Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le traitement de première ligne des leucémies aiguës myéloblastiques (maladie définie par la présence, dans la moelle osseuse hématopoïétique, de cellules blastiques représentant plus de 30% des cellules médullaires) associe classiquement l'aracytine à un inhibiteur de la topoisomérase II, en particulier une anthracycline. Ce traitement permet d'obtenir une rémission complète (définie par la réduction de la blastose médullaire en dessous de 5% et la normalisation de l'hémogramme) chez 70 à 85 % des patients en fonction des doses utilisées et de l'âge des patients. Cette réponse doit être confortée par une ou plusieurs séquences de chimiothérapie ( éventuellement complétées par une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques) afin d'éliminer les cellules leucémiques résiduelles. Une résistance initiale au traitement est observée chez 15 à 30 % des patients (leucémie aiguë réfractaire) tandis qu'une rechute survient dans un délai de quelques semaines à plusieurs années chez une partie des patients initialement en réponse complète. Ces évènements traduisent une résistance au traitement cytotoxique, responsable de la mort de 60 à près de 100% des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique en fonction des facteurs pronostiques. Les principaux facteurs pronostiques identifiés sont l'âge avancé, certaines anomalies cytogénétiques et la leucocytose initiale élevée . La résistance d'une fraction des cellules leucémiques au traitement cytotoxique fait intervenir divers mécanismes parmi lesquels un défaut d'accumulation des médicaments anticancéreux dans les cellules blastiques, par exemple du fait d'une augmentation de leur efflux par un mécanisme dépendant de l' ATP (phénotype de résistance multiple aux agents cytotoxiques impliquant la glycoprotéine Pen particulier), de l'altération du métabolisme intracellulaire de l'agent cytotoxique (principalement l'aracytine) ou de la modification de sa cible intracellulaire (réduction de la quantité de topoisomérase II ou mutation de l'enzyme par exemple). L'identification de ces mécanismes de résistance a conduit à mettre au point des stratégies de réversion, en particulier l'utilisation d'inhibiteurs compétitifs de la glycoprotéine P. Cependant, jusqu'à maintenant, ces stratégies se sont révélées décevantes en clinique humaine, à l'exception, peut être, des leucémies aiguës myéloblastiques issues de la transformation des syndromes myélodysplasiques primitifs. Il semble que la mort cellulaire par apoptose soit la principale forme de mort induite dans les leucémies par les agents cytotoxiques. On observe, dans le sang de sujets atteints de leucémie aiguë et recevant un traitement cytotoxique, des cellules blastiques ayant un phénotype apoptotique. La mort par apoptose implique l'activation séquentielle d'un certain nombre d'évènements moléculaires (modifications mitochondriales, activation de caspases, clivage de protéines intracellulaires et de l' ADN). L'activation de ces évènements semble la conséquence des lésions spécifiquement induites par l'agent cytotoxique au niveau de sa cible cellulaire (par exemple, les altérations de l' ADN nucléaire induites par un inhibiteur de la topoisomérase II). A côté de ces lésions spécifiques, les agents cytotoxiques sont capables d'activer plusieurs voies de signalisation intracellulaires dont certaines favorisent la mort cellulaire par apoptose (par exemple la génération de céramide) alors que d'autres ont un effet inverse (par exemple l'activation de NF-KB ou de certaines isoformes de la protéine kinase C). L'apoptose n'est pas la seule forme de mort cellulaire induite par les agents cytotoxiques dans les cellules leucémiques. Des lignées cellulaires dont la sensibilité à l'apoptose induite par un agent cytotoxique est très différente peuvent avoir une sensibilité identique à cet agent dans un test clonogénique ou un modèle in vivo. Néanmoins, la compréhension des mécanismes de mort cellulaire par apoptose devrait permettre