Orientador : Prof. Dr. Roberto Andreatini / Coorientador : Prof. Dr. Edmar Miyoshi / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/02/2017 / Inclui referências : f. 71-85 / Resumo: A Doença de Parkinson (DP) se caracteriza pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), levando a redução de dopamina em toda a via nigroestriatal. Esse é o principal mecanismo fisiopatológico envolvido com o desenvolvimento dos sintomas motores da doença. Entre esses sintomas, podemos destacar as alterações da fala, que aparecem precocemente. Os sintomas não motores, como a depressão (que pode ser desenvolvida precocemente) e o prejuízo de memória (que se agrava com o decorrer da doença) pioram substancialmente a qualidade de vida desses pacientes. Esses sintomas podem ser reproduzidos em modelos animais da DP. A cetamina é um antagonista de receptor N-metil D-aspartato (NMDA) do glutamato e apresenta atividade antidepressiva rápida e duradoura, quando administrada uma vez por semana. Além disso, antagonistas de NMDA parecem reverter prejuízos de memória procedural. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade da cetamina em sintomas da DP em modelo animal bilateral intranigral de 6- hidroxidopamina (6-OHDA). Através do teste de preferência por sacarose e natação forçada modificada, foi identificada atividade antidepressiva da cetamina nos ratos lesionados com 6-OHDA nas três doses testadas (5, 10 e 15mg/kg), bem como a reversão do prejuízo de memória social desses animais. A imunohistoquímica de Tirosina Hidroxilase (TH) não demonstrou reversão da perda da população de neurônios dopaminérgicos na SNpc. Além disso, a lesão com 6-OHDA provocou alterações vocais nos ratos, identificadas pelo teste de vocalização ultrassônica (USV). Em paralelo, alguns parâmetros motores referentes a marcha do animal se mostraram alterados no teste catwalk. As alterações vocais não foram revertidas pela cetamina. A redução de USVs não está relacionada com o comportamento tipo depressivo, ressaltando sua ligação com o distúrbio motor. Assim, concluiu-se que a cetamina apresenta atividade interessante na reversão rápida e duradoura da depressão e das alterações na marcha e do comprometimento de memória, indicando um perfil promissor para uso clínico na DP. Palavras- Chaves: Doença de Parkinson, Depressão, Memória, Vocalização Ultrassônica, Catwalk. / Abstract: Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc), leading to the reduction of dopamine throughout the nigrostriatal pathway. This is the main pathophysiological mechanism involved with the development of the motor symptoms of the disease. Among these symptoms, we can highlight the speech changes, which appear early. Non-motor symptoms, such as depression (which may be developed early) and memory impairment (which worsens with disease progress) substantially reduce life quality of these patients. These symptoms may be reproduced in animal models of PD. Ketamine is an N-methyl Daspartate (NMDA) antagonist of glutamate receptor and exhibits rapid and lasting antidepressant activity when administered once a week. In addition, NMDA antagonists appear to reverse procedural memory impairments. Thus, the objective of the present study was to evaluate the activity of ketamine in PD symptoms in a bilateral intranigral animal model of 6-hydroxydopamine (6- OHDA). Through the preference test for sucrose and modified forced swimming, antidepressant activity of ketamine in 6-OHDA-injured rats was identified in the three doses tested (5, 10 and 15mg / kg), similarly, ketamine caused a reversal of the social memory impairment of these animals . Immunohistochemistry of Tyrosine Hydroxylase (TH) did not demonstrate reversal of the population loss of dopaminergic neurons in the SNPC. In addition, 6-OHDA injury provoked vocal changes in the rats, identified by the ultrasonic vocalization test (USV). In parallel, some motor parameters related to the gait of the animal were altered in the catwalk test. The vocal changes were not reversed by ketamine. The reduction of USVs is not related to the depressive type behavior, emphasizing its connection with the motor disorder. Thus, it was concluded that ketamine presents interesting activity in the rapid and long-term reversion of depression and changes in gait and memory impairment, indicating a promising profile for clinical use in PD. Key Words: Parkinson's Disease, Depression, Memory, Ultrasonic Vocalization, Catwalk.