Le glioblastome (GBM) est le cancer du cerveau le plus fréquent et grave chez l’adulte. Son pronostic sombre est en partie dû à la résistance de ces tumeurs aux chimiothérapies. L’une des principales causes de ces résistances est l’incapacité des chimiothérapies à pénétrer dans le cerveau depuis le sang à cause de la barrière hémato-encéphalique (BHE), une spécificité des vaisseaux sanguins cérébraux. Par l’injection de microbulles et l’envoi d’ultrasons dans le cerveau, il est possible d’ouvrir cette BHE pour permettre à des chimiothérapies d’entrer dans le cerveau. Nous avons montré quela chimiothérapie carboplatine gagnait en efficacité lorsqu’elle était injectée après ce procédé. Les GBM peuvent aussi montrer une résistance aux chimiothérapies par des mécanismes génétiques intrinsèques à la tumeur. Nous avons étudié l’expression et l’impact sur le pronostique des patients atteints de GBM des gènes de la famille des transporteurs ABC, dont le membre ABCA13 s’est avéré important. / Glioblastoma (GBM) is the most frequent and severe brain cancer for adults. Its dark prognosis in partly due to the resistance of these tumors to chemotherapies. One of the main causes of these resistances is the incapacity of chemotherapies to enter the brain from the blood circulation because of the bloodbrain barrier (BBB), a specificity of cerebral blood vessels. By the injection of microbubbles and the delivery of ultrasound into the brain, it is possible to open this BBB to allow chemotherapies to enter the brain. We have showed that the chemotherapeutic agent carboplatin gained efficacy when it was injectedafter this procedure. GBM can also exhibit resistance to chemotherapies by genetic mechanisms intrinsic to the tumor. We studied the expression and the impact on prognosis for GBM patients of the genes of the ABC transporters family, which member ABCA13 appeared important.

Le cancer ovarien comprend un groupe hétérogène de tumeurs pouvant affecter les cellules épithéliales, stromales ou germinales. Le traitement de ces tumeurs constitue un défi majeur car un taux important de patientes présentent une rechute suite à un traitement chimiothérapeutique. Il est donc important de comprendre les mécanismes de résistance à la chimiothérapie de ces tumeurs.Le facteur de croissance des fibroblastes 1 (FGF1) a été retrouvé surexprimé dans de nombreuses tumeurs dont les tumeurs ovariennes épithéliales de haut grade. Les études antérieures du laboratoire ont montré que le FGF1 exerce une activité anti-apoptotique via la modulation de la stabilité et des activités transcriptionnelles de p53. Le but de mon travail était donc de savoir si la surexpression du FGF1 était suffisante pour favoriser une résistance vis-à-vis de l’apoptose induite par des agents chimiothérapeutiques dans les tumeurs ovariennes et si le FGF1 pourrait réguler les activités de la protéine p53.À cet effet, nous avons utilisé trois lignées ovariennes ; la lignée de la granulosa ovarienne COV434, la lignée épithéliale A2780 et la lignée épithéliale résistante au cisplatine A2780cis qui surexprime le FGF1. L’invalidation du gène FGF1 par la technique CRISPR/Cas9 n’a pas permis de restaurer la sensibilité à la chimiothérapie dans les cellules A2780cis. D’autre part, nous avons montré que la surexpression du FGF1 confère une résistance à l’apoptose dans la lignée COV434, mais pas dans la lignée épithéliale A2780. Les mécanismes moléculaires de cette activité anti-apoptotique sont différents de ceux identifiés dans d’autres lignées. En effet, dans la lignée COV434 la surexpression du FGF1 a peu d’impact sur la stabilité de p53 et ne diminue pas son activité transcriptionnelle. De plus, nous montrons que la translocation mitochondriale de p53 joue un rôle important dans l’induction de l’apoptose par l’étoposide dans la lignée COV434. De plus, nous avons montré que, dans la lignée COV434, l’activité anti-apoptotique du FGF1 est exercée par une atténuation de la localisation mitochondriale de p53. Nos données préliminaires suggèrent la présence du FGF1 à la mitochondrie. En conclusion, l’ensemble de nos expériences permet de proposer un nouveau mode d’action pour le FGF1 qui n’a jamais été décrit auparavant. / Ovarian cancer is an heterogenous group of tumors, able to affect epithelial, stromal or germ cells. The treatment of these tumors is a major challenge