Cocaine is known for its severe addictive properties and still, there is no effective treatment for cocaine addiction. Cocaine is a powerful chemical substance. It enters the brain rapidly and cause abnormal high levels of dopamine. Dopamine is found to be the neural correlate for reward. Addictive drugs such as cocaine are reported to be rewarding and initially generate many dimensions of positive effects. However, repeated cocaine use are associated with both structural and functional abnormalities in several brain regions, especially in areas responsible for voluntary control. Loss of control gives way to compulsive consumption and craving for more cocaine stimulation. These neuronal changes and negative symptoms tend to occur gradually, while the tolerance increases. The addicted individual has to enhance the dose in order to obtain the desired effect, which is; becoming physically dependent of a substance. Also, dysregulation of reward circuitries causes decreased sensitivity to natural rewards leading to increased interest in cocaine-related reward stimulation. The abstinence usually last for long time, even years, after self-administration, which makes addicts highly sensitive to relapse. Up to date, effective therapeutic interventions and pharmacological treatments are limited. Neurostimulation techniques such as DBS have shown positive results in regulation of dopaminergic excitability. Though, more research in the complexity of dopamine and mesolimbic areas is well needed, in order to better understand the neural basis of cocaine addiction and be able to offer evidence-based treatments. This thesis will provide an overview of the neuronal impact of cocaine on the dopaminergic reward circuitries in the brain.

O estudo teve por objetivo avaliar o us o de c ocaína e/ou de crack e suas possíveis relações com os aspectos biológicos, psicológicos e sociais. Trata-se de um estudo do tipo transversal, de ab ordagem quantitativa. O estudo foi desenvolvido no CAPSad de Ribeirão Preto, SP, por meio de uma amostra de conveniência composta por 95 clientes do serviço, sendo 42 (44,2%) usuários de cocaína e 53 (55,8%) de crack. Os instrumentos de coleta de dados foram: Informações sociodemográficas, Escala de Severidade da D ependência de Drogas (SDS), Cocaine Craving Questionnaire-Brief (CCQ-B), Severity Alcohol Dependence Data (SADD), Inventário das Consequências do Beber (DrInC) e o Addiction Severity Índex (ASI6). A análise de dados foi realizada empregando- se os testes t de Student, para amostras independentes, o de correlação de Pearson e S pearman. A amostra foi composta predominantemente por usuários do sexo masculino, adultos, solteiros, cor branca, com baixo nível de escolaridade, religião católica e t rabalhos informais, sem diferença entre os grupos. Não houve diferenças entre usuários de cocaína e de crack para droga de maior uso, idade do primeiro uso, tempo, em anos e dias, de consumo da droga, uso de álcool no padr ão binge (na vida), níveis de gr avidade da dependência do álcool e da f issura. Os usuários de crack apresentaram maiores níveis de s everidade da de pendência da droga, avaliada tanto segundo a escala SDS quanto do ASI6. O uso de drogas e o suporte familiar e social constituíram as áreas mais prejudicadas entre esses usuários (p<=,005). Correlações entre os escores das áreas: uso de drogas (r=0,33, p<,000), psiquiátrica (r=0,27, p.<,007), legal/justiça (r=0,23, p<,024), suporte familiar/social do ASI e os escores do SDS foram baixas e estatisticamente significativas. Encontrou-se ainda uma correlação negativa entre as áreas do ASI-6: uso de dr ogas (r=-,36, p<,000), uso de álcool (r=-0,29, p<,003), legal/justiça (r=-,23, p<,024), e, positiva, entre a área família (r=0,24,p<,005) e o nível de gravidade da fissura. A escala DrInC correlacionou apenas com a área uso do álcool (ASI6). Correlações também foram identificadas entre a maioria das áreas do ASI6; no entanto, foram exceções as áreas família e emprego/financeira. A idade correlacionou com as áreas, uso de drogas (r=- 0,25, p<,014), legal/justiça (r=-0,21, p<,04) de forma negativa; e, positiva entre com a área médica do ASI6 (r=0,43, p<,000). As consequências do beber não se diferenciaram entre os usuários de cocaína e crack. Houve uma correlação positiva entre o escore total do ASI, a SDS e do DrinC, mas contrariamente aos escores do CCQ-B total. A idade correlacionou com as consequencas do beber (DrInC) e