenable des niveaux de bruit suggérant que la déformation des spectres par l’effet de grille est de faible amplitude. Nous avons ensuite adapté à la configuration expérimentale le modèle de Glegg qui tient compte des interactions entre pales. Il fournit des estimations de spectres acoustiques s’écartant de 3 dB de la prédiction de profil isolé, confirmant la conclusion précédente. Cependant ce dernier modèle décrit mieux les interférences observées en champ lointain. La réduction du bruit de bord de fuite est ensuite abordée, dans un premier temps sur profil isolé au moyen de brosses insérées au bord de fuite. Une réduction de 4,5 dB est ainsi obtenue sur une large gamme de fréquences. Une étude de corrélation aérodynamique aux fils chauds dans le sillage des brosses montre qu’elles décorrèlent les structures turbulentes dans la direction de l’envergure ce qui peut expliquer partiellement la réduction du bruit observée. Dans un deuxième temps, des chevrons dessinant des dents de scie dans la direction de l’envergure sont appliqués aux bords de fuite de la grille d’aubes. Nous retrouvons alors les observations faites avec ces dispositifs sur les profils isolés. Aucun effet de couplage entre la réduction du bruit et l’effet de grille n’est observé. Des mesures de vélocimétrie par images de particules dans le sillage des chevrons montrent que la couche limite de l’extrados est éloignée de la surface du profil fournissant un mécanisme admissible de réduction du bruit. Un deuxième mécanisme crédible est la décorrélation dans la direction de l’envergure de la nappe de vorticité lâchée dans le sillage suite à la condition de Kutta. Enfin, nous étudions l’effet de l’inclinaison du bord de fuite par rapport à l’écoulement et montrons par une prise en compte de cette géométrie dans le modèle d’Amiet qu’il peut également aboutir à une réduction acoustique. / Broadband trailing edge noise is one of the main contributors to modern turbofan noise. The current need for both understanding and reducing those sources motivated the present work.This study focuses on the cascade effect which is produced by the scattering of acoustic waves on neighbouring blades. A seven blade linear cascade is set up for acoustic measurements in the downstream sector with varying speed and angle of attack. Broadband trailing edge noise is thus the main noise source in the facility on a wide frequency range. Acoustic resonances in the cascade and far field interferences as well as specific velocity dependence are proofs of the sought blade interactions. To give a more quantitative insight in the cascade effect, Amiet isolated airfoil trailing edge noise model is first used. Its input data which are a statistical description of the turbulent boundary layer are directly measured on the suction surface of the center blade. The noise levels are fairly well predicted suggesting that the cascade effect only moderately affects the far-field acoustic spectra. Glegg’s cascade model is then modified to fit the experimental set-up and used with the same input data. The estimates differ from the isolated airfoil predictions from ±3dB confirming the preceding conclusions. However far field interferences are well recovered by Glegg’s model. Noise reduction is then assessed in this study. First, brushes are inserted in an isolated airfoil trailing edge and a broadband noise reduction of 4,5 dB is obtained. A hot wire coherence study is carried out in the near wake of the brush showing that spanwise decorrelation could be partly responsible for the observed noise reduction. Trailing edge serrations are finally applied on the cascade trailing edges and the same reduction potential than on isolated airfoil with the same device is recovered. This shows that the cascade effet has little influence on the noise reduction process. This mechanism is more likely to be threefold. Particle image velocimetry measurements show that the suction side boundary layer is thrown out from the airfoil surface which could result in smaller induced surface pressure. Secondly, the vorticity sheet shed in the wake because of the Kutta condition is necessarily less coherent in the spanwise direction with the serrations than with the straightedge. Last, the reduced relative angle between the flow and the local trailing edge could also theorically reduce the far-field noise. This has been investigated analytically by means of a modification of Amiet’s model to account for the sweep angle of the blade.

