Master of Public Health - MPH / Adequate levels of adherence to treatment for tuberculosis (TB) and HIV at the same time poses a problem for public health in South Africa. TB/HIV co-infected patients face many potential barriers to adherence to treatment for both conditions. There is a need for more knowledge about factors influencing treatment adherence in co-infected patients on concomitant treatment. The aim of this study was to explore the barriers and facilitators to treatment adherence among people co-infected with TB/HIV living in the Alfred Nzo District, Eastern Cape, in order to identify the barriers and facilitators to adherence.

Purpose of Review: To emphasize key gaps in knowledge impacting efforts to control single infection and co-infections with Chlamydia trachomatis (CT) and Neisseria gonorrhoeae (NG), the most common bacterial sexually transmitted infections (STIs) worldwide. Recent Findings: Clinical and epidemiological studies describe gaps in understanding about female rectal CT infection, screening effectiveness, pelvic inflammatory disease, and influence of the microbiome. For NG, gaps in knowledge include factors increasing incidence in men who have sex with men, correlations between treatment and antibiotic resistance, the role of pharyngeal infection, and microbiome influence. CT/NG co-infections are poorly understood, and adequate models to explore pathophysiological consequences of co-infection urgently needed. The sole existing CT/NG co-infection mouse model showed that CT/NG interactions in vivo modulate host response and NG load/shedding—encouraging further consideration of this model and potential alternatives. Summary: We stress key challenges in controlling these important STIs. Appropriate, quality-assured animal models are essential to improve understanding of the pathogenic interplay in CT/NG co-infections.

Candida albicans is the most common human fungal pathogen. Its relationship with various bacterial species has been documented, showing an increase in host mortality in some cases and a decrease in others. The need for new antibiotics and antifungal treatments have led to studies on polymicrobial interactions and how those interactions impact host health. Interactions between microbes within the human body are inevitable, and exploring these relationships can aid in the development of novel antimicrobials and can deepen our understanding of the complex human microbiome. The relationship between C. albicans and Enterobacter bacteria have yet to be explored. Both are commensal organisms, living asymptomatically in immunocompetent individuals. The hypothesis of this study is that C. albicans and both E. aerogenes and E. cloacae have a positive relationship and work together to infect the host. In this study, the physical cell-to-cell interaction was analyzed by utilizing planktonic (free-floating) and biofilm co-cultures, performing live/dead staining, observing the effect of morphology on the interaction, and examining if Enterobacter alters C. albicans morphology. C. albicans was cultured with Enterobacter lysate to determine if Enterobacter can inhibit C. albicans without physical contact. Enzyme-linked immune assays (ELISAs) were performed on C. albicans ALS deficient mutants to ascertain their potential involvement in cell-to-cell adherence. ELISAs were also utilized to screen E. cloacae mutants for deficiency in attachment to C. albicans. Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) was performed to compare expression of the HWP1 gene in C. albicans when mono-cultured versus co-cultured. Caenorhabditis elegans were used as a host model to examine the effect that co-culture has on survival and microbial burden. It was found that Enterobacter can inhibit C. albicans growth, no matter its morphology, and it is not necessary for Enterobacter cells to be present for inhibition to occur. C. albicans appears to have more hyphae when incubated with Enterobacter for 24 hours than incubated alone. Research involving ELISAs, RT-PCR, and C. elegans is ongoing.

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Les infections aiguës des voies respiratoires inférieures constituent la troisième cause de décès dans la population mondiale, avec 3,2 millions de décès. Parmi cette mortalité, au tour de 1 million c’était des enfants de moins de 5 ans, représentant la première cause de mortalité dans ce groupe d’âge, selon l'OMS en 2015. Le virus respiratoire syncytial (VRS) est considéré comme un agent étiologique important dans le millieux pediatric et les estimations sont que ce virus cause 3 million d’hospitalization par an. Un aspect important du pronostic des infections virales est le rôle de co-infection bactérienne. La combinaison d’agents viraux et bactériens a été signalée entre le VRS et les bactéries Streptococcus pneumoniae. En raison de l’importance clinique de cette co-infection et le taux élevé de circulation du VRS, il est important de comprendre comment le système immunitaire est affecté à l'infection de ces deux agents pathogènes. Notre étude identifie la réponse immunitaire dans les macrophages, ainsi comme les interactions entre le VRS et le facteur de transcription p53. Les résultats montrent un profil particulier a cette co-infection mixte dans le macrophages et des modifications dans la réponse immune innée que nous a permis de mieux comprendre les mécanismes de pathogenèse du VRS dans les cellules épithélial pulmonaires en regardant la régulation de p53. Dans la dernière partie, nous avons évalué l'impact direct de l’infection mixte chez les primates non-humain et ce modèle nous a montré les difficultés et complexités des établir une pneumonie sévère. / Respiratory viruses play a leading role in the etiology of respiratory infections. Currently, respiratory syncytial virus (RSV) is generally considered to be the etiologic agent of respiratory disease in pediatric importance, as children can develop bronchiolitis and pneumonia when infected with the virus. The first RSV infection occurs in the first two years of life in about 95% of children, with the peak incidence occurring in the first few months of life. An important aspect of the prognosis of viral infections is the role of bacterial co-infection. The combination of viral and bacterial agents has been reported between RSV and Streptococcus pneumoniae bacteria. Because of the clinical importance of this co-infection and the high rate of RSV circulation, it is important to understand how the immune system is affected by the infection of both pathogens. Our study was designed to evaluate the immune response in macrophages, in addition to interactions between RSV and p53 transcription factor. The results show a particular profile of this mixed co-infection in macrophages and p53 regulation that implies several modifications in the innate immune response and that allowed us to better understand the mechanisms of pathogenesis of RSV in pulmonary epithelial cells. In the last part, we evaluated the direct impact of mixed co-infection in non-human primates and this model showed us the difficulties and complexities of establishing severe pneumonia.