com os níveis de gravidade da dependência do álcool (SADD). Pode se concluir que a relação entre o uso de cocaína e/ou crack e os aspectos biológicos, psicológicos e s ociais são complexas e multidimensionais. Assim, avaliar as peculiaridades relacionadas ao uso de cocaína e crack possibilitou identificar elementos cruciais nos aspectos de saúde e sociais que podem contribuir, de maneira mais apropriada, no norteamento e planejamento da assistência com qualidade a essa população. / The aim in this study was to evaluate cocaine and/or crack use and its possible relations with biological, psychological and social aspects. A cross-sectional study with a quantitative approach was undertaken. The research was developed at the CAPSad in Ribeirão Preto, SP, Brazil, using a convenience sample of 95 service clients, 42 (44.2%) of whom were cocaine users and 53 (55.8%) crack users. The data collection instruments were: Sociodemographic information, Severity of Dependence Scale (SDS), Cocaine Craving Questionnaire-Brief (CCQ-B), Severity Alcohol Dependence Data (SADD), Drinker Inventory of Consequences (DrInC) and t he Addiction Severity Index (ASI-6). For data analysis, Student\'s t-test was used, and Pearson and Spearman\'s correlation test for independent samples. The sample predominantly included male, adult, white users with low education levels, Catholic and active in informal work, without any difference between the groups. No differences were found between cocaine and crack users with regard to the most used drug, age of first use, duration of drug consumption, in years and days, binge drinking (in life), severity levels of alcohol dependence and craving. Crack users showed higher severity levels of drug dependence, assessed according to the SDS and ASI6. Drugs use and family and social support were the most impaired areas among these users (p<=.005). Correlations between area scores: drugs use (r=0.33, p<.000), psychiatric (r=0.27, p<.007), legal/justice (r=0.23, p<.024), family/social support on the ASI and SDS scores were low and s tatistically significant. In addition, a neg ative correlation was found between ASI-6 areas: drugs use (r=-.36, p<.000), alcohol use (r=-0.29, p<.003), legal/justice (r=-.23, p<.024), and a positive correlation between the family area (r=0.24,p<.005) and the severity level of the craving. The DrInC scale was only correlated with the alcohol use area (ASI-6). Correlations were also identified among most ASI-6 areas; exceptions were the family and employment/financial areas. Age was negatively correlated with drugs use (r=- 0.25, p<.014), legal/justice (r=-0.21, p<.04), and positively with the medical area of the ASI-6 (r=0.43, p<.000). No distinctions in drinking consequences were found between cocaine and crack users. A positive correlation was found between total ASI score, SDS and DrInC, but opposed to total CCQ-B scores. Age was correlated with drinking consequences (DrInC) and with alcohol dependence severity levels (SADD). In conclusion, the relation between cocaine and/or crack use and biological, psychological and social aspects are complex and multidimensional. Therefore, assessing the peculiarities of cocaine and crack use permitted the identification of crucial elements in health and social aspects, which can contribute more appropriately to guide and plan quality care to this population

abstract: 5-HT2A receptor (R) antagonists and 5-HT2CR agonists attenuate reinstatement of cocaine-seeking behavior (i.e., incentive motivation). 5-HT2Rs are distributed throughout the brain, primarily in regions involved in reward circuitry, including the prefrontal cortex (PFC), caudate putamen (CPu), and basolateral (BlA) and central (CeA) amygdala. Using animal models, we tested our hypotheses that 5-HT2ARs in the medial (m) PFC mediate the incentive motivational effects of cocaine and cocaine-paired cues; 5-HT2ARs and 5-HT2CRs interact to attenuate cocaine hyperlocomotion and functional neuronal activation (i.e, Fos protein); and 5-HT2CRs in the BlA mediate the incentive motivational effects of cocaine-paired cues and anxiety-like behavior, while 5-HT2CRs in the CeA mediate the incentive motivational effects of cocaine. In chapter 2, we infused M100907, a selective 5-HT2AR antagonist, directly into the mPFC and examined its effects on reinstatement of cocaine-seeking behavior. We found that M100907 in the mPFC dose- dependently attenuated cue-primed