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-16Bitstream added on 2014-06-13T18:41:45Z : No. of bitstreams: 1 rondon_es_dr_jabo.pdf: 759675 bytes, checksum: 0a47e2de920daaecf1959b4694ea81db (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Em dois ensaios testou-se a eficácia da cetamina e do ifenprodil administrados preventivamente e por via subaracnóidea, no controle da hiperalgesia induzida (p 0,05). As provas farmacológicas utilizaram ratos Wistar em duas etapas: determinação da potência relativa e isobologramas. O estímulo hiperalgésico — injeção intraplantar de prostaglandina E2 - foi avaliado com um analgesímetro digital. Todos fármacos apresentaram ação anti-hiperalgésica com diferentes valores de EC50 crescentes nesta ordem: ifenprodil, cetamina S(+), cetamina racêmica e cetamina R(-). O ifenprodil potencializou a ação da cetamina e seus isômeros e foi potencializado pelo racemato e a forma S(+). Os resultados embasaram os ensaios clínicos. Nestes, oito cães foram utilizados para comparar o efeito anti-hiperalgésico do ifenprodil associado à cetamina racêmica com o uso isolado desta, durante 24 h após lesão cirúrgica incisional no coxim metatársico. Foram avaliados os escores de sedação e de claudicação; contagens da freqüência cardíaca e da respiratória; testes com filamentos de von Frey e medição da superfície de apóio plantar com planímetro nos tempos basal e 60, 90, 120, 180, 240, 480, 720 e 1440 min pós-trauma. A comparação entre grupos e ao longo do tempo revelou que os escores se mantiveram inalterados e as freqüências não variaram significativamente. Os testes de von Frey e com planímetro demonstraram diferenças significativas entre os protocolos. Concluiu-se que, ainda que o estímulo seja cirúrgico, o pré-tratamento com ifenprodil melhora a ação anti-hiperalgésica da cetamina racêmica nas primeiras 24 horas após a lesão. / In two different opportunities, it was tested the efficacy of cetamina and ifenprodil, administered preventively and by spinal route, in the control of induced hyperalgesia (P5 0.05). The pharmacological tests had used Wistar rats in two stages: determination of the relative power and isobolograms. The hyperalgesic stimulus — E2 prostaglandin intraplantar injection — was evaluated by electronic pressure meter. Ali the drugs had presented antihyperalgesic action with different ED50 values increasing in this order: ifenprodil, S(+) ketamine, racemic ketamine and R(-) ketamine. lfenprodil potentiated ketamine and its isomers action, and was potentiated by racemate and S(+) form. fie results had based the clinicai tests. In these, eight dogs had been used to compare the antihyperalgesic effect of ifenprodil associated with ketamine with the isolated use of ketamine during 24 hours after surgicai incision in the metatarsal pad. Sedation and claudication scores, respiratory and cardiac rates, von Frey filaments tests and the determination of plantar support area had been used in baseline and 60, 90, 120, 180, 240, 480, 720 and 1440 min after-trauma. The comparison between groups and throughout the time showed that lhe scores had kept unchanged and the rates had not varied significantly. The tests with von Frey filaments and with planimeter had demonstrated significant differences between the protocols. One concluded that, despite the stimulus is surgical, pretreatment with ifenprodil improves lhe antihyperalgesic action of racemic ketamine in the first 24 hours after the injury.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Schizophrenia is one of the most disabling mental disorders that affects up to 1% of the population worldwide. Adverse experiences in early life profoundly influence the developing nervous system, and also affect human behaviour during adult life and are considered in the pathogenesis of psychiatric disorders such as schizophrenia. The present study investigate d biochemical alterations in rats following maternal deprivation and/or ketamine treatment in adulthood. Male rats were subjected to maternal deprivation for 180 min from (Postnatal day) PND-01 to PND-10. We evaluated neurotrophins' levels, oxidative stress, mitochondrial respiratory chain complex I, II, II-III and IV activity, Krebs cycle enzymes and creatine kinase activity in the prefrontal cortex, hippocampus and striatum of adult male rats deprivated or not that were administered with saline or acute ketamine sub anesthetic doses (5 mg/kg, 15 mg/kg and 25 mg/kg, i.p.), which serves as an animal