d'identifier de nouvelles cibles pour tenter de sensibiliser les cellules leucémiques aux agents cytotoxiques, voire de provoquer directement, et le plus spécifiquement possible, la mort de ces cellules. C'est sur la base de cette hypothèse que nous avons entrepris notre travail de thèse. Nous avons choisi de nous intéresser au rôle des caspases dans l'apoptose des cellules leucémiques exposées à un agent cytotoxique. Nous avons d'abord identifié la capacité des agents cytotoxiques à induire la transcription de gènes codant pour les caspases (gènes CASP) avant la mise en route du processus de mort cellulaire proprement dit. Ces premiers résultats nous ont conduit à nous focaliser progressivement sur la caspase-2 (encore appelée Ich-1) dont la régulation transcriptionnelle est particulièrement marquée dans notre modèle d'étude (principalement les cellules leucémiques U937 exposées à l'étoposide). Deux isoformes de cette caspase avait été décrites : une isoforme longue dont la surexpression induit l'apoptose et une isoforme courte dont la surexpression peut avoir un effet protecteur de la mort cellulaire. Nous avons identifié deux autres isoformes synthétisées en faible quantité dans les cellules. Nous nous sommes interessés à la fonction de chacune de ces isoformes. Ces travaux nous ont conduit aux conclusions suivantes - L'isoforme longue de la caspase-2, caspase-2L, participe à l'activation de la procaspase-8 dans les cellules exposées aux agonistes de Fas. Cette observation faite dans la lignée U937 a été confirmée dans les lignées Jurkat et CEM. La caspase-2L accélère ainsi la cinétique de l'apoptose induite par le ligand de Fas sans être indispensable à cette voie d'activation. Cet effet s'exerce sans que la caspase-2L interagisse directement avec les éléments constitutifs du complexe associant Fas, FADD et la procaspase-8 (DISC). - L'isoforme courte de la caspase-2, caspase-2S, interfère avec la condensation de la chromatine et les modifications membranaires associées à l'apoptose des cellules U937 exposées à l' étoposide. Elle n'a aucun effet sur la cascade d'activation des autres caspases, ni sur la fragmentation internucléosomale de l' ADN. - L'isoforme de la caspase-2L que nous avons identifiée, caspase-2L­Pro, interagit avec le prodomaine de la procaspase-2L et la molécule adaptatrice RAIDD et protège partiellement les cellules Namalwa de la mort induite par les agents cytotoxiques et les agonistes des récepteurs à domaine de mort. La mutation du site d'interaction de !'isoforme ProL avec la procaspase-2L et avec RAIDD supprime cette activité biologique. Ces résultats seront présentés en détail dans les pages qui suivent, après une synthèse des connaissances actuelles concernant le rôle des caspases, et singulièrement de la caspase-2, dans la mort cellulaire par apoptose.

La prostaglandine E₁ permet de maintenir en vie un nouveau-né atteint de cardiopathie congénitale jusqu'à sa chirurgie cardiaque. Il serait profitable de trouver une alternative aux traitements intraveineux, mieux adaptée aux nouveaux-nés prématurés. La voie transdermique serait moins douloureuse et permettrait un meilleur contrôle sur la libération du médicament. Le but de cette étude est de fabriquer une formulation liposomale adaptée à l'usage transdermique de la prostaglandine E₁. La formulation doit posséder une stabilité maximale pendant l'entreposage, un taux d'encapsulation suffisant du médicament et la capacité de traverser la peau. La comparaison de liposomes conventionnels et de proliposomes, à base de phospholipides choisis en fonction de leur température de transition de phase et de leur charge, a été effectuée. Les méthodes de fabrication de liposomes conventionnels étudiées ont été : évaporation-hydratation, congélation-décongélation, ±Reverse Phase Evaporation Vesicles¿ (REV). Pour le proliposome, des formulations avec et sans sorbitol ont été utilisées. Pour chaque échantillon, l'effet de l'entreposage à 4°C sur le diamètre pour une période de 3 mois a été évalué. Ensuite, le taux d'encapsulation