reinstatement, without affecting cocaine-primed reinstatement, cue-primed reinstatement of sucrose-seeking behavior, or locomotor activity. In chapter 3, we used subthreshold doses of M100907 and MK212, a 5-HT2CR agonist, to investigate whether these compounds interact to attenuate cocaine hyperlocomotion and Fos protein expression. Only the drug combination attenuated cocaine hyperlocomotion and cocaine-induced Fos expression in the CPu, but had no effect on spontaneous locomotion. Finally, in chapter 4 we investigated the effects of a 5- HT2CR agonist in the BlA and CeA on cocaine-seeking behavior and anxiety-like behavior. We found that CP809101, a selective 5-HT2CR agonist, infused into the BlA increased anxiety-like behavior on the elevated plus maze (EPM), but failed to alter cocaine-seeking behavior. CP809101 infused into the CeA attenuated cocaine-primed reinstatement and this effect was blocked by co-administration of a 5-HT2CR antagonist. Together, these results suggest that 5-HT2ARs in the mPFC are involved in cue-primed reinstatement, 5-HT2A and 5-HT2CRs may interact in the nigrostriatal pathway to attenuate cocaine hyperlocomotion and Fos expression, and 5-HT2CRs are involved in anxiety-like behavior in the BlA and cocaine-primed reinstatement in the CeA. Our findings add to the literature on the localization of 5-HT2AR antagonist and 5-HT2CR agonist effects, and suggest a potential treatment mechanism via concurrent 5-HT2AR antagonism and 5-HT2CR agonism. / Dissertation/Thesis / Ph.D. Psychology 2013

O crack, subproduto da cocaína, introduzida na década de 80 no Brasil, é um potente estimulador do Sistema Nervoso Central (SNC), desde a sua introdução no país, verificou-se que os efeitos no convívio social e familiar do usuário são quase imediatos, levando a sociedade e o estado a terem uma preocupação maior com o seu uso e controle. Devido à magnitude dos efeitos da abstinência das substâncias psicoativas (no caso o crack), a recaída apareceu como um fator comum no cotidiano dos usuários, para analisar esse fato se propôs na década de 70 um modelo de tratamento denominado Prevenção de Recaída (PR), baseado no modelo compensatório (Terapia cognitivo-comportamental) em que não há julgamento ou atribuição de culpa ao indivíduo pelo uso da droga, mas o leva à reflexão sobre seus atos e a se responsabilizar pelas mudanças de comportamento. Assim o objetivo desse estudo foi identificar os determinantes intrapessoais e interpessoais do processo de recaída em usuários de crack, além de identificar o perfil sociodemográfico, o inicio do uso e padrão de uso de crack e outras drogas (lícitas e ilícitas). Trata-se de um estudo qualitativo de teor descritivo. A pesquisa ocorreu em um CAPS ad II em uma cidade do interior de Minas Gerais e a amostra foi de conveniência. Foram realizadas entrevistas semi- estruturas em duas etapas, com intervalo de três meses cada uma com os mesmos participantes, foi aplicada a análise de conteúdo no tratamento dos dados qualitativos. Os dados sociodemográficos concordaram com a literatura nacional; exceto no que tange a média de idade. O início do consumo de drogas ocorreu com o uso de drogas lícitas na adolescência e a relação dos usuários de crack com as demais SPA (lícitas e ilícitas) mostrou-se ambivalente, não sendo reconhecidas como \"drogas\", particularmente o álcool, percebido também como gatilho ou porta de entrada para o uso do crack, já as recaídas apareceram atreladas a fatores intrapessoais e interpessoais, sendo que eles se retroalimentam, criando um círculo vicioso. O estudo mostrou que, no atendimento ao usuário de crack deve-se trabalhar com todas as facetas do uso ou do motivo da recaída, e identificar juntamente com o usuário, os gatilhos de recaída e a rede de apoio de que dispõe, fortalecendo-o na busca de mecanismos de autocontrole do uso / The crack, a byproduct of cocaine, introduced in the 80s in Brazil, is a potent stimulator of the central nervous system (CNS), since its introduction in the country, it was found that the effects on social and family life of the user are almost immediate , leading the society and the state to have a major concern with its use and control. Due to the magnitude of the effects of abstinence l of psychoactive substances (in this case crack), relapse appeared as a common factor in the daily lives of users, to analyze this fact was proposed in the 70\'s a model of treatment called Relapse Prevention (RP) based on the compensatory model (cognitive behavioral therapy) in which there is no judgment or blaming the individual for drug use, but leads to reflection on their actions and take responsibility for behavior change. Therefore the aim of this study was to identify intrapersonal and interpersonal determinants of relapse process in crack users, and identify the sociodemographic profile, the start of use and crack cocaine use pattern and other drugs (licit and illicit). This is a qualitative study of descriptive content. The research took place in a CAPS II ad in a city in Minas Gerais and the sample was a convenience. Semi-structures interviews were conducted in two stages, with an interval of three months each with the same participants were given the content analysis in the treatment of qualitative data. Socio-demographic data agreed with the national literature; except with respect to mean age. The start of drug use occurred with the use of illicit drugs in adolescence and crack users compared with other SPA (legal and illegal) proved to be ambivalent, not being recognized as \"drugs\", particularly alcohol use has also noticed as a trigger or gateway to crack use, since relapses appeared linked to intrapersonal and interpersonal factors, and they feed back, creating a vicious circle. The study showed that, in the care of crack users must work with all aspects of the use or reason of relapse, and identify with the user, the relapse triggers and the support network available to it, strengthening it in the pursuit of self- control mechanisms usage

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A cocaÃna à uma droga consumida mundialmente e considerada hoje como um problema de saÃde pÃblica. Uma das principais dificuldades enfrentadas no combate ao vÃcio da cocaÃna, na maioria dos casos, està relacionada aos sintomas de abstinÃncia da droga, como ansiedade, depressÃo, irritabilidade, fadiga e insÃnia, fazendo com que o indivÃduo volte a procurÃ-la. Para avaliar as alteraÃÃes comportamentais (ansiedade e depressÃo) e neuroquÃmicas, os ratos foram submetidos Ãs retiradas de 24 h, 7 d e 21 d apÃs o tratamento subcrÃnico por 7 dias com cocaÃna (20mg/kg), sendo realizados os modelos experimentais de Labirinto de Cruz Elevado (LCE), Campo Aberto (CA) e Nado ForÃado (NF). AlÃm disso, na abstinÃncia de 24h foram testados o propranolol (10mg/kg, i.p.), o ondansetrom (4mg/kg, i.p) e a buspirona (5 mg/kg, i.p.), no LCE e CA, bem como na abstinÃncia de 21 d foram testados a bupropiona (30mg/kg, i.p.) e paroxetina (10 mg/kg, i.p.) no NF, com o intuito de reverter tais alteraÃÃes comportamentais provocadas pela retirada forÃada do tratamento subcrÃnico com cocaÃna. Para o estudo neuroquÃmico (neuroadaptaÃÃo) foi utlizado o corpo estriado (CE) de ratos, avaliando-se os seguintes parÃmetros: nÃveis de monoaminas (NA, DA, 5-HT) e seus metabÃlitos (DOPAC, HVA e 5-HIAA) atravÃs do HPLC com detecÃÃo eletroquÃmica e a atividade da enzima catalase. Na avaliaÃÃo da ansiedade, os resultados mostraram que no LCE houve uma reduÃÃo do NEBA, PEBA, TPBA e PTBA na abstinÃncia de 24h e 7 d, apÃs 21d nÃo houve alteraÃÃo. No CA, as retiradas de 24h e 7 d promoveram um aumento da atividade locomotora do animal, no entanto na retirada de 21 d ocorreu uma diminuiÃÃo da atividade locomotora. Na abstinÃncia de 24h foram administrados propranolol, ondansetrom e buspirona. No LCE, o propranolol aumentou o NEBA e reduziu o PTBA, enquanto que o ondansetrom aumentou o NEBA, PEBA, TPBA e o PTBA em relaÃÃo ao grupo da cocaÃna. Jà a buspirona em relaÃÃo à cocaÃna aumentou o PTBA, TPBA e o PEBA, porÃm o NEBA foi reduzido. Enquanto que no CA, o propranolol, o ondansetrom e a buspirona reduziram a atividade locomotora em relaÃÃo ao grupo da cocaÃna. Para avaliar a atividade antidepressiva foi realizado o teste do nado forÃado, no qual as retiradas de 24h e 7 d reduziram o tempo de imobilidade, contudo na abstinÃncia de 21 d houve um aumento do parÃmetro avaliado. Na abstinÃncia de 21 d foram administrados paroxetina e bupropiona, verificando uma reduÃÃo do tempo de imobilidade em relaÃÃo ao grupo da cocaÃna. Para a realizaÃÃo dos estudos neuroquÃmicos, os animais foram dissecados para retirada do CE. No corpo estriado observou-se um aumento de dopamina (DA) e uma reduÃÃo de seus metabÃlitos (DOPAC e HVA) nas trÃs retiradas. A concentraÃÃo de serotonina aumentou nas trÃs retiradas, entretanto o seu metabÃlito (5HIAA) aumentou