model of schizophrenia. The results showed that ketamine administration reduced the NGF, but not BDNF levels in the hippocampus. Maternal deprivation per se induced increase of TBARS in the prefrontal cortex and hippocampus and it associate with ketamine (5, 15 or 25 mg/kg) induced reduction of carbonyl protein levels. Moreover, maternal deprivation per se or associate to ketamine provoke increase of activity of mitochondrial II, II-III and IV and alteration of Krebs cycle enzyme (succinate dehydrogenase) and creatine kinase in different regions of brain. Altogether, these results indicated that maternal deprivation and/or ketamine might induce alteration in neurotrophins (NGF and BDNF) levels, oxidative stress (TBARS and carbonyl protein), crucial enzymes in the energetic metabolism (creatine kinase and succinate dehydrogenase) and complex II, II-III and IV activity of mitochondrial respiratory chain. All these results suggest that maternal deprivation alone or associated with different doses of ketamine (5, 15 e 15 mg/kg) might be a risk factor to biochemical schizophrenia- like alterations. / Esquizofrenia é um dos mais debilitantes transtornos mentais, afetando 1% da população mundial. Experiências adversas da vida precoce influenciam o desenvolvimento do sistema nervoso afetando o comportamento durante a vida adulta, e estas experiências são consideradas na patogênese de transtornos psiquiátricos como a esquizofrenia. O presente estudo investigou alterações bioquímicas em ratos submetidos à privação materna e/ou administração de cetamina na idade adulta. Ratos adultos machos foram submetidos à privação materna durante 180 minutos do primeiro dia pós-natal até o décimo dia pós-natal. Nós avaliamos os níveis de neurotrofinas, estresse oxidativo, atividade dos complexos I, II, II- III e IV da cadeia respiratória mitocondrial, atividade de enzimas do ciclo de Krebs e atividade da creatina cinase no córtex pré-frontal, hipocampo e estriado de ratos adultos machos privados maternalmente ou não e administrados com salina ou doses subanestésicas agudas de cetamina (5 mg/kg, 15 mg/kg ou 25 mg/kg, i.p.), as quais mimetizam um modelo animal de esquizofrenia. Os resultados mostram que a administração de cetamina associada à privação materna reduziu os níveis de NGF, mas não de BDNF no hipocampo. A privação materna per se induziu aumento de TBARS no córtex pré-frontal e hipocampo. Privação materna per se e em associação à cetamina (5, 15 ou 25 mg/kg) induziu diminuição das proteínas carboniladas no hipocampo. Além disso, a privação materna per se ou associada à cetamina provocou aumento da atividade dos complexos mitocondriais II, II-III e IV e alteração da enzima envolvida no ciclo de Krebs (succinato desidrogenase) e creatina cinase em diferentes regiões cerebrais. Nossos dados indicam que a privação materna e/ou cetamina pode induzir alterações nos níveis de neurotrofinas (NGF e BDNF), dano oxidativo (TBARS e proteínas carboniladas), das enzimas importantes no metabolismo energético (creatina cinase e a succinato desidrogenase) e dos complexos II, II-III e IV da cadeia respiratória mitocondrial. Todos estes resultados sugerem que a privação materna sozinha ou associada com diferentes doses de cetamina (5, 15 e 15 mg/kg) pode ser um fator de risco para alterações bioquímicas tipoesquizofrenia.

Originalmente da Bahia, a espécie Leontopithecus chrysomelas foi introduzida no estado do Rio de Janeiro provavelmente por meio do tráfico e atualmente é encontrado em uma das áreas remanescentes de ocupação natural do mico-leão-dourado (Leontopithecus rosalia) podendo comprometer a sobrevivência do último. Visando mitigar esse problema foi criado um plano de ação, onde se recomenda a captura dos animais introduzidos. Procedimentos de captura e contenção química produzem estresse e afetam diretamente a homeostase, podendo alterar diretamente a saúde e o bem estar dos animais somando-se o fato de os protocolos de capturas atuais gerarem um período de recuperação prolongado. O objetivo deste trabalho consistiu em determinar e comparar os efeitos cardiorrespiratórios da dexmedetomidina, quando associada à cetamina S(+) ou à cetamina racêmica, e do midazolam associado à cetamina S(+), por via intramuscular, na contenção química de mico-leão-da-cara-dourada. Foram utilizados 45 animais da espécie Leontopithecus chrysomelas, adultos, machos, pesando em média 532 gramas, oriundos do Centro de Primatologia do Rio de Janeiro, em parceria