En France, de 25000 à 30 000 personnes sont co-infectées par le VIH et le virus de l’hépatite C (VHC), avec des conséquences cliniques majeures. Des progrès importants ont été accomplis ces dernières années grâce au développement de nouveaux traitements contre le VHC, efficaces et très bien tolérés. En parallèle, le nombre de patients co-infectés a globalement baissé parmi les patients infectés par le VIH, mais de nouveaux groupes à risque de transmission du VHC sont apparus dans cette population, comme les hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes. Le vécu de la co-infection reste peu documenté. Cette thèse analyse les perceptions (qualité de vie, impact fonctionnel de la fatigue) et les comportements (sexuels, addictifs) des patients co-infectés, en lien avec l’évolution de leurs paramètres cliniques, et évalue comment utiliser ces données pour améliorer la prise en charge de la co-infection et mieux cibler les actions de prévention de la transmission du VHC. / Between 25,000 and 30,000 people are co-infected with HIV and hepatitis C virus (HCV) in France, with major clinical repercussions. Major therapeutic advances have been made in recent years thanks to the development of direct-acting antivirals for HCV treatment, with very good efficacy and safety profiles. In the same time, while the number of co-infected patients has globally decreased among HIV-infected patients, new groups at risk of HCV transmission have emerged in this population, such as men who have sex with men (MSM). Co-infected patients’ day-to-day experience with the disease remains poorly documented. In this work, we analyze the perceptions (quality of life, functional impact of fatigue) and behaviors (sexual risk behaviors, addictive behaviors) of co-infected patients and their relationships with clinical parameters, and we try to determine to what extent such data can be used to improve the management of co-infection and to better target HCV prevention actions.

Les interférons de type I (IFN-I) peuvent être produits par toutes les cellules mais les rares cellules dendritiques plasmacytoïdes en sont les principales cellules productrices. L’IFNa orchestre de nombreux mécanismes pathogéniques dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’étude de modèles physiologiques et pathophysiologiques peut fournir des informations cruciales sur les moyens d’exploiter la signalisation de l’IFNa dans un but thérapeutique. Les pDCs de femmes produisent plus d’IFNa en réponse à la stimulation du récepteur Toll-like 7 (TLR7) que les pDCs d’hommes. Les mécanismes impliqués dans cette différence n’ont été que partiellement identifiés. Nous démontrons ici un mécanisme par lequel la plus forte expression d’IRF5 dans les pDCs chez les sujets sains féminins, sous le contrôle d’ERa, participe à leur production plus élevée d’IFNa en réponse à TLR7. La co-infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est aujourd’hui l’une des principales causes de mortalité parmi les individus infectés par le VIH-1. Nous avons émis l’hypothèse que l’activation immunitaire chronique plus élevée rapportée chez des individus co-infectés par le VIH-1 et VHC pourrait être due à un dysfonctionnement de la voie de TLR7/IFN-I dans les pDCs. Nos données montrent que le VHC entraîne, chez des individus infectés par le VIH-1, des altérations associées aux pDCs et à l’IFNa, qui sont associées ˆ la sévérité de la maladie hépatique. Nos résultats suggèrent que les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC, même à fibrose minime, pourraient bénéficier d’un traitement plus précoce. / Type I interferons (IFN) can be produce by any cell type but plasmacytoid dendritic cells (pDC) are the main producers. IFNa orchestrates multiple pathogenic mechanisms in human immunodeficiency virus 1 (HIV-1). Studying physiological and pathophysiological model scan provide critical informations on how to harness IFNa signaling for therapeutic purposes. pDCs from females produce more IFNa upon Toll-like receptor (TLR) 7 stimulation than pDCs from males. The mechanisms underlying such difference have only been partially identified. We demonstrate here a mechanism by which increased IRF5 expression in females, under the control of the esrogen receptor a, contribute to increased IFN? production upon TLR7 stimulation. HCV co-infection is one of the major cause of mortality among HIV-1 infected individuals. We hypothesized that increased chronic immune activation observed in HCV-HIV-1 co-infected individuals may be related to altered TLR7/IFNa signaling in pDCs. Our data show that HCV triggers alterations in pDCs and IFNa signaling in HIV-1 co-infected individuals, which are associated to hepatic disease severity. Our results suggest that HCV-HIV-1 co-infected individuals, even with minimal fibrosis, may benefit from ealier treatment initiation.