des formulations les plus stables a été calculé. Finalement, des tests in-vitro ont été menés à l'aide de cellules de diffusion de Franz et de modèles cutanés pour déterminer le flux de passage transdermique des formulations. Les liposomes fabriqués par les méthodes évaporation-hydratation et REV, contenant des phospholipides chargés et 30 % de cholestérol, sont les plus stables. Pour les proliposomes, la L-α-phosphatidylcholine et le dimyristoyl phosphatidylcholine avec sorbitol et le distearoyl phosphatidylcholine avec 12 % de phospholipides chargés sans sorbitol sont les plus stables. Les proliposomes avec sorbitol ont démontré les meilleurs taux d'encapsulation et ont donnés des résultats satisfaisants quant au taux de transfert sur nos modèles cutanés. Il est possible de fabriquer des liposomes qui soient stables pendant 3 mois au réfrigérateur et qui aient un haut taux d'encapsulation de la prostaglandine E₁. Ces formulations traversent les modèles cutanés imitant la peau d'un nouveau-né prématuré

La tyrosinémie héréditaire de type I, un désordre autosomique récessif, aboutit à des lésions du foie et des reins avec un développement de carcinomes hépatocellulaires. Cette maladie est due à une déficience de la fumarylacétoacétate hydrolase menant à l'accumulation du fumarylacétoacétate qui peut être empêchée par l'administration de NTBC. L'objectif du travail est d'étudier les changements physiopathologiques et moléculaires qui peuvent survenir si le patient cesse de prendre le NTBC pour une raison et un temps donnés. Des souris FAH ~'~ ont été soumises à un protocole à deux interruptions de NTBC séparées par une reprise du traitement pendant un mois. Sans NTBC soit au premier ou au deuxième arrêt, ces souris subissent une diminution du poids corporel avec une hépatomégalie et une néphromégalie et montrent une induction de l'expression de protéines anti-apoptotiques, de PKC, MEK1/2 et ERK1/2. Une réversibilité de ces modifications a été observée en présence du NTBC de façon précoce et rapide.

La maladie de Parkinson (MP) atteint principalement les fonctions motrices, mais est également associée à plusieurs symptômes non-moteurs, incluant des altérations cognitives. Celles-ci sont associées à de nombreuses conséquences sur le fonctionnement et la qualité de vie des patients et de leur entourage. Il est donc pertinent d'identifier des facteurs qui pourraient moduler ces conséquences, de même que de comprendre leur patron de fonctionnement. Par leurs effets sur la neurotransmission dopaminergique, les antiparkinsoniens actuellement prescrits à une vaste majorité de patients MP pourraient affecter leur cognition et, par conséquent, leur fonctionnement quotidien. Considérant ce rationnel, plusieurs chercheurs se sont intéressés à étudier l'association entre ces médications et la cognition dans la MP, mais les études en découlant n'ont jamais été recensées de manière systématique. Ce mémoire étudie les effets des antiparkinsoniens actuellement prescrits en clinique sur le fonctionnement cognitif chez des patients MP en stades léger à modéré présentant ou non des atteintes cognitives légères et ce, via une recension systématique de la littérature de nature quantitative. Le Chapitre 1 établi l'état actuel des connaissances scientifiques entourant la problématique étudiée. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative qui a été réalisée au cours de ce projet. Globalement, chaque molécule étudiée a présenté un patron distinct d'effets sur les différents domaines cognitifs, avec certaines produisant principalement des effets délétères (pramipexole, sélégiline), et d'autres apportant surtout des bénéfices ou aucun changement (levodopa, rasagiline). Enfin, le Chapitre 3 explore différentes interprétations et réflexions en lien avec les résultats. Il contient également des pistes de recherches futures, certaines implications cliniques des résultats obtenus, de même qu'une critique de l'état de la littérature sur la problématique étudiée et du présent mémoire doctoral.