com a ONG PRI-MATAS. Os animais foram distribuídos em três grupos onde receberam aleatoriamente as associações: CSM - cetamina S(+) (15 mg/kg) e midazolam (0,5 mg/kg); CSD - cetamina S(+) (15 mg/kg) e dexmedetomidina (10 µg/kg); e CD - cetamina racêmica (15 mg/kg) e dexmedetomidina (10 µg/kg). Foram avaliados os períodos de latência, hábil e de recuperação. A frequência e ritmo cardíacos, frequência respiratória, saturação da oxihemoglobina periférica, pressão arterial sistólica, temperatura retal, qualidade de indução e de recuperação, sedação, antinocicepção e grau de relaxamento muscular foram monitorados a cada cinco minutos durante 50 minutos. Os dados paramétricos foram avaliados pela análise de variância (ANOVA) seguida do teste de Tukey. Os dados não paramétricos foram avaliados pelo teste de Kruskal-Wallis seguido do teste de Dunn para identificar quais grupos apresentavam diferença estatística significativa. O grau de significância estabelecido para as análises foi de 5% (p<0,05). Os valores referentes aos parâmetros de frequência respiratória, saturação da oxihemoglobina periférica, temperatura, pressão arterial sistólica, início da perda de tônus muscular, latência e os períodos de recuperação parcial e total não apresentaram diferença entre os grupos. Já os valores de frequência cardíaca, relaxamento muscular, antinocicepção, grau de sedação e consumo de lidocaína apresentaram diferença significativa entre os mesmos momentos dos grupos CSM e CSD, e CSM e CD. Conclui-se que as associações de dexmedetomidina com cetamina racêmica e cetamina S(+) apresentaram os melhores índices de relaxamento muscular, sedação e antinocicepção e mostraram-se seguras para a realização de cirurgia de vasectomia em micos-leão-da-cara-dourada. Apesar dos grupos CSD e CD apresentarem bradicardia mais acentuada, os valores mantiveram-se dentro do limite esperado. / The Golden-headed lion tamarin, originally endemic to the southern Bahia region, was introduced in the state of Rio de Janeiro probably by illegal wildlife trade activity. The species is currently found in one of the remaining areas of natural occupation of the golden lion tamarin (Leontopithecus rosalia), which may compromise the survival of the latter. In order to mitigate this problem, an action plan was elaborated and the capture of golden-headed lion tamarins recommended. Both capture and chemical restraint procedures can cause stress and compromise homeostasis with a direct effect on the health and well-being of the animals. Besides that, current chemical immobilization protocols usually result in prolonged recovery times. This study aims to determine and compare the cardiovascular and respiratory effects of three different protocols for chemical immobilization of golden-headed lion tamarins. Thirty-five adult male specimens of Leontopithecus chrysomelas were studied. Animals were randomly separated into three groups: ketamine S(+) and midazolam (15 mg kg-1 and 0.5 mg kg--1-) (KSM group), ketamine S(+) and dexmedetomidine (15 mg kg--1- and 10 µg kg-1) (KSD group) and racemic ketamine and dexmedetomidine (15 mg kg-1 and 10 µg kg-1 ) (KD group). Periods of latency, immobilization and recovery were evaluated. Heart rate and rhythm, respiratory rate, peripheral oxyhemoglobin saturation, systolic blood pressure, rectal temperature, induction and recovery quality, sedation, antinociception, and degree of muscle relaxation were monitored every five minutes for 50 minutes. Parametric data were analyzed by using repeated measures analysis of variance (ANOVA) followed by a Tukey\'s test. Non-parametric data were analyzed by the Kruskal-Wallis test followed by Dunn\'s test. Values of P< 0.05 were considered statistically significant. No significant differences were found in respiratory rate, peripheral oxygen saturation, temperature, systolic blood pressure, onset of muscle tone loss, latency and partial and total recovery periods. Heart rate, sedation and muscle relaxation degrees, antinociception, and lidocaine consumption presented significant difference at the same moments between KSM and KSD and between KSM and KD. Marked bradycardia was presented on KSD and KD groups, with values remaining within the normal range. This study demonstrated that combinations of dexmedetomidine with racemic ketamine and S(+) ketamine presents the best outcomes for muscle relaxation, sedation and antinociception and were safe for vasectomy surgery in golden-headed lion tamarins.