as a high rate of relapse is observed in ovarian cancer patients following chemotherapy.Fibrobast growth factor 1 (FGF1) is overexpressed in numerous tumors such as high grade ovarian epithelial tumors. Previous work realized in our laboratory showed that FGF1 has an anti-apoptotic activity which is mediated by the regulation of p53 stability and transcriptional activities. The aim of my work was to understand whether FGF1 overexpression is sufficient to induce resistance to chemotherapy-induced apoptosis in ovarian tumors and if FGF1 could modulate the activities of p53 protein.For this purpose, we used three ovarian cell lines; the COV434 ovarian granulosa cell line, the ovarian epithelial A2780 cell line and its counterpart A2780cis cell line which is resistant to ciplatin and overexpresses FGF1.FGF1 knock out experiments in A2780cis cell line, using the CRISPR/Cas9 system, did not show any restoration of the sensibility of these cells to cisplatin. Moreover, we showed that FGF1 overexpression in COV434 cell line renders these cells resistant to apoptosis while no effect was observed in A2780 cells. The molecular mechanisms underlying this anti-apoptotic activity differed from those identified in other cell lines previously. Indeed, in COV434 cell line, FGF1 overexpression has only a small impact on p53 stability and it does not reduce its transcriptional activity. Furthermore, we show here that p53 mitochondrial translocation plays an important role in the induction of apoptosis by etoposide in COV434 cells. Moreover, we provide evidence that FGF1 anti-apoptotic activity in COV434 cells relies upon the attenuation of p53 mitochondrial localization. Our preliminary results suggest that FGF1 could be found at the mitochondria. In conclusion, our findings let us propose a novel mode of action for FGF1 which has never been described previously.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le traitement de première ligne des leucémies aiguës myéloblastiques (maladie définie par la présence, dans la moelle osseuse hématopoïétique, de cellules blastiques représentant plus de 30% des cellules médullaires) associe classiquement l'aracytine à un inhibiteur de la topoisomérase II, en particulier une anthracycline. Ce traitement permet d'obtenir une rémission complète (définie par la réduction de la blastose médullaire en dessous de 5% et la normalisation de l'hémogramme) chez 70 à 85 % des patients en fonction des doses utilisées et de l'âge des patients. Cette réponse doit être confortée par une ou plusieurs séquences de chimiothérapie ( éventuellement complétées par une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques) afin d'éliminer les cellules leucémiques résiduelles. Une résistance initiale au traitement est observée chez 15 à 30 % des patients (leucémie aiguë réfractaire) tandis qu'une rechute survient dans un délai de quelques semaines à plusieurs années chez une partie des patients initialement en réponse complète. Ces évènements traduisent une résistance au traitement cytotoxique, responsable de la mort de 60 à près de 100% des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique en fonction des facteurs pronostiques. Les principaux facteurs pronostiques identifiés sont l'âge avancé, certaines anomalies cytogénétiques et la leucocytose initiale élevée . La résistance d'une fraction des cellules leucémiques au traitement cytotoxique fait intervenir divers mécanismes parmi lesquels un défaut d'accumulation des médicaments anticancéreux dans les cellules blastiques, par exemple du fait d'une augmentation de leur efflux par un mécanisme dépendant de l' ATP (phénotype de résistance multiple aux agents cytotoxiques impliquant la glycoprotéine Pen particulier), de l'altération du métabolisme intracellulaire de l'agent cytotoxique (principalement l'aracytine) ou de la modification de sa cible intracellulaire (réduction de la quantité de topoisomérase II ou mutation de l'enzyme par exemple). L'identification de ces mécanismes de résistance a conduit à mettre au point des stratégies de réversion, en particulier l'utilisation d'inhibiteurs compétitifs de la glycoprotéine P. Cependant, jusqu'à maintenant, ces stratégies se sont révélées décevantes en clinique humaine, à l'exception, peut être, des leucémies aiguës myéloblastiques issues de la transformation des syndromes myélodysplasiques