Titre de l'écran-titre (visionné le 8 novembre 2023) / Un contrôle glycémique adéquat est essentiel chez les personnes vivant avec le diabète de type 2 (DT2) afin de prévenir les complications sur le long terme, dont les maladies cardiovasculaires. La prise en charge du DT2 doit donc permettre d'optimiser le contrôle glycémique via de saines habitudes de vie, dont l'alimentation est une partie intégrante, et l'utilisation de médication antihyperglycémiante. Toutefois, la relation entre la qualité alimentaire, l'intensité de la médication antihyperglycémiante et la qualité du contrôle glycémique n'a jamais été évaluée dans un contexte de vraie vie. Ce mémoire présente un portrait détaillé du DT2 et des approches préconisées pour sa prise en charge, ainsi qu'une étude transversale dont l'objectif était d'évaluer la relation entre la qualité de l'alimentation et l'intensité de la pharmacothérapie chez des adultes québécois vivant avec un DT2. Les résultats montrent que, globalement, il n'y avait aucune évidence d'association entre la qualité alimentaire et l'intensité de la médication antihyperglycémiante. Cependant, chez les personnes plus jeunes (hommes <50 ans, femmes <60 ans) et chez celles sans histoire de dyslipidémie et d'hypertension artérielle, la qualité alimentaire était inversement associée à l'intensité du traitement antihyperglycémiant. De plus, l'intensité de la pharmacothérapie antihyperglycémiante était inversement associée à la qualité du contrôle glycémique. Une tendance statistique suggérait également une relation favorable entre la qualité de l'alimentation et du contrôle glycémique. Ces résultats suggèrent un manque d'adéquation entre la qualité alimentaire et l'intensité de la pharmacothérapie au sein de cette cohorte d'adultes avec un DT2. La nature de cette relation résulte assurément d'interactions entre une multitude de caractéristiques individuelles et systémiques détaillées dans ce mémoire. Le développement d'approches favorisant la complémentarité entre de saines habitudes alimentaires et l'utilisation de médication antihyperglycémiante devrait tenir compte de ces facteurs afin de faciliter l'optimisation du contrôle glycémique et la prévention des complications. / Optimisation of glycemic management is essential in people living with type 2 diabetes (T2D) to prevent long-term complications, such as cardiovascular diseases. In this context, T2D management relies on healthy lifestyle habits, of which diet is a crucial part, and glucose-lowering medication use to reach and maintain glycemic targets. However, no study has yet assessed the relationship between diet quality, glucose-lowering medication intensity and glycemic management quality in a real-life setting. This thesis presents important concepts regarding T2D and its management, followed by a cross-sectional study whose objective was to assess the relationship between diet quality and glucose-lowering medication intensity among individuals living with T2D from Quebec. Results show that, overall, there was no evidence of an association between diet quality and glucose--owering medication intensity. However, in people who were younger (men <50 years, women <60 years) and in those without a personal history of dyslipidemia and hypertension, diet quality was inversely associated with pharmacotherapy intensity. Furthermore, glucose-lowering medication intensity was inversely correlated to glycemic management quality in the overall cohort. A statistical trend also suggested a favorable association between diet and glycemic management quality. These results suggest a lack of adequacy between diet quality and glucose-lowering medication intensity among this cohort of adults living with T2D. This relationship is likely the result of interactions between numerous individual and systemic characteristics, which are detailed in this thesis. Approaches promoting diet quality along with medication use in a complementary fashion should consider these elements in an effort to ease glycemic management optimization and prevent T2D complications.