A pré-medicação apesar de ser freqüentemente utilizada nos mamíferos, é raramente utilizada nas espécies aviárias. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da pré-medicação na indução e anestesia com sevofluorano em papagaios. Foram utilizados trinta e seis animais adultos oriundos do Parque ecológico do Tietê. Os animais foram randomicamente distribuídos em três grupos: grupo I (n = 12), tratado com NaCl 0,9% como placebo, grupo II (n = 12), com cetamina 10 mg.Kg-1 e grupo III (n = 12), com cetamina 10 mg.Kg-1 e diazepam 0,5 mg.Kg-1, por via intramuscular. Quinze minutos após a pré-medicação, a indução foi realizada por meio de máscara facial conectada a um circuito sem reinalação, usando 4,5% de sevofluorano em 100% de oxigênio, com um fluxo de 1,5L. Tanto os efeitos cardiovasculares e respiratórios, bem como, a qualidade da pré-medicação, indução e recuperação da anestesia foram avaliadas. A Dose anestésica mínima obtida neste estudo foi de 2.4 ± 0.37%, 1.7 ± 0.39%, e 1.3 ± 0.32% para os grupos I, II e III respectivamente. Foi concluído que a cetamina isolada ou cetamina/diazepam diminuem consideravelmente a dose anestésica mínima em papagaios. A cetamina isolada ou em associação, promoveu uma boa qualidade de sedação, permitindo uma melhor indução da anestesia quando comparada a indução com o agente inalatório. Tanto a cetamina isolada quanto a associação, mostraram-se seguras, não alterando as funções cardiovasculares, a oxigenação ou ventilação, podendo ser utilizados com sucesso nesta espécie. Além disto, a anestesia com o sevofluorano foi considerada segura para esta espécie em todos os protocolos estudados. / Although pre-medication is commonly used in mammals, it is rarely used in avian species. The aim of this study was to evaluate the effect of pre-medication in the induction and anesthesia with sevoflurane in parrots. Thirty-six adults animals were utilized from Tietê ecologic park. The animals were randomically distributed in three groups: group I (n = 12), was pre-medicated with NaCl0.9% as a placebo, group II (n = 12), with ketamine 10 mg.kg-1 and group III (n = 12), with ketamine 10mg.kg-1 and diazepam 0.5mg.kg-1, intramuscularly. Fifteen minutes after pre-medication, the induction was accomplished with a facial mask connected to a non rebreathing circuit using 4.5% of sevoflurane in 100% oxygen with a flow rate of 1.5L. The cardiovascular and respiratory effects were evaluated as well as the quality of pre-medication, induction and recovery of anesthesia. The minimal anesthetic concentration obtained at this study was 2.4 ± 0.37%, 1.7 ± 0.39%, and 1.3 ± 0.32% for group I, II and III respectively. It was concluded that ketamine alone or ketamine/diazepam consider decreased the DAM of sevofluorano in parrots. ketamine alone or in association, promoted a good quality of sedation allowing better induction of anesthesia when compared with the induction with inhalant agent. Even ketamine alone or the association were considered a safe procedure, not changing cardiovascular, oxygenation and ventilation and could be successfully used in this specie. Furthermore, the anesthesia with sevoflurane was considered safe to this specie in all protocols.

Made available in DSpace on 2018-08-01T23:21:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_9838_019 - Dissertação Mestrado PPGBF Gabriela Pandini Silote.pdf: 2711420 bytes, checksum: 8b1f99cd99fbf2d5e2e1a4b0070122d6 (MD5) Previous issue date: 2016-04-06 / A cetamina é um antagonista não competitivo dos receptores glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Estudos pré-clínicos e clínicos têm sugerido que ela apresenta efeito antidepressivo de início rápido e relativamente persistente. O mecanismo de ação envolvido nesse efeito parece ser mais complexo do que o simples bloqueio dos receptores NMDA, envolve a ativação dos receptores α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazolepropiônico (AMPA) e da via de sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e do receptor de tirosina cinase B (TrκB). Diversos fármacos antidepressivos são eficazes no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e no transtorno do pânico (TP) somente após tratamento crônico, é possível que a cetamina apresente efeito ansiolítico ou panicolítico de forma rápida e persistente. O labirinto em T elevado (LTE) é um modelo que permite avaliar, no mesmo procedimento, dois tipos de ansiedade: a ansiedade aprendida (esquiva inibitória), relacionada com o Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), e a ansiedade inata (fuga), relacionada com Transtorno de Pânico (TP). O objetivo do estudo foi investigar os efeitos comportamentais induzidos pela cetamina em ratos expostos ao LTE e o possível envolvimento da via BDNF/ TrκB na MCP (matéria cinzenta