somente nas retiradas de 24h e 7d. Jà a noradrenalina reduziu apÃs as trÃs retiradas. Em relaÃÃo aos receptores, no corpo estriado D2 encontrava-se elevado em 24h e 7d, jà 5HT2 apÃs 7d e D1 nÃo foi alterado. Foi tambÃm avaliado no CE a atividade da catalase, enzima antioxidante, que mostrou uma reduÃÃo de sua atividade nas trÃs retiradas. Os resultados sugerem que diferentes perÃodos de retirada apÃs tratamento subcrÃnico com cocaÃna causam efeitos ansiogÃnicos e depressores sobre o SNC e tais efeitos foram revertidos por propranolol, ondansetrom, buspirona, bupropiona e paroxetina. O estudo neuroquÃmico mostrou que a abstinÃncia de cocaÃna sÃo eventos multimediados e que CE tem uma importante participaÃÃo, estando tambÃm a atividade da catalase envolvida neste processo. Estes achados sÃo importantes para a investigaÃÃo de novos tratamentos para a sÃndrome de abstinÃncia de cocaÃna. / Cocaine is world used and considered as a public health problem, being the relapse one of the hardly difficulties faced by cocaine users, that in the most cases, is related to abstinence symptoms, like anxiety, depression, irritability, fatigue and sleeplessness. To evaluate the behavioral alterations (anxiety and depression) and neurochemistry, rats were submitted to 24h, 7 d and 21 d withdrawal, after the subcronic treatment, for 7 days with cocaine (20mg/kg), being realized the experimental models of Elevated Plus Maze (EPM), Open Field (OF) and Forced Swimming (FS). Moreover, in the 24h abstinence, propranolol (10mg/kg, i.p.), ondansetrom (4mg/kg, i.p) and buspirone (5 mg/kg, i.p.) had been tested, in the EPM and OF, as wel as in the 21 d of abstinence bupropione (30mg/kg, i.p.) and paroxetine (10 mg/kg, i.p.) had been tested in the FS, aiming to revert the alterations caused by the abstinence of cocaine subcronic administration. For the neurochemistry study (neuroadaptation) was used striatum (ST) of rats, evaluating the following parameters: level of monoamines (NE, DA and 5HT) and its metabolites (DOPAC, HVA and 5HIAA), using the electrochemistry detection HPLC and the activity of the catalase enzyme. In the anxiety evaluation, results showed that in the EPM there was a reduction on NEOA, PEOA, TPOA and PTOA in the abstinence of 24h, 7 d and 21 d. In the OF, the withdrawal of 24 and 7 d promoted an increasing in the locomotor activity of animals, while the withdrawal of 21 d a decreasing in the locomotor activity was observed. In the 24h abstinence were administered propranolol, ondansetrom and buspirone. In the EPM, propranolol increased NEOA and reduced PTOA, while ondansetrom increased NEOA, PEOA, TPOA and PTOA, as compared to cocaine group. In addition buspirone as compared to cocaine group increased PTOA, TPOA, and PEOA, however NEOA was reduced. While in the OF, propranolol, ondansetron and buspirone reduced the locomotor activity as related to cocaine group. To evaluate the antidepressive effect the FS was performed, where the withdrawal of 24h and 7 d reduced the immobility time, although in the 21 d abstinence an increase of this parameter was observed. In the 21 d abstinence had been administered paroxetine and buproprione, verifying a reduction of the immobility time as related to cocaine group. To the performance of neurochemistry studies, animals were dissected to take off the ST. In the ST was observed an increasing of dopamine (DA) and a reduction of its metabolites (DOPAC and HVA) in the three withdrawals. The serotonine levels increased the three withdrawals, however its metabolite (5HIAA) increased only in the 24h and 7 d withdrawals. In addition norepinephrine reduced after the 24h, 7 d and 21 d withdrawal. In relation to the receptors, in the ST D2 24h and 7d met high in, already 5HT2 after 7d and D1 was not alteration. Were evaluated too in the ST the activity of catalase, antioxidant enzyme, that showed a reduction of your activity in the three withdrawal. Results suggests that different times of withdrawal after subcronic treatment with cocaine cause anxyogenic and depressive effects on the CNS and this effects were reverted by the administration of drugs (propranolol, ondansetrom, buspirone, bupropione and paroxetine). The neurochemistry study showed that the abstinence of cocaine were events multimediated and the brain area study ST has an important role, being the catalase activity involved in this process. These findings are important to the investigation of new treatments to the cocaine abstinence syndrome.