Recentes estudos sugerem a existência de sinapses elétricas mediadas por junções gap entre fotorreceptores na retina de vertebrados. Neste trabalho, descrevemos um modelo computacional dos circuitos primário e secundário mediados pelos bastonetes da retina de vertebrados. O modelo é composto pelas seguintes populações de células: bastonetes, cones, células bipolares dos bastonetes, células bipolares dos cones, células amácrinas do tipo AII e células ganglionares. As células do modelo estão acopladas entre si por sinapses químicas e elétricas segundo padrões realísticos de convergência e divergência. As sinapses elétricas ocorrem entre os bastonetes, entre os bastonetes e os cones, entre as células amácrinas AII e entre as células bipolares dos cones e a células amácrinas AII. O modelo assume que um estímulo luminoso de baixa intensidade, simulando condições escotópicas, atinge todos os bastonetes da camada receptora, porém menos da metade deles é excitada. A resposta dos bastonetes excitados é controlada por uma fotocorrente cuja amplitude pode ser alterada para simular estímulos de diferentes intensidades dentro da faixa escotópica. O modelo é utilizado para investigar os efeitos dos diferentes graus de acoplamento elétrico entre as células receptoras e entre as células amácrinas AII, além do efeito de diferentes valores de condutância do canal Ih ativado pela hiperpolarização nos bastonetes, sobre a faixa dinâmica da retina. Os resultados das simulações mostram que, para valores realísticos da condutância do canal Ih, a faixa dinâmica medida na camada receptora é maximizada para o índice de conectividade crítico para que haja percolação de ligação. No entanto, quando a faixa dinâmica é medida para as células bipolares ou ganglionares o valor máximo é obtido para um índice de conectividade subcrítico. Este resultado é conseqüência da alta convergência de sinapses químicas entre os bastonetes e células bipolares. / Recent studies suggest the existence of electrical synapses (gap junctions) connecting photoreceptors in the vertebrate retina. In this work we describe a computer model of the primary and secondary rod pathways in the vertebrate retina. The model is composed of the following cell populations: rods, cones, rod bipolar cells, cone bipolar cells, AII amacrine cells and ganglion cells. Cells of the model are connected via chemical as well as electrical synapses according to realistic convergence and divergence factors. There are electrical synapses between rods, rods and cones, AII amacrine cells, and cone bipolar cells and AII amacrine cells. The model assumes that low intensity stimuli simulating scotopic conditions reach all rods in the receptor array but less than half of them are excited. The excited rods response is controlled by a photocurrent waveform whose amplitude can be manipulated to simulate stimuli of different intensities within the scotopic range. The model is used to investigate the effects of different degrees of coupling among photoreceptors and among AII amacrine cells, as well as values of rod hyperpolarization activated current Ih on the dynamic range of the retina. Results show that for realistic values of Ih conductance the dynamic range of the rod array is maximized at the critical connectivity degree for bond percolation. However, the dynamic range of the rod bipolar and ganglion cells is maximized for a photoreceptor connectivity degree below the critical value. The latter result is a consequence of the high convergence of chemical synapses from rods to rod bipolar cells.

Orientador: Luiz Koodi Hotta / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica / Made available in DSpace on 2018-08-24T12:49:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MercadoLondono_SergioLuis_M.pdf: 1311356 bytes, checksum: 23c15e842c02af3c1dc7de3a2a46a5df (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Uma das quantidades mais importante definida na epidemiologia é o número de reprodução basal, ou básico, associado com a pandemia e denotado por $R_0$. Ele proporciona uma medida da intensidade das intervenções necessárias para o controle da epidemia. Ao mesmo tempo, os modelos epidemiológicos compartimentais SIR, SEIR, tanto no enfoque enfoque determinístico quanto no estocástico, têm sido de grande ajuda para a compreensão dos mecanismos de transmissão de doenças infecciosas em todo o mundo. Esta dissertação apresenta alguns métodos para estimar esta quantidade através da utilização dos modelos epidemiológicos compartimentais. São considerados os quatro métodos apresentados por Chowell et al. (Mathematical Biosciences, 2007, v. 208, p. 571-589). O primeiro método é baseado na taxa de crescimento (inicial) exponencial da epidemia. Dada a taxa de crescimento exponencial e o