primitifs. Il semble que la mort cellulaire par apoptose soit la principale forme de mort induite dans les leucémies par les agents cytotoxiques. On observe, dans le sang de sujets atteints de leucémie aiguë et recevant un traitement cytotoxique, des cellules blastiques ayant un phénotype apoptotique. La mort par apoptose implique l'activation séquentielle d'un certain nombre d'évènements moléculaires (modifications mitochondriales, activation de caspases, clivage de protéines intracellulaires et de l' ADN). L'activation de ces évènements semble la conséquence des lésions spécifiquement induites par l'agent cytotoxique au niveau de sa cible cellulaire (par exemple, les altérations de l' ADN nucléaire induites par un inhibiteur de la topoisomérase II). A côté de ces lésions spécifiques, les agents cytotoxiques sont capables d'activer plusieurs voies de signalisation intracellulaires dont certaines favorisent la mort cellulaire par apoptose (par exemple la génération de céramide) alors que d'autres ont un effet inverse (par exemple l'activation de NF-KB ou de certaines isoformes de la protéine kinase C). L'apoptose n'est pas la seule forme de mort cellulaire induite par les agents cytotoxiques dans les cellules leucémiques. Des lignées cellulaires dont la sensibilité à l'apoptose induite par un agent cytotoxique est très différente peuvent avoir une sensibilité identique à cet agent dans un test clonogénique ou un modèle in vivo. Néanmoins, la compréhension des mécanismes de mort cellulaire par apoptose devrait permettre d'identifier de nouvelles cibles pour tenter de sensibiliser les cellules leucémiques aux agents cytotoxiques, voire de provoquer directement, et le plus spécifiquement possible, la mort de ces cellules. C'est sur la base de cette hypothèse que nous avons entrepris notre travail de thèse. Nous avons choisi de nous intéresser au rôle des caspases dans l'apoptose des cellules leucémiques exposées à un agent cytotoxique. Nous avons d'abord identifié la capacité des agents cytotoxiques à induire la transcription de gènes codant pour les caspases (gènes CASP) avant la mise en route du processus de mort cellulaire proprement dit. Ces premiers résultats nous ont conduit à nous focaliser progressivement sur la caspase-2 (encore appelée Ich-1) dont la régulation transcriptionnelle est particulièrement marquée dans notre modèle d'étude (principalement les cellules leucémiques U937 exposées à l'étoposide). Deux isoformes de cette caspase avait été décrites : une isoforme longue dont la surexpression induit l'apoptose et une isoforme courte dont la surexpression peut avoir un effet protecteur de la mort cellulaire. Nous avons identifié deux autres isoformes synthétisées en faible quantité dans les cellules. Nous nous sommes interessés à la fonction de chacune de ces isoformes. Ces travaux nous ont conduit aux conclusions suivantes - L'isoforme longue de la caspase-2, caspase-2L, participe à l'activation de la procaspase-8 dans les cellules exposées aux agonistes de Fas. Cette observation faite dans la lignée U937 a été confirmée dans les lignées Jurkat et CEM. La caspase-2L accélère ainsi la cinétique de l'apoptose induite par le ligand de Fas sans être indispensable à cette voie d'activation. Cet effet s'exerce sans que la caspase-2L interagisse directement avec les éléments constitutifs du complexe associant Fas, FADD et la procaspase-8 (DISC). - L'isoforme courte de la caspase-2, caspase-2S, interfère avec la condensation de la chromatine et les modifications membranaires associées à l'apoptose des cellules U937 exposées à l' étoposide. Elle n'a aucun effet sur la cascade d'activation des autres caspases, ni sur la fragmentation internucléosomale de l' ADN. - L'isoforme de la caspase-2L que nous avons identifiée, caspase-2L­Pro, interagit avec le prodomaine de la procaspase-2L et la molécule adaptatrice RAIDD et protège partiellement les cellules Namalwa de la mort induite par les agents cytotoxiques et les agonistes des récepteurs à domaine de mort. La mutation du site d'interaction de !'isoforme ProL avec la procaspase-2L et avec RAIDD supprime cette activité biologique. Ces résultats seront présentés en détail dans les pages qui suivent, après une synthèse des connaissances actuelles concernant le rôle des caspases, et singulièrement de la caspase-2, dans la mort cellulaire par apoptose.