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A cocaÃna à reconhecida por produzir marcantes alteraÃÃes sobre o humor e comportamento humanos. Este trabalho teve como objetivo estudar as alteraÃÃes neuroquÃmicas, comportamentais e histopatolÃgicas promovidos pela administraÃÃo repetida (7 dias) de cocaÃna isoladamente ou em associaÃÃo com imipramina, um antidepressivo tricÃclico, topiramato, um antiepilÃptico, e pentoxifilina, um vasodilatador, em ratos. Ratos Wistar machos (200-250 g) foram tratados diariamente com cocaÃna isoladamente (Coc, 10 e 20 mg/kg, i.p.) ou em associaÃÃo com imipramina (Imi, 12.5 ou 25 mg/kg, v.o.), topiramato (TPM, 50mg/kg, v.o.), pentoxifilina (Pent, 50mg/kg, i.p.) durante 7 dias. CocaÃna causou um aumento significativo da atividade locomotora, e sua combinaÃÃo com Imipramina, topiramato e pentoxifilina bloqueou os efeitos promovidos pela cocaÃna. No teste de esquiva passiva, a cocaÃna reduziu a memÃria de curto e de longo prazo enquanto que a imipramina reverteu parcialmente os efeitos da cocaÃna. Pentoxifilina bloqueou completamente os efeitos da cocaÃna. No labirinto aquÃtico, a cocaÃna aumentou o tempo para encontrar a plataforma, efeito revertido totalmente pela imipramina e pentoxifilina e parcialmente pelo topiramato. No teste de labirinto em cruz elevada, cocaÃna e imipramina diminuÃram o numero de entradas e o tempo de permanÃncia nos braÃos abertos. A combinaÃÃo das duas drogas reverteu parcialmente estes efeitos. No teste de nado forÃado, cocaÃna e imipramina diminuÃram significativamente o tempo de imobilidade do animal. CocaÃna promoveu aumento dos nÃveis de dopamina (DA) e diminuiÃÃo de HVA em corpo estriado, efeitos estes bloqueados por imipramina e topiramato. CocaÃna tambÃm aumentou Noradrenalina (NA), efeito bloqueado pelo topiramato. Contudo, cocaÃna nÃo alterou os nÃveis de serotonina (5-HT). Imipramina aumentou os nÃveis de 5-HT. A exposiÃÃo de cultura primÃria de cÃlulas mesencefÃlicas de ratos a cocaÃna reduziu a morte celular causada pela 6-OHDA (10ÂM). CocaÃna diminuiu o fluxo sanguÃneo cerebral e este efeito foi completamente revertido pelo topiramato. CocaÃna aumentou os nÃveis de nitrito no cÃrebro dos animais e este efeito foi bloqueado pela imipramina e topiramato. Nos estudos histolÃgicos, cocaÃna promoveu um dano significativo no cÃrtex e giro denteado do hipocampo, efeito revertido pela imipramina. Estes resultados sÃo de grande importÃncia, especialmente em relaÃÃo a atenuaÃÃo do prejuÃzo cognitivo, a reduÃÃo do fluxo sanguÃneo cerebral, a formaÃÃo de nitrito e a morte celular induzidos pela cocaÃna.

Violence is a dreadful phenomenon spread throughout the world, resulting in unfortunate events that can ultimately cause death. It is known that some countries play a much worrying role in this scenario than others. Brazil is one of them. The present study has focused on identifying the use of cocaine within 105 postmortem cases arriving at the Institute of Legal Medicine of São Paulo (IML-SP) through analytic toxicological methods and latter applying genetic testing to see whether the presence of certain single nucleotide polymorphisms (SNPs) is more predominant within users rather than non-users, which would help to better understand one\'s susceptibility to abuse the drug. Both blood and hair samples have been analysed through ultra-performance liquid chromatography coupled to electrospray ionization tandem mass spectrometry (UPLC-ESI-MS/MS) in order to distinguish between recent or chronic cocaine use among violent individuals whose violence has ultimately leaded to their death. Two dilute-and-shoot methods have been validated and used for this purpose, and the final residue was analysed through the UPLC-ESIMS/ MS system. From the 105 postmortem cases, a rather high proportion of cocaine and its metabolites was found. A chronic use of the drug was denoted in 53% of the cases, which were positive for cocaine and benzoylecgonine, followed by 43% for norcocaine, 40% for cocaethylene and 13% for anhydroecgonine methyl ester, in hair. As for blood, reflecting the use of cocaine prior to death, 51% of the cases have shown to be positive for benzoylecgonine, followed by 41% for cocaine, 23% for cocaethylene and 20% for norcocaine. These findings suggest a probable association between the use of the drug and risky/violent behaviours. Genetic wise, a significant difference has been