La modélisation du fonctionnement des stations d'épuration est un outil largement utilisé notamment pour l'optimisation et la réhabilitation des ouvrages existants et le dimensionnement de nouvelles installations. S'assurer d'une bonne qualité des modèles est donc primordial. Or, d'après les résultats d'une enquête internationale effectuée auprès de 96 utilisateurs potentiels de modèles, deux étapes dans l'utilisation des modèles sont considérées comme particulièrement délicates: le choix du modèle à utiliser parmi les modèles disponibles et l'étape de calage de ces modèles. Le travail présenté visait à fournir des éléments pour lever des obstacles à une utilisation plus généralisée des modèles biocinétiques à boues activées. Il a porté sur sept des modèles publiés : (1) ASM1, (2) ASM2d, (3) ASM3, (4) ASM3+BioP, (5) ASM2d+TUD, (6) Barker & Dold et (7) UCTPHO+. Dans un premier temps, une analyse des connaissances pratiques des modèles a été effectuée afin d'améliorer le transfert des connaissances en modélisation. Une base de données de jeux de paramètres a été créée à partir d'études publiées et d'un questionnaire adressé aux utilisateurs de modèles. Cette base de données a notamment permis d'établir des fourchettes de valeurs utilisées pour l'ASM1 et l'ASM2d. Puis, une analyse connaissances théoriques ayant pour but d'aider les utilisateurs à mieux comprendre les sept modèles et à choisir le modèle adapté à leur projet a été réalisée. Les modèles étudiés ont d'abord été vérifiés et les erreurs de frappe et incohérences ont été corrigées. Les concepts de modélisation ont été comparés entre eux grâce à une nouvelle représentation graphique, et confrontés aux connaissances sur le fonctionnement biologique des boues activées afin de mettre en évidence les limites théoriques des modèles. En dernier lieu, une méthodologie a été développée pour l'obtention de jeux de paramètres par défaut qui pourraient être utilisés comme valeurs initiales lors du calage des modèles. Pour cela, une procédure de calage multi-jeux de données a été élaborée. Cela nécessite au préalable le développement d'une procédure de calage automatisée et l'utilisation d'un critère de qualité permettant de définir l'arrêt de la procédure de calage. Une analyse est effectuée sur les critères de qualité utilisés en sciences de l'environnement.

Cette thèse consiste à améliorer les outils statistiques adaptés à des modèles stochastiques de génétiques des populations et de développer des méthodes statistiques adaptées à des données génétiques de nouvelle génération. Pour un modèle paramétrique basé sur le coalescent, la vraisemblance en un point de l'espace des paramètres s'écrit comme la somme des probabilités de toutes les histoires (généalogies munies de mutations) possibles de l'échantillon observé. À l'heure actuelle, les meilleures méthodes d'inférence des paramètres de ce type de modèles sont les méthodes bayésiennes approchées et l'approximation de la fonction de vraisemblance.L'algorithme d'échantillonnage préférentiel séquentiel (SIS) estime la vraisemblance, en parcourant de manière efficace l'espace latent de ces histoires. Dans ce schéma, la distribution d'importance propose les histoires de l'échantillon observé les plus probables possibles. Cette technique est lourde en temps de calcul mais fournit des estimations par maximum de vraisemblance d'une grande précision.Les modèles que nous souhaitons inférer incluent des variations de la taille de la population. Les méthodes d'IS ne sont pas efficaces pour des modèles en déséquilibre car les distributions d'importance ont été développées pour une population de taille constante au cours du temps. Le temps de calcul augmente fortement pour la même précision de l'estimation de la vraisemblance. La première contribution de cette thèse a consisté à explorer l'algorithme SIS avec ré-échantillonnage (SISR). L'idée est de ré-échantillonner de façon à apprendre quelles sont les histoires proposées par la distribution d'importance qui seront les plus probables avant d'avoir terminé leur simulation et diminuer le temps de calcul. Par ailleurs, nous avons proposé une nouvelle distribution de ré-échantillonnage, tirant profit de l'information contenue dans la vraisemblance composite par paire de l'échantillon.Le développement récent des technologies de séquençage à haut débit a révolutionné la génération de données de polymorphisme chez de nombreux organismes. Les méthodes d'inférence classiques de maximum de vraisemblance ou basées sur le Sites Frequency Spectrum, adaptées à des jeux de données de polymorphisme génétique de quelques loci, supposent l'indépendance des généalogies des loci. Pour tirer parti de données beaucoup plus denses sur le génome, nous considérons la dépendance des généalogies sur des positions voisines du génome et modéliser la recombinaison génétique. Alors, la vraisemblance