La dépression compliquant la démence est un trouble sous-diagnostiqué, ces deux diagnostics étant étroitement liés. Cette étude transversale a évalué la prévalence de la dépression chez les patients en centre d’hébergement souffrant de démence, et la sensibilité de la détection de ce trouble par les équipes traitantes en première ligne. Le profil clinique était obtenu à l’aide de l’échelle de la dépression dans la démence de Cornell, l’inventaire neuropsychiatrique, une entrevue clinique structurée pour le DSM-IV, l’échelle de la qualité de vie dans la maladie d’Alzheimer et l’examen de Folstein. Parmi les 116 sujets de l’étude, 17 cas de dépression furent identifiés, dont 7 détectés par l’équipe traitante. Les sujets déprimés avaient une qualité de vie inférieure, et leurs soignants plus de détresse. Ainsi, la dépression compliquant la démence chez les patients en centre d’hébergement demeure un trouble peu diagnostiqué, à l’impact négatif sur la qualité de vie des patients. / Depression is an underdiagnosed complication of dementia, both disorders sharing some manifestations. The aim of this cross-sectional observational study was to examine the prevalence of depression among nursing home residents suffering from dementia, and to evaluate the sensitivity of detection of this disorder by the primary care team. Clinical profiles were assessed using the Cornell Scale for Depression in Dementia, the Structured Clinical Interview for DSM-IV, the Neuropsychiatric Inventory, the Quality of life in Alzheimer’s Disease Scale and the Mini Mental State Examination. Among 116 residents from 10 nursing homes, 17 cases of depression were diagnosed, from which only 7 had been detected by the clinical staff. Depression cases had a significantly poorer quality of life and a worse score on the NPI-NH distress scale. Overall, this study reveals that depressive syndromes are under-diagnosed in nursing homes residents and have a negative impact on quality of life of patients.

Lors d'un stress, les cellules eucaryotes activent des mécanismes de défense afin de s'adapter aux conditions extrêmes et de survivre. Ces mêmes mécanismes peuvent être exploités par les cellules cancéreuses pour survivre au stress thérapeutique. La réponse intégrée au stress (ISR) est une réaction cellulaire qui joue un rôle crucial dans l'adaptation des cellules face à différents stress notamment en régulant la transcription et la traduction de nombreux gènes cibles spécifiques. Durant cette réponse, les cellules stressées réduisent aussi leur métabolisme général, entre autres en inhibant la traduction des ARNm, et économisent ainsi l'énergie nécessaire pour réparer les dommages causés par le stress. En conditions de stress, la traduction générale des ARNm est inhibée principalement au niveau de son étape d'initiation. Un des mécanismes clés induisant l'inhibition de l'initiation de la traduction est la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF2a (eukaryotic translation initiation factor 2a). Bien que cette phosphorylation d'eIF2a, induite par le stress, entraine une inhibition globale de la synthèse protéique, elle induit d'une part la formation d'entités cytoplasmiques à ARN appelées granules de stress mais elle favorise également la traduction spécifique des ARNm spécifiques codant pour des facteurs de réponse au stress, dont le facteur de transcription ATF4. Ce facteurjoue un rôle clé lors de la réponse au stress soit en activant les voies de survie ou au contraire en favorisant celles de mort cellulaire. Ces fonctions opposées d'ATF4 dans la réponse cellulaire au stress dépendent largement de son niveau d'expression. Ainsi, nous avons cherché à caractériser le(s) mécanismes(s) de régulation de l'expression d'ATF4 lors de stress thérapeutiques au sein de cellules cancéreuses. Nous avons montré l'implication des granules de stress (GS) dans la régulation de l'expression de l'ARNm d'ATF4 lors d'un stress thérapeutique engendré par le traitement avec l'agent chimiothérapeutique sorafenib au sein de cellules d'hépatocarcinomes. Cette régulation implique la séquestration d'une fraction de l'ARNm d'ATF4 dans les GS induites par le traitement avec la sorafenib, prévenant sa surexpression létale ; ceci permet de maintenir un niveau d'expression d'ATF4 basal mais nécessaire à la survie des cellules cancéreuses. Afin de caractériser le(s) mécanisme(s) responsable(s) de l'expression basale d'ATF4, permettant la résistance des cellules cancéreuses aux traitements thérapeutiques, un RNA pull-down