periaquedutal) nesses efeitos. Os resultados mostraram que a cetamina de 10 e 30 mg/Kg (doses subanestésicas) administrada de forma aguda não alteraram o comportamento dos ratos no LTE. Já a dose anestésica (80 mg/Kg), prejudicou a fuga 1, o que pode sugerir efeito tipo-panicolítico rápido. Quando a cetamina 10 mg/Kg foi administrada 24 horas antes do teste no LTE, houve facilitação da Fuga 1, o que pode sugerir um efeito tipo-panicogênico tardio. Já a dose anestésica da cetamina administrada 24 horas antes do teste facilitou à esquiva, o que sugere um efeito tipo-ansiogênico tardio, e ao mesmo tempo prejudicou a fuga 1, sugerindo um efeito tipo-panicolítico persistente. E o 5-metil-10,11-dihidroxi-5Hdibenzo(a,d)ciclo-heten-5,10-imina ; 0,05mg/Kg (MK-801; 0,05 mg/Kg) 24 horas antes do teste não alterou o comportamento dos animais. Quando a cetamina foi administrada diretamente na MCPD (matéria cinzenta periaquedutal dorsal) observou-se que apenas a dose mais baixa, de 2µg, facilitou a fuga 1, o que caracteriza um efeito tipo-panicogênico rápido. Além disso, nenhum dos esquemas de administração e doses empregados alteraram a atividade locomotora dos animais no campo aberto. Para investigar o envolvimento da via de sinalização de BDNF/TrκB nos efeitos da cetamina e do MK-801 na ansiedade no LTE, foi realizado a quantificação de TrκB total e fosforilado nos resíduos 706/707 e 515 de tirosina (Y-706/707 e Y-515) da MCP de ratos. A cetamina 80mg/Kg e o MK-801 0,05 mg/Kg administrados agudamente antes da coleta da MCP, não induziram alteração estatisticamente significante na quantidade de pTrκB nos resíduos Y-706/707 e Y-515. Adicionalmente, a cetamina 10 e 80 mg/Kg, administrada aproximadamente 24 horas antes da coleta da MCP, não induziu alteração estatisticamente significante na quantidade de pTrκB no resíduo Y-706/707 e Y-515. Em conclusão, os resultados encontrados mostraram que a cetamina pode ter um efeito muito discreto no pânico, sendo que esse efeito depende tanto da dose quanto do esquema de administração. Ainda, pelo menos o efeito panicogênico da cetamina parece envolver a MCPD

Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2016-11-11T11:14:08Z No. of bitstreams: 1 MARCO SALEH RIBEIRO.pdf: 1233321 bytes, checksum: aebd2e7f49d852825cab51345cf5eebc (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-11T11:14:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MARCO SALEH RIBEIRO.pdf: 1233321 bytes, checksum: aebd2e7f49d852825cab51345cf5eebc (MD5) Previous issue date: 2015-08-31 / Bipolar disorder is a psychiatric illness associated with alternate states of depression and mania/hypomania episodes. Glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) and synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25) are associated respectively, with the modulation of gene expression and neural plasticity in the pathogenesis of mood disorders. Curcumin, active compound extracted from Curcuma longa, has been described as a neuroprotective agent in neurodegenerative disorders, although their mechanisms of action are not completely elucidated. In this study we investigate the impact of ketamine-induced model of mania on GSK-3β and SNAP-25 immunocontent, and assess in this model the neuroprotective effect of Curcumin pretreatment. Rats received peanut oil (vehicle), curcumin 20 or 50 mg/kg (p.o.), once a day for 14 days. From the 8th to the 14th day the animals also received saline or ketamine (25 mg/kg i.p.), once a day. On the 15th day of treatment, the animals received a single injection of ketamine or saline and the locomotor activity was assessed in the open-field apparatus after 30 min. Immunodetection of the proteins pGSK-3β and SNAP-25 were evaluated by Western Blotting in the prefrontal cortex (PFC) and the hippocampus (HP). The administration of Curcumin in doses of 20 and 50 mg/kg prevented the hyperlocomotion induced by ketamine in the open-field test. In addition, both doses of Curcumin prevented the decrease in density of pGSK-3β and SNAP-25 ketamine-induced in PFC and HP. In conclusion, our results show that Curcumin prevents hyperlocomotion and presents a neuroprotective effect by restoring SNAP-25 density probably via modulation of GSK-3β. / O transtorno bipolar é uma doença psiquiátrica associada a estados alternados de episódios de depressão e mania / hipomania. O glicogênio sintase quinase 3β (GSK-3β) e proteína associada a sinaptossomas de 25 (SNAP-25) estão associados, respectivamente, com a modulação da expressão gênica e a plasticidade neural na patogênese de perturbações do humor. A curcumina, composto ativo extraído de Curcuma longa, tem sido descrito como um agente neuroprotetor em desordens neurodegenerativas, embora o seu mecanismo de ação não está completamente elucidado. Neste estudo