L'une des voies principales du métabolisme cellulaire est la voie des Pentoses Phosphates (PPP). Cette voie métabolique est composée de deux cascades enzymatiques, une voie oxydative et une voie non oxydative. La voie oxydative de la PPP produit un cofacteur, le NADPH, qui est responsable du processus de détoxification de la cellule par son activité réductrice et un précurseur de diverses biosynthèses comme la lipogenèse. Un dysfonctionnement des trois enzymes qui composent cette étape de la PPP peut engendrer la mort cellulaire. Grâce à une nouvelle technique, la Polarisation Dynamique Nucléaire suivie par Dissolution (D-DNP), qui permet d’obtenir un gain de sensibilité par un facteur > 10 000, la quantification des paramètres cinétique dans les conditions physiologiques in cell est possible.Dans ce travail de thèse, nous utilisons un nouveau modèle de quantification des paramètres cinétiques qui offre la possibilité d’étudier une cascade enzymatique composée de 3 enzymes par D-DNP. Grâce à ces expériences, la sélectivité de la première enzyme de la voie oxydative, la G6PD, pour l’un des deux anomères de glucose-6-phosphate, ainsi que le rôle antioxydant de la deuxième enzyme de la PPP, la 6PGL, ont été observés. Pour réaliser ces études, une méthode de synthèse et de purification des différents substrats de chaque enzyme a été développée. Le tout premier inhibiteur de la 6PGL a été testé. Des études préliminaires réalisées sur des Trypanosoma brucei, parasite responsable de la maladie du sommeil, indiquent que la pénétration du glucose dans les cellules est l'étape cinétiquement limitante pour sa conversion enzymatique. / The Pentose Phosphate Pathway (PPP) is one of the main pathways of cellular metabolism. This metabolic pathway is composed of two enzymatic cascades: one is an oxidative pathway, and the other is non-oxidative. The oxidative branch of PPP produces a cofactor, NADPH, which is responsible for the detoxification process of the cell due to its reducing activity, and is also a precursor of various biosynthesis such as lipogenesis. A dysfunction of one of the three enzymes that make up this step of PPP can lead to cell death. Thanks to a new method, Dissolution Dynamic Nuclear Polarization (D-DNP), which features a sensitivity gain by a factor 10,000 compared to standard liquid-state NMR, the quantification of kinetic parameters under physiological conditions, in cell, becomes possible.In this thesis, we add to the scientific library a new model of quantification of kinetic parameters, and the possibility of studying an enzymatic cascade composed of 3 enzymes by D-DNP measurements. Based on these experiments, the selectivity of the first enzyme in the oxidative pathway, G6PD, for one of the two glucose-6-phosphate anomers, was confirmed. The antioxidant role of the second PPP enzyme, 6PGL, was equally studied. To carry out these studies, a method of synthesis and purification of the different substrates of each enzyme has been developed. The very first inhibitor of 6PGL has also been tested. Preliminary experiments on Trypanosoma brucei, a parasite responsible for sleeping sickness, indicate that glucose penetration inside cells is the limiting kinetic step for its conversion.

La synthèse asymétrique d’aza-hétérocycles (tétrahydro-isoquinoléines et naphtodiazépines) a été réalisée grâce à la mise en œuvre d’un processus faisant intervenir des réactions radicalaires et polaires en cascade à partir des ènediynes portant un centre stéréogène. Ce processus implique successivement : la formation d’un ényne-allène (via une migration-1,3 de proton, une réaction d’un alcyne terminal avec un carbénoïde de cuivre, ou encore une réaction d’homologation de Crabbé)/ la cyclisation de Saito-Myers/ le transfert-1,5 d’un atome d’hydrogène/ la recombinaison du biradical résultant. Les deux dernières étapes élémentaires de ce réarrangement étaient idéalement adaptées à l’application d’une stratégie basée sur le phénomène de mémoire de chiralité. Des études mécanistiques basées sur des expériences de marquage isotopique et des calculs théoriques ont permis de mieux comprendre les paramètres qui contrôlent la régio- et la stéréosélectivité de la réaction. L’ambition de contrôler par cette voie, via une double mémoire de chiralité, deux centres stéréogènes nous a conduits à étudier le transfert de la chiralité axiale d’un motif allénique judicieusement substitué. Cette étude a permis de découvrir une cycloisomérisation originale catalysée par le cuivre (I) conduisant à des fulvènes chiraux via un double transfert de chiralité (centrique-axial-centrique). / The asymmetric synthesis of azaheterocycles (tetrahydorisoquinolines and naphthodiazepines) was successfully achieved via the polar/radical cross-over rearrangement of enediynes bearing a stereogenic center. This process involves successively : enyne-allene formation (via 1,3-proton shift, reaction of a terminal alkyne group with carbenoids or Crabbé homologation)/Saito-Myers cyclization/1,5-hydrogen atom transfer/biradical recombination. It was ideally suited to apply a strategy based on the memory of chirality phenomenon. Mechanistic studies based on isotopic labelling and theoretical calculations enabled to go deeper into the understanding of the parameters controlling the regio- and the stereoselectivity of the reaction. The ambition to control two stereogenic centers via double memory of chirality, led us to investigate the transfer of the axial chirality of a designed allenic moiety. This study led to the discovery of an original copper (I)-mediated cycloisomerization leading to chiral fulvenes and proceeding via central-to-axial-to-central double chirality transfer.