utilisant des fragments d'ARN biotinylés d'ATF4 a l'aide d'extraits de cellules cancéreuses soumises à un stress thérapeutique a été réalisé. L'analyse par ii spectrométrie de masse des complexes protéiques associés aux fragments d'ARN d'ATF4 biotinylés a permis l'identification d'une dizaine de protéines qui pourraient interagir avec l'ARNm d'ATF4, dont l'ARN hélicase DDX3. Nous avons observé que DDX3 promeut au niveau traductionnel l'expression d'AFT4. Des tests d'interaction protéine-protéine montrent que DDX3 est un composant du complexe d'initiation de la traduction eIF4F. L'interaction entre DDX3 et le complexe eIF4F est potentiellement médiée par le facteur eIF4G, qui est également nécessaire à la traduction d'ATF4 induite en condition de stress. Enfin, la diminution de l'expression d'ATF4 au sein de cellules issues d'hépatocarcinomes résistants via la déplétion de DDX3 sensibilise les cellules cancéreuses à la mort induite par le traitement avec la sorafenib. Cette étude caractérise de nouveaux mécanismes de régulation de l'expression du facteur ATF4 qui se produit lors de stress et qui pourraient être ciblés afin de prévenir la chimiorésistance. / During physiological or environmental stress, cells activate defense mechanisms to survive. These same mechanisms may be exploited by cancer cells to survive therapeutic stresses. The integrated stressresponse (ISR) is one of the cell responses that play a crucial role in the adaptation of cells to various stresses such as the transcriptional and translational régulation of many specific target genes. During this cell response, stressed cells reduce their general metabolism in part by inhibiting mRNA translation, thereby saving energy needed to repair stress-induced damages. Under stress conditions, the regulation oftranslation occurs mainly at its initiation step through the phosphorylation of the translation initiation factor eIF2a. While this phosphorylation, induced by stress, causes a global inhibition ofprotein synthesis, it induces on the one hand the formation of cytoplasmic RNA entities called stress granules (GS) but it also promotes the preferential translation of specific mRNAs coding for stress response factors. Among those, ATF4 is a master transcription factor that orchestrates gene expression during various stresses including those involved in cancer, by either activating survival pathways or on the contrary promoting those of cell death. These opposite ATF4 functions in the cellular stress response depend largely on its expression level linked to its translational regulation by the phosphorylation of eIF2a. Thereby, we sought to characterize the mechanisms(s) that regulate the expression ofATF4 during therapeutic stresses in cancer cells. We described the implication of stress granules in the regulation of ATF4 expression during stress induced by the treatment with sorafenib, a chemotherapeutic agent used to treat hepatocellular carcinoma (HCC). This novel mechanism involves the formation of stress granules that sequester a fraction of ATF4 mRNA in its repressed form, thus preventing its lethal overexpression. This resulted in a basal level of ATF4 expression which is necessary for the survival of cancer cells. Then, in order to characterize the mechanism(s) (e.g. RNAbinding proteins and translation initiation factors such as eIF4G) responsible for the basal translation of ATF4 mRNA allowing the resistance of cancer cells to therapeutic treatments, we performed a biotinylated RNA-pulldown assay with cancer cells extracts subjected to sorafenib. Mass spectrometry analyses of the protein complexes associated with ATF4 biotinylated-RNA fragments led to the identification ofthe DEAD-boxRNA helicase DDX3, as potential interactor with ATF4 mRNA. By combining depletion experiments with various biochemical assays (e.g. luciferase assays), we showed that DDX3 drives sorafenib-induced iv ATF4 mRNA expression at the translational level. Protein-interaction assays identified DDX3 as a component of the translation initiation complex eIF4F. The interaction between DDX3 and the eIF4F complex is potentially mediated by eIF4GI, which we found to be required forsorafenib-induced ATF4 expression. Furthermore, reducing ATF4 expression in resistant HCC cellsthrough DDX3 depletion sensitizes cancer cellsto Sorafenib-induced cell death. Thus, this study identified new regulatory pathways of ATF4 factor that could be targeted to prevent drug resistance in cancer cells and improve the conventional therapies.