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Le diabète de type 2 constitue une menace importante pour la santé publique, notamment parce qu'il engendre plusieurs complications cardiovasculaires. Les aînés sont particulièrement frappés par le diabète de type 2 et ses complications. Les médicaments cardioprotecteurs (antihypertenseurs, hypolipémiants et antiplaquettaires) peuvent réduire le fardeau des maladies cardiovasculaires, mais on connaît peu la façon dont ces médicaments sont utilisés par les aînés québécois et comment ils influencent leur santé. La thèse a pour objectif général de décrire l'usage de médicaments cardioprotecteurs dans le traitement du diabète de type 2 chez les aînés du Québec, et de déterminer l'impact des médicaments cardioprotecteurs sur la morbidité cardiovasculaire. Les bases de données administratives détenues ou gérées par la Régie de l'assurance maladie du Québec constituent les sources de données. La population à l'étude comprend les aînés de 66 ans et plus ayant débuté un antidiabétique oral entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2003. Trois études de cohorte ont été réalisées pour décrire l'usage des médicaments cardioprotecteurs dans l'année suivant l'initiation du traitement antidiabétique. Ensuite, une étude cas-témoins imbriquée dans la cohorte a été effectuée pour déterminer l'effet des médicaments cardioprotecteurs sur les infarctus du myocarde (IM) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Deux autres études cas-témoins ont enfin été réalisées pour évaluer l'effet de l'aspirine sur les IM et les saignements gastrointestinaux. Le pourcentage d'individus utilisant les trois médicaments cardioprotecteurs s'élevait à 20,4%. Les plus forts prédicteurs de l'usage combiné de ces médicaments étaient l'usage antérieur d'antihypertenseurs [rapports de cotes (RC) = 1,6; LC. 95%: 1,4-1,7], d'hypolipémiants (7,4; 6,8-8,0) et d'antiplaquettaires (7,3; 6,7-7,9). Pour chaque période de 30 jours où les individus étaient exposés à une combinaison de médicaments cardioprotecteurs, le risque d'IM et d'AVC était diminué de 2% (RC : 0,98; 0,96-1,00). Toutefois, l'usage d'aspirine n'influençait pas le risque d'IM (1,16; 0,98-1,37), mais exposait à un risque accru de saignements gastro-intestinaux (1,94; 1,47-2,57).

Le monoxyde d'azote (NO) est une molécule produite par notre organisme lors de la pneumonie à Streptococcus pneumoniae. Le NO participe la pathogenèse de la pneumonie en étant bénéfique ou délétère pour l'hôte, dépendamment de la prévalence de ses effets vasodilatateurs, bactéricides ou cytotoxiques. Le but de ce projet était de vérifier l'effet du NO exogène, via l'administration de donneurs de NO, sur le taux de survie de souris infectées à S. pneumoniae et d'éclaircir les mécanismes associés à cette éventuelle protection. Le donneur de NO nitroprusside de sodium (SNP), bactéricide in vitro, a amélioré la survie de souris infectées tout en améliorant l'élimination sanguine des bactéries et l'oxygénation, et en réduisant significativement l'inflammation et l'œdème pulmonaire. Les autres donneurs de NO testés n'ont démontré aucun effet favorable sur la survie ni sur les différents paramètres inflammatoires mesurés, suggérant que le NO n'est possiblement pas responsable des effets bactéricides du SNP. / Nitric oxide (NO) is a molecule synthesized by our organism during pneumococcal pneumonia. NO plays a role in the outcome of pneumonia in beneficial or detrimental ways, based on the prevalence of its vasodilator, bactericidal or cytotoxic effects. The goal of our study was to assess the influence of exogenous administration of NO (through pharmacological NO donors) on the survival rate of mice infected with Streptococcus pneumoniae, and to identify the mechanisms responsible for the potential protection. We found that the NO donor sodium nitroprusside (SNP) was bactericidal in vitro, and enhanced survival rate of infected mice by facilitating bacterial clearance from blood and by improving blood oxygenation, as well as by reducing pulmonary inflammation and edema. Other tested NO donors didn't protect mice from the deleterious effects of the disease, suggesting that the NO moiety from SNP is likely not responsible for the pneumococcal killing observed with this compound.