foi investigado o impacto do modelo induzida por cetamina de mania em GSK-3β e SNAP-25, e avaliado neste modelo, o efeito neuroprotetor da curcumina pré-tratamento. Os ratos receberam óleo de amendoim (veículo), curcumina 20 ou 50 mg / kg (p.o.), uma vez por dia durante 14 dias. A partir do dia 8 ao dia 14 os animais também receberam solução salina ou cetamina (25 mg / kg i.p.), uma vez por dia. No 15º dia de tratamento, os animais receberam uma única injeção de cetamina ou uma solução salina e a atividade locomotora foi avaliada no aparelho campo aberto após 30 min. Imunodetecção das proteínas pGSK-3p e SNAP-25 foram avaliadas por Western Blotting no córtex pré-frontal (PFC) eo hipocampo (HP). A administração da curcumina, em doses de 20 e 50 mg / kg preveniu o hiperlocomoção induzida por cetamina no teste de campo aberto. Além disso, ambas as doses de curcumina evitou a diminuição da densidade de pGSK-3β e SNAP-25 em PFC e HP induzida por cetamina. Em conclusão, os nossos resultados mostram que a curcumina impede hiperlocomoção e apresenta um efeito neuroprotector, restaurando SNAP-25, provavelmente, através da modulação da densidade de GSK-3β.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / A esquizofrenia é um transtorno neuropsiquiátrico crônico de fisiopatologia pouco conhecida, debilitante e de consequências muito graves. As teorias sobre a doença versam principalmente sobre uma desregulação em um ou mais sistemas de neurotransmissores, sendo que a progressão do transtorno acarreta na presença de danos oxidativos a proteínas e lipídeos de membrana desencadeados pelo desbalanço das enzimas antioxidante que combatem o estresse oxidativo muito presente neste transtorno. A presença de marcadores inflamatórios durante o desenvolvimento da esquizofrenia também indica a possibilidade de que o distúrbio seja inicialmente uma doença inflamatória. Para o tratamento os medicamentos antipsicóticos têm sido o método utilizado ao longo dos anos. Entretanto, a eficácia tardia do tratamento e os efeitos colaterais levam ao abandono dos pacientes ao uso dos antipsicóticos. Estudos tem demonstrado que o ácido ascórbico possui efeitos neuroprotetores, atuando também na síntese de neurotransmissores e ainda possui grande poder antioxidante, sendo por isso seu estudo de grande interesse para novas estratégias terapêuticas no transtorno esquizofrênico. O objetivo desse trabalho foi avaliar a suplementação do ácido ascórbico em um modelo animal de esquizofrenia. Foram avaliados parâmetros comportamentais tais como (discriminação olfatória, interação social e inibição por Pré-pulso), danos oxidativos as membranas através da avaliação das proteínas carboniladas, grupo sulfidrilas, glutationa e as TBARS, atividade das enzimas antioxidantes (SOD-CAT-GPx) e também citocinas envolvidas na inflamação IL-1β, IL-10. Foram utilizados 96 ratos Wistar com 60 dias de vida, os quais tiveram suplementação com ácido ascórbico nas doses de 0,1, 1 e 10 mg/kg ou salina durante 14 dias, via gavagem orogástrica. Posteriormente, 4 grupos (12 ratos por grupo) receberam administração de cetamina (25mg/kg) e 4 grupos receberam salina, via intraperitoneal, do 9º-15º dia de experimento. Após 30 minutos da última administração de cetamina/salina realizou-se os testes comportamentais, em seguida os animais foram decapitados por guilhotina e imediatamente as estruturas cerebrais retiradas (bulbo, córtex pré-frontal, estriado e hipocampo). Pode-se concluir que a suplementação de ácido ascórbico neste modelo animal de esquizofrenia induzido por cetamina foi capaz de prevenir danos oxidativos a lipídeos e proteínas. Além disso, foi observada também uma prevenção na perda sensório motora, além de manter as enzimas antioxidantes e citocinas pró e anti-inflamatórias dentro de parametros fisiológicos. Estes resultados mostram que o ácido ascórbico pode ser um importante alvo terapêutico na esquizofrenia podendo auxiliar na melhora da qualidade de vida do paciente esquizofrênico.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico crônico e incapacitante que afeta aproximadamente 1% da população mundial. Pesquisas com tratamentos preventivos se tornam necessárias, incluindo o uso de nutrientes, como o ácido fólico cujo metabolismo está implicado no desenvolvimento do transtorno. No presente estudo foi avaliado o efeito do ácido fólico sobre os parâmetros de metabolismo energético em ratos submetidos ao modelo de esquizofrenia induzido pela administração de cetamina. Ratos Wistar adultos foram suplementados durante 14 dias com ácido fólico (5, 10 ou 50mg/kg) ou água via oral e a partir do 9º dia de experimento foi administrada cetamina (25mg/kg) ou salina via intraperitoneal durante 7 dias. No 15º dia do experimento, os animais foram mortos por decapitação e as estruturas