modelo subjacente temos uma estimativa de $R_{0}$. No caso dos métodos 2 e 3 o processo de estimação do $R_0$ baseia-se nos modelos compartimentais, modelos SIR e SEIR no método 2, e em um modelo SEIR estendido no método 3. O método 4 utiliza uma abordagem bayesiana do modelo SIR estocástico. O objetivo da dissertação é estudar as propriedades dos estimadores baseados nos métodos 1, 2 e 4. Através de simulações são estimados os vícios, os erros quadráticos médios, as cobertura e as larguras dos intervalos de confiança. Os métodos são estudados quando os verdadeiros processos geradores de dados são os modelos SIR ou SEIR estocásticos. Inicialmente foram estudados os métodos, como apresentados por Chowell et al. (2007), e depois apresentadas modificações para melhorar o desempenho dos estimadores. A dissertação está organizada da seguinte forma: o Capítulo 2 consiste na apresentação dos modelos compartimentais, SIR e SEIR para análise das doenças infecciosas; tanto na abordagem determinística quanto estocástica. Este capítulo apresenta também o número de reprodução basal. O Capítulo 3 apresenta os quatro métodos de estimação apresentados em Chowell et al. (2007) para estimação do número de reprodução basal. O Capítulo 4 apresenta uma comparação de três dos quatro métodos através de simulação, quando o processo gerador de dados é um modelo SIR ou SEIR estocásticos. Neste capítulo também são apresentadas as modificações dos métodos. A conclusão final e as sugestões de trabalhos futuros são apresentadas no Capítulo 5 / Abstract: The basic reproduction number, usually denoted by $R_0$, is one of the most important quantities defined in epidemiology and is associated with the potential of an infectious disease to spread through a population. It provides a measure of the intensity needed to control the epidemic interventions. At the same time, the compartmental epidemiological models SIR and SEIR , both in the deterministic and in the stochastic approach, have been very helpful for understanding the mechanisms of infectious diseases transmission. This paper considers the four methods presented by Chowell et al. (Mathematical Biosciences, 2007, v. 208, p. 571-589) to estimate $R_0$. All methods are based on compartmental epidemiological models. The first method is based on the epidemic (initial) exponential growth rate. Given an estimate of the exponential growth rate and an underlying compartmental model we have an estimate of $R_{0}$. The second method is based on fitting SIR or SEIR compartmental models, and the third method in fitting an extended SEIR model. The fourth method uses a Bayesian approach to a stochastic SIR model. The aim of this work is to study the properties of estimators based on methods 1, 2 and 4. The bias, the mean squared errors, the coverage and the widths of the confidence intervals are estimated through simulation. The methods are studied when the true data generating processes are the stochastic SIR or SEIR models. Initially the methods, as presented by Chowell et al. (2007), were studied and then presented modifications to improve the performance of the estimators. The dissertation is organized as follows: Chapter 2 consists of the presentation of compartmental SIR and SEIR models, the deterministic and stochastic approaches for analysis of infectious diseases. This chapter also presents the basic reproduction number. Chapter 3 explains the four estimation methods presented in Chowell et al. (2007) to estimate the basic reproduction number. Chapter 4 discusses and compares three of the four methods by simulation when the data generating process is a SIR or SEIR model. In this chapter the modifications of the methods are also considered. The final conclusion and suggestions for future work are presented in Chapter 5 / Mestrado / Estatistica / Mestre em Estatística

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

A oxcarbazepina (OXC) é indicada como terapia adjuvante ou monoterapia no tratamento de crises epilépticas parciais ou crises tônico-clônicas generalizadas em adultos e crianças. A OXC sofre rápida eliminação pré-sistêmica com formação do metabólito ativo 10-hidroxicarbazepina (MHD), o qual possui como enantiômeros o R-(-)- e o S-(+)-MHD. A OXC e o MHD são substratos da glicoproteína-P (P-gp), que pode ser inibida pelo verapamil. O presente estudo avalia a influência do verapamil na farmacocinética e perfusão cerebral da OXC e dos enantiômeros do MHD em voluntários sadios. Os voluntários sadios (n=12) receberam em uma ocasião doses de 300 mg/12h de OXC e em outra ocasião doses de 300 mg/12h de OXC associadas com 80 mg/8h de verapamil. As amostras de sangue foram coletadas no estado de equilíbrio durante 12 horas e a avaliação da perfusão cerebral realizada utilizando