Contexte : La prise en charge de l'insuffisance cardiaque et des comorbidités associées chez un individu peut mener à l'utilisation d'un grand nombre de médicaments, la polypharmacie. Malgré les risques associés à ce fardeau médicamenteux, il y a peu de données populationnelles qui décrivent l'usage des médicaments à travers le temps. L'objectif de ce projet était de décrire les tendances de polypharmacie et d'usage des médicaments recommandés et potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque chez les Québécois de plus de 65 ans, entre 2000 et 2017. Méthode : Nous avons effectué une étude populationnelle en utilisant les données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec. Nous avons identifié tous les individus >65 ans avec une définition de cas validée d'insuffisance cardiaque. Trois niveaux de polypharmacie ont été évalués, soit ≥10, ≥15, ≥20 médicaments différents par année, l'usage de médicaments étant déterminé par la présence d'au moins une réclamation dans l'année étudiée. Pour chacune des années étudiées, nous avons calculé les proportions, standardisées pour l'âge et le sexe, d'individus exposés à 1) une polypharmacie et 2) aux médicaments recommandés et potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque selon les recommandations des lignes directrices de pratique clinique. Les tendances ont été évaluées selon des modèles de régression de Poisson. Résultats : La proportion d'individus atteints d'insuffisance cardiaque et utilisant ≥10, ≥15, ≥20 médicaments différents est passée respectivement de 62,2%, 30,6%, et 12,2% en 2000 à 71,9%, 43,9%, et 22,7% en 2017. La combinaison d'un β-bloquant et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II (ARA) était utilisée par 30,4% des individus en 2000 et 45,5% en 2017. La proportion d'utilisateurs d'IECA/ARA a augmenté de 65,8% en 2000 à 71,8% en 2008 avant de diminuer à 62,1% en 2017. L'utilisation de médicaments potentiellement inappropriés a diminué tout au long de la période étudiée. Conclusion : Cette étude populationnelle confirme que la polypharmacie est importante et en augmentation au sein des aînés atteints d'insuffisance cardiaque. L'impact de ces tendances sur les hospitalisations devrait être évalué, particulièrement dans un contexte où l'utilisation des IECA/ARA diminue. / Background: Pharmacological management of heart failure and comorbidities may result in polypharmacy. Despite the risks of this medication burden, there is scarce population-based data that portrays the use of medications over time. We aimed to describe the trends in polypharmacy and medication use among older individuals with heart failure in the province of Quebec, Canada, between 2000 and 2017. Methods: We performed a population-based study using the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System to identify all individuals >65 years with a validated case definition of heart failure. Medication use was ascertained by the presence of at least one claim in each year. Three levels of polypharmacy were evaluated: ≥10, ≥15, and ≥20 different medications per year. We calculated age- and sex-standardized proportions of individuals exposed to polypharmacy and to appropriate and potentially inappropriate medications each year and tested trends using Poisson regression models. Results: The standardized proportion of individuals with hearth failure using ≥10, ≥15, ≥20 different medications increased from 62.2%, 30.6%, and 12.2% in 2000 to 71.9%, 43.9%, and 22.7% in 2017, respectively. The combination of β-blocker + angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) /angiotensin II receptor blocker (ARB) was used by 30.4% of individuals in 2000 and 45.5% in 2017. The proportion of ACEI/ARB users increased from 65.8% in 2000 to 71.8% in 2008, then decreased to 62.1% in 2017. The use of all potentially inappropriate medications decreased over the period. Conclusion: This population-based study confirms that polypharmacy is significant among older adults with heart failure. The impact of those trends on hospitalizations should be assessed, especially considering the reduction in ACEI/ARB claims.

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p&lt; 0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p&lt; 0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique. / Irinotecan is a cytotoxic agent widely used for the treatment of solid tumors, most particularly for metastatic colorectal cancers (mCRC). Treatment with this drug frequently results in severe neutropenia and diarrhea that can seriously impact the course of treatment and patients’ quality of life. Pharmacogenomic tailoring of irinotecan-based chemotherapy has been the subject of several investigations, especially for the UGT1A1 gene, but with limited data regarding transporter genes. In this study, we sought to discover toxicity-associated markers using a haplotype-tagging SNP (htSNP) strategy to maximize gene coverage. We examined the genetic association across the UGT1 locus, and in seven transporter genes participating in irinotecan pharmacokinetics involving the ABC transporter genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 and the solute carrier organic anion transporter gene SLCO1B1. The profiles of 167 mCRC Canadian patients treated with FOLFIRI-based regimens were examined and findings were replicated in an independent cohort of 250 Italian patients. We found rs11563250G, located in the intergenic region downstream of UGT1, to be significantly associated with reduced risk of severe neutropenia (odds ratio (OR)=0.21; p=0.043 and OR=0.27; p=0.036, respectively, and OR=0.31 when combined; p=0.001), which remained significant upon correction for multiple testing in the combined cohort (p=0.041). For the two-marker haplotype rs11563250G and UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), the OR was of 0.17 (p=0.0004). Genetic testing of this marker may identify patients who might benefit from increased irinotecan dosing. In combined cohorts, a two-marker ABCC5 rs3749438 and rs10937158 haplotype (T–C) predicted a lower risk of severe diarrhea (odds ratio (OR) of 0.43; p=0.001). The co-occurrence of ABCG1 rs225440T and ABCC5 rs2292997A predicted an increased risk of severe neutropenia (OR=5.93; p=0.0002), which was further improved when incorporating the well-known risk marker UGT1A1*28 rs8175347 (OR=7.68; p&lt; 0.0001). In contrast, carriers of one protective marker (UGT1 rs11563250G) but none of these risk alleles experienced significantly less severe neutropenia (8.2% vs. 34.0%; p&lt; 0.0001). This combination of predictive genetic markers could lead to better risk assessment and may thus enhance personalized treatment.