cerebrais, córtex frontal, hipocampo e estriado, dissecadas para as análises bioquímicas. Foi avaliada a atividade dos complexos I, II, II-III e IV da cadeia respiratória mitocondrial e da enzima creatina quinase. Nossos achados, de modo geral, indicaram que a administração repetida de cetamina não foi capaz de alterar os parâmetros analisados. No complexo I, o ácido fólico (10mg/kg) associado à cetamina reduziu a atividade deste complexo em relação ao grupo controle no córtex frontal, hipocampo e estriado. Além disso, o ácido fólico (10mg/kg) per se diminuiu a atividade do complexo I no hipocampo e no estriado quando comparado ao grupo controle. O ácido fólico (50mg/kg) associado à cetamina aumentou a atividade do complexo I em relação ao grupo controle no estriado. No complexo II, o ácido fólico (5mg/kg) em associação com a cetamina elevou a atividade deste complexo apenas no córtex frontal. Ainda houve um aumento na atividade do complexo II-III no hipocampo pelo ácido fólico (5mg/kg) associado à cetamina em relação ao grupo controle. Observou-se no complexo IV, apenas no estriado, um efeito do ácido fólico (5mg/kg) per se aumentando a atividade deste complexo comparado ao grupo controle. A administração de ácido fólico (10mg/kg e 50mg/kg) per se aumentou significativamente a atividade da creatina quinase no córtex frontal. Sabe-se o importante papel que o ácido fólico desempenha na fisiopatologia da esquizofrenia, porém o mecanismo exato pelo qual esta relação ocorre permanece desconhecido. Dessa forma, estudos adicionais baseados em modelos animais de esquizofrenia devem ser realizados, visando uma maior compreensão das propriedades terapêuticas e profiláticas do ácido fólico, bem como a dose mais adequada e o melhor tempo de tratamento neste transtorno.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde. / A esquizofrenia é um grave transtorno psiquiátrico que acomete em torno de 1% da população mundial, causando prejuízo social e econômico significativo. A fisiopatologia desse transtorno é explicada por uma deficiência nos sistemas de neurotransmissores dopaminérgicos e glutamatérgicos. Porém, como um número significativo de pacientes não respondem ao tratamento com antipsicóticos, outras vias parecem estar relacionadas com os aspectos fisiopatologicos deste transtorno. Evidências relatam que a via da quinurenina desempenha um importante papel no início do estresse oxidativo na esquizofrenia. Assim, o objetivo desse estudo foi utilizar um modelo animal de esquizofrenia induzido pela cetamina para investigar se inibidores da via da quinurenina poderiam prevenir alterações comportamentais e estresse oxidativo em cérebro de ratos. Para isso foram utilizados ratos Wistar e a cetamina foi injetada na dose de 25 mg/kg uma vez por dia por 7 dias. Os inibidores da triptofano 2,3- dioxigenase (TDO, 20 mg/kg), indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO, 500 mg/kg) e quinurenina-3-monooxigenase (KMO, 100 mg/kg) foram injetados juntamente com cetamina. Os grupos experimentais foram: salina+veículo; salina+inibidor TDO; salina+inibidor IDO; salina+inibidor KMO; cetamina+veículo; cetamina+inibidor TDO; cetamina+inibidor IDO; cetamina+inibidor KMO. Após a administração dos fármacos foi avaliada a atividade motora em um monitor de atividade e parâmetros de estresse oxidativo foram analisados no córtex frontal (CF), hipocampo e estriado. A administração de cetamina na dose aumentou a atividade locomotora dos ratos. Porém, os inibidores das enzimas IDO, KMO e TDO foram capazes de prevenir as alterações comportamentais induzidas pela cetamina. Além disso, o inibidor da IDO preveniu peroxidação lipídica e diminuiu os níveis de proteína carbonilada em CF, hipocampo e estriado. O inibidor da IDO também aumentou a atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) no hipocampo e da enzima catalase no CF e no hipocampo. O inibidor da enzima TDO preveniu dano em lipídeo no estriado e reduziu os níveis de proteína carbonilada no hipocampo e estriado de ratos submetidos ao modelo animal de esquizofrenia. O inibidor da TDO aumentou a atividade da SOD no estriado e da CAT no hipocampo de ratos administrados com cetamina. O inibidor da KMO não preveniu o dano em lipídeo. Entretanto, o inibidor da KMO aumentou a atividade da SOD no hipocampo e reduziu os níveis de proteínas carboniladas e aumentou a atividade da CAT no estriado de ratos que receberam cetamina. Os resultados desse estudo apontam que a via da quinurenina pode ser um mecanismo importante pelo qual o modelo animal de esquizofrenia induzido pela cetamina leva a alterações comportamentais e induz estresse oxidativo no cérebro, sugerindo-se que a inibição da via da quinurenina poderia ser uma estratégica para prevenir ou reverter as implicações da esquizofrenia.