observed for SNP rs4263329 from the BCHE gene in its dominant model, with higher frequencies of the genotypes A/G and G/G seen in cocaine users rather than non-users (OR=8.91; 95%CI=1.58-50.21; &#961;=0.01). Likewise, also SNP rs6280 from the DRD3> gene presented a significant association in both its additive and dominant model, suggesting that the C allele may be playing a role in cocaine use as both genotypes T/C and C/C were significantly more frequent in users than non-users. This association was not lost when adjusted for covariants using logistic regression (OR=4.96; 95%CI=1.07; &#961;=0.04). Finally, a statistically significant association (&#961; = 0.003) was also encountered among individuals with both A/G and G/G genotypes within SNP rs4263329 and the use of cocaine HCl (f(A/G+G/G)=44.7%) versus crack-cocaine (f(A/G+G/G)=7.7%) and nonusers (f(A/G+G/G)=16.2%). In conclusion, this study has found significant associations within two SNPs related to cocaine use, however, due to several inherent limitations, these must be confirmed by further studies with a higher number of subjects and within a more controlled setting. Definite assumptions may not be made at this point and future researches are to be conducted. / A violência é um fenômeno aterrador espalhado por todo o mundo, resultando em eventos que podem, em última instância, causar a morte. Sabe-se que, em alguns países esse cenário é mais preocupante que em outros. O Brasil é um deles. O presente estudo teve como objetivo identificar o uso de cocaína em 105 casos postmortem provenientes do Instituto de Medicina Legal de São Paulo (IML-SP) por meio de métodos toxicológicos analíticos e posterior aplicação de testes genéticos para verificar se a presença de determinados polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) é mais predominante dentro dos usuários do que dos não usuários, o que explicaria uma possível suscetibilidade de um indivíduo ao abuso da droga. Amostras de sangue e cabelo foram analisadas através de cromatografia líquida de ultra-eficiência acoplada a espectrometria de massas e ionização por electrospray (UPLC-ESI-MS/MS) para distinguir entre uso recente ou crônico de cocaína entre indivíduos violentos cuja violência levou à sua morte. Para tal, dois métodos de extração baseados na técnica de \"dilute-and-shoot\" foram validados e utilizados para esse fim, e o resíduo final foi analisado através de um sistema UPLC-ESI-MS/MS. Dos 105 casos postmortem, foi encontrada uma proporção significativa de cocaína e seus produtos de biotransformação. O uso crônico da droga foi denotado em 53% dos casos, sendo estes positivos para cocaína e benzoilecgonina, seguidos de 43% para norcocaína, 40% para cocaetileno e 13% para anidroecgonina metil éster, no cabelo. Quanto ao sangue, refletindo o uso de cocaína antes da morte, 51% dos casos mostraram-se positivos para benzoilecgonina, seguido de 41% para cocaína, 23% para cocaetileno e 20% para norcocaína. Esses dados corroboram a hipótese provável da relação entre o uso da droga e comportamentos de risco/violentos. Quanto à genética, uma diferença significativa foi observada para o SNP rs4263329 do gene BCHE em seu modelo dominante, com maiores frequências dos genótipos A/G e G/G vistos em usuários de cocaína ao contrário de não usuários (OR=8,91; 95%IC=1,58-50,21; &#961;=0,01). Da mesma forma, também o SNP rs6280 do gene DRD3 apresentou uma associação significativa tanto no seu modelo aditivo quanto dominante, sugerindo que o alelo C pode estar desempenhando um papel no uso de cocaína, pois ambos os genótipos T/C e C/C foram significativamente mais frequentes nos usuários do que não usuários. Essa associação não foi perdida quando ajustada para co-variáveis usando regressão logística (OR=4,96; 95%IC=1,07; &#961;=0,04). Finalmente, uma associação estatisticamente significativa (&#961;=0,003) também foi encontrada entre indivíduos com ambos os genótipos A/G e G/G dentro do SNP rs4263329 e o uso de cocaína HCl (f(A/G + G/G)=44,7%) versus crack (f(A/G + G/G)=7,7%) e não usuários (f(A/G + G/G)=16,2%). Em conclusão, este estudo encontrou associações significativas em dois SNPs relacionados ao uso de cocaína, no entanto, devido a várias limitações inerentes, estas devem ser confirmadas por mais estudos com um maior número de indivíduos e dentro de um cenário mais controlado. Hipóteses definitivas não poderão ser feitas neste momento e futuras pesquisas devem ser conduzidas.