L’infection par le VHB est endémique en Thaïlande. Malgré l’introduction des programmes de vaccination contre le VHB, la transmission périnatale reste une cause majeure d’infection chronique. Les objectifs de ce travail étaient d’identifier les mutants du VHB pouvant être associés à des échecs de vaccination, de diagnostic et de thérapeutique. Le travail présenté ici est divisé en trois parties. Dans une première partie, nous avons analysé la prévalence de la transmission périnatale du VHB dans une cohorte issue d’un protocole thérapeutique de prévention de la transmission materno-fœtale du VIH. Nous avons cherché à caractériser les mutants d’échappement à la vaccination contre le VHB. Parmi 3349 femmes enceintes séropositives pour le VIH, l’antigène (Ag) HBs était positif dans 7% des cas. L’Ag HBs était détectable à l’âge de 2 et 18 mois chez 11 enfants nés de mères porteuses chroniques. Les variants du VHB présents au sein de 9 de ces paires mère-enfant ont pu être étudiés après séquençage et clonage. Trois types de transmission du VHB ont pu être décrites ; i) transmission de variants non mutés par les mères présentant une charge virale VHB élevée ii) transmission d’un virus mutant minoritaire isolé chez la mère, et iii) transmission de mutants déjà présents à plus de 20% chez la mère. La capacité in vitro de ces mutants à échapper à la réponse neutralisante anti-HBs sera étudiée en utilisant un modèle de pseudo-particules portant les mutations identifiées. / Thailand is an endemic area for chronic HBV infection. Despite implementation of HBV vaccination, perinatal HBV transmission remains a major cause of chronic infection. This study aimed at identifying HBV mutants that may be associated with vaccine failure, misdiagnosis of chronic HBV infection and antiviral treatment failure. The dissertation is divided in three parts. In the first part, we analyzed the prevalence of perinatal HBV transmission in a large HIV prevention cohort in Thailand and characterized the HBV vaccine escape mutants. Among 3,349 HIV-infected pregnant women, 7% were found HBsAg positive. Eleven children born to HBsAg-positive mother were found HBsAg-positive at 2–18 months of age. Complete series of samples were available for 9 mother-child pairs. Based on direct sequencing and cloning analysis, 3 patterns of transmission were observed : i) transmission of wild-type variants from mothers with high HBV DNA level, ii) transmission of maternal minor variant and iii) transmission of variants already present in maternal blood samples. The capacity of HBV variants to escape from anti-HBs neutralization in vitro will be further studied using HBV-pseudoviral particles harboring the characterized mutations.

Nous nous intéressons, dans cette thèse, à l'étude des modèles de mélange et des modèles linéaires généralisés, avec une application aux données de co-infection entre les arbovirus et les parasites du paludisme. Après une première partie consacrée à l'étude de la co-infection par un modèle logistique multinomial, nous proposons dans une deuxième partie l'étude des mélanges de modèles linéaires généralisés. La méthode proposée pour estimer les paramètres du mélange est une combinaison d'une méthode des moments et d'une méthode spectrale. Nous proposons à la fin une dernière partie consacrée aux mélanges de valeurs extrêmes en présence de censure. La méthode d'estimation proposée dans cette partie se fait en deux étapes basées sur la maximisation d'une vraisemblance. / We are interested, in this thesis, to the study of mixture models and generalized linear models, with an application to co-infection data between arboviruses and malaria parasites. After a first part dedicated to the study of co-infection using a multinomial logistic model, we propose in a second part to study the mixtures of generalized linear models. The proposed method to estimate the parameters of the mixture is a combination of a moment method and a spectral method. Finally, we propose a final section for studing extreme value mixtures under random censoring. The estimation method proposed in this section is done in two steps based on the maximization of a likelihood.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.