prend la forme d'une intégrale sur tous les graphes de recombinaison ancestraux possibles pour les séquences échantillonnées, un espace de bien plus grande dimension que l'espace des généalogies. Les méthodes d'inférence basées sur la vraisemblance ne peuvent plus être utilisées sans plus d'approximations. De nombreuses méthodes infèrent les changements historiques de la taille de la population mais ne considèrent pas la complexité du modèle ajusté. Même si certaines proposent un contrôle d'un potentiel sur-ajustement du modèle, à notre connaissance, aucune procédure de choix de modèle entre des modèles démographiques de complexité différente n'a été proposée à partir de longueurs de segments identiques. Nous nous concentrons sur un modèle de taille de population constante et un modèle de population ayant subit un unique changement de taille dans le passé. Puisque ces modèles sont emboîtés, la deuxième contribution de cette thèse a consisté à développer un critère de choix de modèle pénalisé basé sur la comparaison d'homozygotie haplotypique observée et théorique. Notre pénalisation, reposant sur des indices de sensibilité de Sobol, est liée à la complexité du modèle. Ce critère pénalisé de choix de modèle nous a permis de choisir entre un modèle de taille de population constante ou présentant un changement passé de la taille de la population sur des jeux de données simulés et sur un jeux de données de vaches. / This thesis aims to improve statistical methods suitable for stochastic models of population genetics and to develop statistical methods adapted to next generation sequencing data.Sequential importance sampling algorithms have been defined to estimate likelihoods in models of ancestral population processes. However, these algorithms are based on features of the models with constant population size, and become inefficient when the population size varies in time, making likelihood-based inferences difficult in many demographic situations. In the first contribution of this thesis, we modify a previous sequential importance sampling algorithm to improve the efficiency of the likelihood estimation. Our procedure is still based on features of the model with constant size, but uses a resampling technique with a new resampling probability distribution depending on the pairwise composite likelihood. We tested our algorithm, called sequential importance sampling with resampling (SISR) on simulated data sets under different demographic cases. In most cases, we divided the computational cost by two for the same accuracy of inference, in some cases even by one hundred. This work provides the first assessment of the impact of such resampling techniques on parameter inference using sequential importance sampling, and extends the range of situations where likelihood inferences can be easily performed.The recent development of high-throughput sequencing technologies has revolutionized the generation of genetic data for many organisms : genome wide sequence data are now available. Classical inference methods (maximum likelihood methods (MCMC, IS), methods based on the Sites Frequency Spectrum (SFS)) suitable for polymorphism data sets of some loci assume that the genealogies of the loci are independent. To take advantage of genome wide sequence data with known genome, we need to consider the dependency of genealogies of adjacent positions in the genome. Thus, when we model recombination, the likelihood takes the form of an integral over all possible ancestral recombination graph for the sampled sequences. This space is of much larger dimension than the genealogies space, to the extent that we cannot handle likelihood-based inference while modeling recombination without further approximations.Several methods infer the historical changes in the effective population size but do not consider the complexity of the demographic model fitted.Even if some of them propose a control for potential over-fitting, to the best of our knowledge, no model choice procedure between demographic models of different complexity have been proposed based on IBS segment lengths. The aim of the second contribution of this thesis is to overcome this lack by proposing a model choice procedure between demographic models of different complexity. We focus on a simple model of constant population size and a slightly more complex model with a single past change in the population size.Since these models are embedded, we developed a penalized model choice criterion based on the comparison of observed and predicted haplotype homozygosity.Our penalization relies on Sobol's sensitivity indices and is a form of penalty related to the complexity of the model.This penalized model choice criterion allowed us to choose between a population of constant size and a population size with a past change on simulated data sets and also on a cattle data set.