O uso indiscriminado de substâncias psicoativas por motoristas e suas conseqüências no trânsito têm sido objeto de grande preocupação por parte de especialistas e da sociedade em geral. O Código de Trânsito Brasileiro de 1997 determina como infração gravíssima \"dirigir sob a influência de álcool, em nível superior a seis decigramas por litro de sangue, ou de qualquer substância entorpecente ou que determine dependência física ou psíquica\". Desta forma, o presente trabalho teve como intuito investigar a utilização da saliva como espécime biológico para verificar o uso de álcool e drogas (anfetamina, metanfetamina, cocaína e maconha) por motoristas no trânsito. Para alcançar esse objetivo, um método foi desenvolvido e validado para determinação seriada desses analitos em uma única alíquota de saliva, utilizando a técnica de headspace e a microextração em fase sólida (SPME). Amostras coletadas aleatoriamente de motoristas de caminhão (n=561) que trafegavam em rodovias de São Paulo foram submetidas ao método proposto. Do total de amostras de saliva analisadas, 17 (3,0%) apresentaram resultado positivo, sendo 8 para etanol, 4 para anfetamina, 2 para cocaína, 2 para tetraidrocanabinol (THC) e 1 para cocaína e THC. A pesquisa retrata de forma pioneira no Brasil a utilização da saliva como possível amostra biológica para monitorar motoristas que estariam dirigindo sob a influência de drogas. / The consequences of car accidents in the traffic when psychoactive drugs are abused by professional drivers are of great concern of specialists in the subject as well as of the general population. For the Brazilian Traffic Code of 1997 to drive under the influence of alcohol, with blood leveI superior to six decigrams per liter, or any other psychoactive drug which causes physical or psychic dependence is considered an infraction in which the transgressor is subject to heavy penalties. The objective of this work was to investigate the possibilities of using saliva as biological samples to screen the use of alcohol and drugs (amphetamine, methamphetamine, cocaine and marijuana) by traffic drivers. In order to achieve this aim, a method was developed and validated for the serial determination of those analites in a single aliquot of a saliva sample. Gas-chromatographic/ headspace for the determination of alcohol and solid phase microextraction (SPME) for the determination of the other drugs were used in the analyses. Samples collected at random from truck drivers (n=561) in public roads in the city of São Paulo were analyzed by the proposed method. The obtained results were: 17 (3.0%) of all analyzed saliva samples were found to be positive, being 8 for ethanol, 4 for amphetamine, 2 for cocaine, 2 for tetrahydrocannabinol (THC) and 1 for cocaine and THC simultaneously. This study pioneered in Brazil the use of saliva as a very convenient biological sample to screen individuaIs driving under the influence of drugs

O abuso da cocaína representa atualmente um dos grandes problemas mundiais de saúde pública. A utilização de análises toxicológicas para verificar a exposição à cocaína é de grande interesse social pois possibilita que medidas de prevenção e controle sejam adotadas. Um dos indicadores biológicos da exposição à cocaína é a benzoilecgonina pois é o principal produto de biotransformação encontrado na urina. Entretanto, as propriedades físico-químicas da benzoilecgonina dificultam sua análise por técnicas cromatográficas empregadas em Laboratórios de Toxicologia. Extrações líquido-líquido não fornecem bons índices de recuperação e há a necessidade de derivação da benzoilecgonina para posterior análise por cromatografia em fase gasosa. No trabalho, a aplicação de extração em fase sólida seguida da conversão de benzoilecgonina em cocaína com diazometano possibilitou a padronização do método, utilizando as técnicas de cromatografia em fase gasosa associada à espectrometria de massa, cromatografia em fase gasosa com detector de nitrogênio-fósforo e cromatografia em camada delgada de alta eficiência. Amostras provenientes de usuários de cocaína foram submetidas ao método padronizado e em todas foi possível a detecção de cocaína pelas técnicas cromatográficas utilizadas. / Cocaine abuse is now representing one of the greatest world public health problem. Great social interests have been generated with the using of toxicological analyses with the aim of detecting cocaine exposure to adopt prevention and control measures. Benzoylecgonine, the main metabolite found in urine, is one of the biological markers of cocaine exposure. However, its physical-chemical properties make the chromatographic analyses of this substance a difficult task. Liquid-liquid extraction of this analyte from biological sample does not provide good recovery and the derivatization of benzoyleconine for further detection by gas chromatography is a need. In this study, the application of solid phase extraction followed by benzoylecgonine conversion into cocaine with diazomethane made the standardization of the method possible. The following techniques were used: gas chromatography/ mass spectrometry (GC/MS), gas chromatography/ nitrogen-phosphorous detection (GC/NPD) and high performance thin-Iayer chromatography (HPTLC). Samples collected from cocaine abusers were submitted to the standardized extraction and derivatization techniques. Cocaine was detected in ali samples when chromatography was applied.

Organizations active in cocaine trafficking are not cartels in the proper sense of the word. They are rather complex differentiated networks with flexible relations, where both cooperation and competition is present. In general the impacts of cocaine trafficking are economic, political, diplomatic and impacts on public order. The key participants in cocaine trafficking are producer states Colombia, Peru and Bolivia, the main consumer markets are the United States and the European Union. Cocaine trafficking is on the rise in the long run, however, a decline was witnessed recently. The impacts of cocaine trafficking for the US and the EU are similar in their nature, however, they are much more grave for the US because of a longer functioning and a much bigger national cocaine market. Consequently, the US and the EU perceive the cocaine threat differently: for the US it represents a national security threat, whereas for the EU it is mainly a societal threat. A comparison of the US and EU policies towards cocaine production and trafficking shows that the US one is more active, with a broader focus and frequently of a coercive nature. Its goals are the eradication of coca, cocaine and cocaine trafficking organizations. The EU focuses on indirect eradication through social and economic development in producer areas and regional cooperation.