La leucémie est un cancer qui touche les cellules souches du sang. Il existe plusieurs types de leucémies, toutefois nous nous sommes intéressés à la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) pédiatrique. L’anomalie se trouve au niveau des cellules souches lymphoïdes, et se développe de manière soudaine, en quelques jours ou quelques semaines. De nombreuses conséquences néfastes sont connues au niveau cardiorespiratoire, musculaire, de l'énergie et de l’activité physique d’enfants en fin de chimiothérapie. L’objectif premier de l’étude était de mesurer les capacités cardiorespiratoires et musculaires réelles d’enfants atteints d’une LLA à trois temps de la chimiothérapie : l’induction (T1), la consolidation 2 (T2) et l’entretien (T3). Un deuxième objectif était de tester la faisabilité d’une épreuve d’effort maximal cardiorespiratoire pendant ou après l’induction. Le protocole de l’étude comprenait une épreuve d’effort physique sur ergocycle pour évaluer la consommation maximale d’oxygène (V ̇ O2max) un questionnaire sur la qualité de vie et un sur l’activité physique. La force musculaire était évaluée par un audit des dossiers (N=16) de physiothérapie d’anciens patients et des participants à l’étude. Une patiente a complété le test V ̇ O2max aux T1 et T2, et s’est améliorée de 54,5% entre les deux tests, mais restait nettement sous les valeurs normales. Pour l’ensemble des données de force musculaire : force de préhension, moment de force des extenseurs du genou et des fléchisseurs dorsaux de la cheville, les valeurs étaient inférieures à celles d’enfants sains, et avaient diminuées entre l’induction et la consolidation 2. Les résultats de ce mémoire démontrent que certains enfants atteints d’une LLA présentent un déconditionnement cardiorespiratoire et musculaire dès l’induction. Elles démontrent également la faisabilité d’un exercice cardiorespiratoire soutenu après la phase d’induction. Ces données importantes serviront aux professionnels de la santé dans la mise en place d’interventions en activité physique adaptée aux capacités d’enfants atteints d’une LLA. / Leukemia is a blood cancer and can be expressed in many forms, but the main focus of this thesis will be on acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the pediatric population. The anomaly develops in the lymphoid stem cells and the disease develops rapidly, within a few days to a few weeks. Leukemia and chemotherapy have been shown to have many deleterious on the children cardiorespiratory and muscular status, energy level and engagement in physical activity mainly reported for children in the last phase of chemotherapy. The first aim of our work was to collect data on their cardiorespiratory and muscular status during three phases of the chemotherapy: induction (T1), consolidation 2 (T2) and maintenance (T3). The second aim was to test the feasibility of maximal oxygen consumption test ((V ̇ O2max) during or post induction. The protocol comprised a (V ̇ O2max) test on ergocycle, a quality of life and physical activity questionnaires. Data on muscular strength was collected through auditing the physical therapy files (n=16) of past and current patients. One participant completed the T1 and T2 (V ̇ O2max) testing and showed a 54.5% increase from T1 to T2. Despite this improvement, her score at T2 was still poor compared to her expected value. Data collected on muscular strength were: grip strength, moments of force of the knee extensors and the ankle dorsiflexors. They all showed lower values than expected compared to normative value at T1 and a decline from T1 to T2. The results outlined in this thesis show that children with ALL may present with decreased cardiorespiratory and muscular fitness with an onset as early as induction chemotherapy. Nonetheless, the results showed that high intensity cardiorespiratory exercise was feasible post induction. The data are of importance as they will help health care professionals build physical activity interventions adapted to the physical capacities of children with ALL.