Les démences sont un enjeu majeur de santé. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), deuxième forme la plus prévalente de démence chez les personnes âgées de moins de 65 ans, inclut entre autres la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (svPPA), une maladie qui affecte particulièrement et initialement le langage. Anatomiquement, on sait déjà qu’on retrouve en svPPA une atrophie principalement marquée au niveau temporal, davantage à gauche et en antérieur. La connaissance des atteintes de la matière blanche est toutefois moins étoffée pour l’instant. Au niveau thérapeutique, il existe une controverse quant à l’approche à privilégier en DLFT : plusieurs molécules ont été étudiées, plusieurs sont prescrites et pourtant il n’y a ni consensus, ni recommandation à cet effet. Nos objectifs dans ce mémoire sont donc d’abord de mieux caractériser les atteintes cérébrales de la matière blanche et de la matière grise chez les patients atteints de svPPA, par une étude tractographique et volumétrique, et ensuite d’évaluer l’efficacité de la pharmacothérapie chez les patients avec DLFT en termes d’effet sur la cognition et sur des symptômes neuropsychiatriques, grâce à une revue systématique avec méta-analyse. En imagerie, notre étude a montré une diminution de la diffusion au niveau du fascicule longitudinal supérieur gauche, de la capsule externe gauche, du cingulum droit et du fascicule unciné bilatéralement et une atrophie plus marquée en temporal gauche, ainsi qu’au niveau de l’amygdale et des cortex fusiforme et entorhinal. En pharmacothérapie, aucune médication n’a démontré d’effet sur la cognition globale, mais certaines molécules ont montré un bénéfice potentiel sur le langage, l’impulsivité et la reconnaissance des émotions. Ce mémoire a ainsi permis des avancées au niveau de la caractérisation des atteintes cérébrales en svPPA et de faire le point sur l’état de la littérature en pharmacothérapie de la DLFT. / Dementia is a major health issue. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the second most common dementia in individuals under 65 years of age, includes the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), a disease affecting mainly and initially language. Anatomically, we know that svPPA patients show cortical atrophy, markedly in the temporal lobes, more in the left hemisphere and anteriorly. However, our knowledge of white matter damage is less developed. As for FTLD pharmacotherapies, there remains much controversy. Many molecules have been studied, some are currently prescribed, but there still is no consensus, nor any recommendation to this effect. Our objectives in this memoir were first to better characterize cerebral damage for white and grey matter in svPPA patients by means of a tractographic and volumetric study, and secondly to assess the effect on global cognition and specific neuropsychiatric symptoms of pharmacotherapy in FTLD patients, with a systematic review and meta-analysis. Imaging results show a diminution of fractional anisotropic diffusion in the left superior longitudinal fasciculus, external capsule, right cingulum and bilateral uncinate fasciculi. They also show atrophy, markedly in the left temporal lobe, amygdala, fusiform and entorhinal cortices. As for pharmacotherapy results, no medication was shown to have any beneficial effects on global cognition, but some drugs may improve language, impulsivity and emotion recognition. This memoir has indeed improved the characterization of cerebral damage in the svPPA and reviewed thoroughly the literature on pharmacotherapy in FLTD.