Le sujet de cette thèse est la classification semi-supervisée qui est considérée d'un point de vue décisionnel. Nous nous intéressons à la question de choix de modèles dans ce contexte où les modèles sont estimés en utilisant conjointement des données étiquetées et des données non étiquetées plus nombreuses. Nous concentrons notre recherche sur les modèles génératifs où la classification semi-supervisée s'envisage sans difficulté, contrairement au cadre prédictif qui nécessite des hypothèses supplémentaires peu naturelles. Après avoir dressé un état de l'art de la classification semi-supervisée, nous décrivons l'estimation des paramètres d'un modèle de classification à l'aide de données étiquetées et non étiquetées par l'algorithme EM. Nos contributions sur la sélection de modèles font l'objet des deux chapitres suivants. Au chapitre 3, nous présentons un test statistique où les données non étiquetées sont utilisées pour mettre à l'épreuve le modèle utilisé. Au chapitre 4 nous présentons un critère de sélection de modèles AIC_cond, dérivé du critère AIC d'un point de vue prédictif. Nous prouvons la convergence asymptotique de ce critère particulièrement bien adapté au contexte semi-supervisé et ses bonnes performances pratiques comparé à la validation croisée et à d'autres critères de vraisemblance pénalisée. Une deuxième partie de la thèse, sans rapport direct avec le contexte semi-supervisé, présente des modèles multinomiaux pour la classification sur variables qualitatives. Nous avons conçu ces modèles pour répondre à des limitations des modèles multinomiaux parcimonieux proposés dans le logiciel MIXMOD. À cette occasion, nous proposons un critère type BIC qui prend en compte de manière spécifique la complexité de ces modèles multinomiaux contraints.

L’une des grandes applications de la statistique est la validation et la comparaison de modèles probabilistes au vu des données. Cette branche des statistiques a été développée depuis la formalisation de la fin du 19ième siècle par des pionniers comme Gosset, Pearson et Fisher. Dans le cas particulier de l’approche bayésienne, la solution à la comparaison de modèles est le facteur de Bayes, rapport des vraisemblances marginales, quelque soit le modèle évalué. Cette solution est obtenue par un raisonnement mathématique fondé sur une fonction de coût.Ce facteur de Bayes pose cependant problème et ce pour deux raisons. D’une part, le facteur de Bayes est très peu utilisé du fait d’une forte dépendance à la loi a priori (ou de manière équivalente du fait d’une absence de calibration absolue). Néanmoins la sélection d’une loi a priori a un rôle vital dans la statistique bayésienne et par conséquent l’une des difficultés avec la version traditionnelle de l’approche bayésienne est la discontinuité de l’utilisation des lois a priori impropres car ils ne sont pas justifiées dans la plupart des situations de test. La première partie de cette thèse traite d’un examen général sur les lois a priori non informatives, de leurs caractéristiques et montre la stabilité globale des distributions a posteriori en réévaluant les exemples de [Seaman III 2012]. Le second problème, indépendant, est que le facteur de Bayes est difficile à calculer à l’exception des cas les plus simples (lois conjuguées). Une branche des statistiques computationnelles s’est donc attachée à résoudre ce problème, avec des solutions empruntant à la physique statistique comme la méthode du path sampling de [Gelman 1998] et à la théorie du signal. Les solutions existantes ne sont cependant pas universelles et une réévaluation de ces méthodes suivie du développement de méthodes alternatives constitue une partie de la thèse. Nous considérons donc un nouveau paradigme pour les tests bayésiens d’hypothèses et la comparaison de modèles bayésiens en définissant une alternative à la construction traditionnelle de probabilités a posteriori qu’une hypothèse est vraie ou que les données proviennent d’un modèle spécifique. Cette méthode se fonde sur l’examen des modèles en compétition en tant que composants d’un modèle de mélange. En remplaçant le problème de test original avec une estimation qui se concentre sur le poids de probabilité d’un modèle donné dans un modèle de mélange, nous analysons la sensibilité sur la distribution a posteriori conséquente des poids pour divers modélisation préalables sur les poids et soulignons qu’un intérêt important de l’utilisation de cette perspective est que les lois a priori impropres génériques sont acceptables, tout en ne mettant pas en péril la convergence. Pour cela, les méthodes MCMC comme l’algorithme de Metropolis-Hastings et l’échantillonneur de Gibbs et des approximations de la probabilité par des méthodes empiriques sont utilisées. Une autre caractéristique de cette variante facilement mise en œuvre est que les vitesses de convergence de la partie postérieure de la moyenne du poids et de probabilité a posteriori correspondant sont assez similaires à la solution bayésienne classique / One of the major applications of statistics is the validation and comparing probabilistic models given the data. This branch statistics has been developed since the formalization of the late 19th century by pioneers like Gosset, Pearson and Fisher. In the special case of the Bayesian approach, the comparison solution of models is the Bayes factor, ratio of marginal likelihoods, whatever the estimated model. This solution is obtained by a mathematical reasoning based on a loss function. Despite a frequent use of Bayes factor and its equivalent, the posterior