Divers déficits neurocognitifs s'ajoutent à la symptomatologie clinique de la schizophrénie (SZ) et des troubles psychotiques apparentés à la schizophrénie (TPSZ). En plus d'être très prévalents, ils sont maintenant considérés comme des manifestations à part entière de ces psychopathologies. Ceux-ci sont observés au niveau de différentes fonctions attentionelles, mnésiques, et exécutives. Ces déficits revêtent une importance particulière car ils ne sont pas corrigés par les traitements pharmacologiques antipsychotiques, et sont intimement liés au fonctionnement global des gens qui en souffrent. Diverses avenues de traitement sont à l'étude afin de les enrayer, et ultimement, de normaliser le fonctionnement des individus souffrant de SZ ou d'un TPSZ. Cette thèse s'inscrit dans une perspective neuropsychopharmacologique du traitement des déficits cognitifs de la SZ et des TPSZ. Cette thèse doctorale en psychologie comporte cinq chapitres, chacun rédigés de manière à répondre à un objectif particulier. Le chapitre premier a pour visée d'introduire les principales connaIssances relatives aux particularités cliniques, neuropathophysiologiques, et neurocognitives de la SZ et des TPSZ. L'impact fonctionnel des déficits neuropsychologiques y est discuté, puis les objectifs généraux et particuliers de la thèse y sont énoncés. Le deuxième chapitre est pour sa part constitué d'un premier article scientifique dont l'objectif général est de faire état des résultats découlant des premiers essais pharmacologiques visant à traiter les déficits neuropsychologiques dans la SZ et les TPSZ. Le chapitre 3 traite pour sa part, sous le format d'un second article scientifique, des résultats obtenus dans le cadre d'une étude-pilote s'intéressant au modafinil comme adjuvant cognitif potentiel chez des individus souffrant d'une SZ d'apparition récente. Le chapitre 4 est constitué d'un troisième article scientifique. Il a pour objectif la présentation des résultats découlant d'un essai clinique randomisé utilisant le modafinil afin de traiter les déficits neuropsychologiques chez des individus souffrant de SZ ou d'un. TPSZ, et présentant des contre-performances à diverses tâches attentionnelles. Enfin, le chapitre 5 se veut une conclusion générale des résultats des études neuropsychopharmacologiques disponibles dans la littérature, de même que ceux découlant des deux études réalisées dans le cadre de la présente thèse doctorale.

Les objectifs de la recherche étaient de décrire prospectivement les comportements de prescriptions des médecins spécialistes en soins palliatifs suivant un delirium diagnostiqué chez les patients atteints de cancer avancé et d'évaluer la conformité de ces médecins aux recommandations pharmacologiques pour le traitement du delirium. Les antipsychotiques, les benzodiazepines, les corticostéroïdes et les opioïdes sont les classes thérapeutiques qui ont été retenues et analysées. L'effectif réel de patients recrutés (n = 9) étant inférieur à celui estimé (n = 150), seule une étude de cas a permis de documenter les traitements employés suivant la confirmation d'un diagnostic de delirium. En revanche, l'élaboration d'une étude rétrospective a permis de démontrer que les médecins optaient pour l'usage de faibles doses d'antipsychotiques suivant un diagnostic de delirium. L'utilisation des trois autres classes thérapeutiques demeure incertaine. Seul l'emploi des antipsychotiques a pu être comparé aux recommandations ; les médecins s'y sont conformés.

Titre de l'écran-titre (visionné le 8 novembre 2023) / Un contrôle glycémique adéquat est essentiel chez les personnes vivant avec le diabète de type 2 (DT2) afin de prévenir les complications sur le long terme, dont les maladies cardiovasculaires. La prise en charge du DT2 doit donc permettre d'optimiser le contrôle glycémique via de saines habitudes de vie, dont l'alimentation est une partie intégrante, et l'utilisation de médication antihyperglycémiante. Toutefois, la relation entre la qualité alimentaire, l'intensité de la médication antihyperglycémiante et la qualité du contrôle glycémique n'a jamais été évaluée dans un contexte de vraie vie. Ce mémoire présente un portrait détaillé du DT2 et des approches préconisées pour sa prise en charge, ainsi qu'une étude transversale dont l'objectif était d'évaluer la relation entre la qualité de l'alimentation et l'intensité de la pharmacothérapie chez des adultes québécois vivant avec un DT2. Les résultats montrent que, globalement, il n'y avait aucune évidence d'association entre la qualité alimentaire et l'intensité de la médication antihyperglycémiante. Cependant, chez les personnes plus jeunes (hommes <50 ans, femmes <60 ans) et chez celles sans histoire de dyslipidémie et d'hypertension artérielle, la qualité alimentaire était inversement associée à l'intensité du traitement antihyperglycémiant. De plus, l'intensité de la pharmacothérapie antihyperglycémiante était inversement associée à la qualité du contrôle glycémique. Une tendance statistique suggérait également une relation favorable entre la qualité de l'alimentation et du contrôle glycémique. Ces résultats suggèrent un manque d'adéquation entre la qualité alimentaire et l'intensité de la pharmacothérapie au sein de cette cohorte d'adultes avec un DT2. La nature de cette relation résulte assurément d'interactions entre une multitude de caractéristiques individuelles et systémiques détaillées dans ce mémoire. Le développement d'approches favorisant la complémentarité entre de saines habitudes alimentaires et l'utilisation de médication antihyperglycémiante devrait tenir compte de ces facteurs afin de faciliter l'optimisation du contrôle glycémique et la prévention des complications. / Optimisation of glycemic management is essential in people living with type 2 diabetes (T2D) to prevent long-term complications, such as cardiovascular diseases. In this context, T2D management relies on healthy lifestyle habits, of which diet is a crucial part, and glucose-lowering medication use to reach and maintain glycemic targets. However, no study has yet assessed the relationship between diet quality, glucose-lowering medication intensity and glycemic management quality in a real-life setting. This thesis presents important concepts regarding T2D and its management, followed by a cross-sectional study whose objective was to assess the relationship between diet quality and glucose-lowering medication intensity among individuals living with T2D from Quebec. Results show that, overall, there was no evidence of an association between diet quality and glucose--owering medication intensity. However, in people who were younger (men <50 years, women <60 years) and in those without a personal history of dyslipidemia and hypertension, diet quality was inversely associated with pharmacotherapy intensity. Furthermore, glucose-lowering medication intensity was inversely correlated to glycemic management quality in the overall cohort. A statistical trend also suggested a favorable association between diet and glycemic management quality. These results suggest a lack of adequacy between diet quality and glucose-lowering medication intensity among this cohort of adults living with T2D. This relationship is likely the result of interactions between numerous individual and systemic characteristics, which are detailed in this thesis. Approaches promoting diet quality along with medication use in a complementary fashion should consider these elements in an effort to ease glycemic management optimization and prevent T2D complications.

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p&lt; 0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p&lt; 0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique. / Irinotecan is a cytotoxic agent widely used for the treatment of solid tumors, most particularly for metastatic colorectal cancers (mCRC). Treatment with this drug frequently results in severe neutropenia and diarrhea that can seriously impact the course of treatment and patients’ quality of life. Pharmacogenomic tailoring of irinotecan-based chemotherapy has been the subject of several investigations, especially for the UGT1A1 gene, but with limited data regarding transporter genes. In this study, we sought to discover toxicity-associated markers using a haplotype-tagging SNP (htSNP) strategy to maximize gene coverage. We examined the genetic association across the UGT1 locus, and in seven transporter genes participating in irinotecan pharmacokinetics involving the ABC transporter genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 and the solute carrier organic anion transporter gene SLCO1B1. The profiles of 167 mCRC Canadian patients treated with FOLFIRI-based regimens were examined and findings were replicated in an independent cohort of 250 Italian patients. We found rs11563250G, located in the intergenic region downstream of UGT1, to be significantly associated with reduced risk of severe neutropenia (odds ratio (OR)=0.21; p=0.043 and OR=0.27; p=0.036, respectively, and OR=0.31 when combined; p=0.001), which remained significant upon correction for multiple testing in the combined cohort (p=0.041). For the two-marker haplotype rs11563250G and UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), the OR was of 0.17 (p=0.0004). Genetic testing of this marker may identify patients who might benefit from increased irinotecan dosing. In combined cohorts, a two-marker ABCC5 rs3749438 and rs10937158 haplotype (T–C) predicted a lower risk of severe diarrhea (odds ratio (OR) of 0.43; p=0.001). The co-occurrence of ABCG1 rs225440T and ABCC5 rs2292997A predicted an increased risk of severe neutropenia (OR=5.93; p=0.0002), which was further improved when incorporating the well-known risk marker UGT1A1*28 rs8175347 (OR=7.68; p&lt; 0.0001). In contrast, carriers of one protective marker (UGT1 rs11563250G) but none of these risk alleles experienced significantly less severe neutropenia (8.2% vs. 34.0%; p&lt; 0.0001). This combination of predictive genetic markers could lead to better risk assessment and may thus enhance personalized treatment.