probability of models, by the Bayesian community, it is however problematic in some cases. First, this rule is highly dependent on the prior modeling even with large datasets and as the selection of a prior density has a vital role in Bayesian statistics, one of difficulties with the traditional handling of Bayesian tests is a discontinuity in the use of improper priors since they are not justified in most testing situations. The first part of this thesis deals with a general review on non-informative priors, their features and demonstrating the overall stability of posterior distributions by reassessing examples of [Seaman III 2012].Beside that, Bayes factors are difficult to calculate except in the simplest cases (conjugate distributions). A branch of computational statistics has therefore emerged to resolve this problem with solutions borrowing from statistical physics as the path sampling method of [Gelman 1998] and from signal processing. The existing solutions are not, however, universal and a reassessment of the methods followed by alternative methods is a part of the thesis. We therefore consider a novel paradigm for Bayesian testing of hypotheses and Bayesian model comparison. The idea is to define an alternative to the traditional construction of posterior probabilities that a given hypothesis is true or that the data originates from a specific model which is based on considering the models under comparison as components of a mixture model. By replacing the original testing problem with an estimation version that focus on the probability weight of a given model within a mixture model, we analyze the sensitivity on the resulting posterior distribution of the weights for various prior modelings on the weights and stress that a major appeal in using this novel perspective is that generic improper priors are acceptable, while not putting convergence in jeopardy. MCMC methods like Metropolis-Hastings algorithm and the Gibbs sampler are used. From a computational viewpoint, another feature of this easily implemented alternative to the classical Bayesian solution is that the speeds of convergence of the posterior mean of the weight and of the corresponding posterior probability are quite similar.In the last part of the thesis we construct a reference Bayesian analysis of mixtures of Gaussian distributions by creating a new parameterization centered on the mean and variance of those models itself. This enables us to develop a genuine non-informative prior for Gaussian mixtures with an arbitrary number of components. We demonstrate that the posterior distribution associated with this prior is almost surely proper and provide MCMC implementations that exhibit the expected component exchangeability. The analyses are based on MCMC methods as the Metropolis-within-Gibbs algorithm, adaptive MCMC and the Parallel tempering algorithm. This part of the thesis is followed by the description of R package named Ultimixt which implements a generic reference Bayesian analysis of unidimensional mixtures of Gaussian distributions obtained by a location-scale parameterization of the model. This package can be applied to produce a Bayesian analysis of Gaussian mixtures with an arbitrary number of components, with no need to specify the prior distribution.

Cette thèse étudie les approches de classification automatique basées sur les modèles de mélange gaussiens et les critères de choix de modèles pour la classification automatique de données discrétisées. Quatorze algorithmes binned-EM et quatorze algorithmes bin-EM-CEM sont développés pour quatorze modèles de mélange gaussiens parcimonieux. Ces nouveaux algorithmes combinent les avantages des données discrétisées en termes de réduction du temps d’exécution et les avantages des modèles de mélange gaussiens parcimonieux en termes de simplification de l'estimation des paramètres. Les complexités des algorithmes binned-EM et bin-EM-CEM sont calculées et comparées aux complexités des algorithmes EM et CEM respectivement. Afin de choisir le bon modèle qui s'adapte bien aux données et qui satisfait les exigences de précision en classification avec un temps de calcul raisonnable, les critères AIC, BIC, ICL, NEC et AWE sont étendus à la classification automatique de données discrétisées lorsque l'on utilise les algorithmes binned-EM et bin-EM-CEM proposés. Les avantages des différentes méthodes proposées sont illustrés par des études expérimentales. / This thesis studies the Gaussian mixture model-based clustering approaches and the criteria of model selection for binned data clustering. Fourteen binned-EM algorithms and fourteen bin-EM-CEM algorithms are developed for fourteen parsimonious Gaussian mixture models. These new algorithms combine the advantages in computation time reduction of binning data and the advantages in parameters estimation simplification of parsimonious Gaussian mixture models. The complexities of the binned-EM and the bin-EM-CEM algorithms are calculated and compared to the complexities of the EM and the CEM algorithms respectively. In order to select the right model which fits well the data and satisfies the clustering precision requirements with a reasonable computation time, AIC, BIC, ICL, NEC, and AWE criteria, are extended to binned data clustering when the proposed binned-EM and bin-EM-CEM algorithms are used. The advantages of the different proposed methods are illustrated through experimental studies.

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques. / Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.