a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) antes do início do tratamento e nos tempos 4, 6 ou 12h após a administração da OXC. As concentrações plasmáticas total e livre da OXC e dos enantiômeros do MHD foram avaliadas por LC-MS/MS. A análise farmacocinética não compartimental foi realizada com o programa WinNonlin e a farmacocinética populacional foi desenvolvida utilizando a modelagem não-linear de efeitos mistos com o programa NONMEM. Os limites de quantificação obtidos foram de 12,5 ng OXC/mL de plasma e 31,25 ng de cada enantiômero MHD/mL de plasma para a análise da concentração total, enquanto foi de 4,0 ng de OXC/mL de plasma e de 20,0 ng de cada enantiômero do MHD/mL de plasma para a determinação da concentração livre. Os coeficientes de variação obtidos nos estudos de precisão e a porcentagem de inexatidão inter e intra-ensaios foram inferiores a 15%, assegurando a reprodutibilidade e repetibilidade dos resultados. A análise farmacocinética não compartimental da OXC em monoterapia resultou nos seguintes parâmetros: concentração plasmática máxima (Cmax) de 1,35 ?g/mL como valor total e 0,32 ?g/mL como concentração livre em 1,0 h, área sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC0-12) de 3,98 ?g.h/mL e meia-vida de eliminação de 2,45 h, volume de distribuição aparente (Vss/F) de 352,17 L e clearance aparente (CLss/F) de 75,58 L/h. A disposição cinética do MHD é enantiosseletiva, com observação de maior proporção para o enantiômero S-(+)-MHD em relação ao R-(-)-MHD (razão AUC0-12 S-(+)/R-(-) de 4,26). A fração livre avaliada no tmax da OXC foi 0,26 para a OXC, 0,42 para o R-(-)-MHD e 0,38 para o S- (+)-MHD, mostrando enantiosseletividade na ligação às proteínas plasmáticas do MHD. O tratamento com o verapamil reduziu o tempo médio de residência (MRT) (4,71 vs 3,83 h) e Cmax como concentração livre (0,32 vs 0,53 ?g/mL) da OXC e aumentou os valores para ambos os enantiômeros do MHD de Cmax como valor total (2,60 vs 3,27 ?g/mL para o R-(-)- e 11,05 vs 11,94 ?g/mL para o S-(+)-MHD), Cmax como concentração livre (3,11 vs 4,14 ?g/mL para o S-(+)-MHD), Cmédia (2,11 vs 2,42 ?g/mL para o R-(-)- e 8,10 vs 9,07 ?g/mL para o S-(+)-MHD) e AUC0-12 (25,36 vs 29,06 ?g.h/mL para o R-(-)- e 97,19 vs 111,37 ?g.h/mL para o S-(+)-MHD). A ii farmacocinética populacional da OXC foi melhor descrita por modelo de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem e com um conjunto de três compartimentos de trânsito para descrever o perfil de absorção da OXC. A disposição de ambos os enantiômeros do MHD foi caracterizada por modelo de um compartimento. Os valores de CLss/F estimados na monoterapia foram de 84,9 L/h para a OXC e de 2,0 L/h para ambos enantiômeros do MHD, enquanto os valores de Vss/F foram de 587 L para a OXC, 23,6 L para o R-(-)-MHD e 31,7 L para o S-(+)- MHD. Concluindo, a associação do verapamil aumentou a biodisponibilidade da OXC em 12% (farmacocinética populacional) e aumentou os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito MHD (farmacocinética não compartimental), o que está provavelmente relacionado com a inibição da P-gp no trato intestinal. A associação do verapamil aumentou as concentrações cerebrais preditas de ambos os enantiômeros do MHD em maior extensão do que aquelas observadas no plasma. As mudanças no fluxo sanguíneo cerebral (SPECTs realizados 6h após a administração da OXC) associadas à coadministração de verapamil provavelmente foram causadas pelo aumento dos níveis cerebrais de ambos os enantiômeros do MHD. A confirmação dessa observação requer um braço experimental adicional com SPECTs realizados também após a administração do verapamil em monoterapia. / Oxcarbazepine (OXC) is indicated as adjunctive therapy or monotherapy for the treatment of partial or generalized tonic-clonic seizures in adults and children. OXC undergoes rapid pre-systemic reduction with formation of the active metabolite 10- hydroxycarbazepine (MHD), which has the enantiomers R-(-)- and S-(+)-MHD. OXC and MHD are substrates of P-glycoprotein (P-gp), which can be inhibited by verapamil. The present study evaluates the influence of verapamil on the pharmacokinetics and cerebral perfusion of OXC and the MHD enantiomers in healthy volunteers. The healthy volunteers (n=12) received on one occasion doses of 300 mg/12h OXC and on another occasion they received doses of 300 mg/12h OXC associated with 80 mg/8h of verapamil. Blood samples were collected at steady state for 12 hours and the assessment of cerebral perfusion was performed using a single-photon emission computed tomography (SPECT) before the beginning of treatment and at times 4, 6 or 12 hours after OXC administration. The total and free plasma concentrations of OXC and MHD enantiomers were assessed by LC-MS/MS. The non-compartmental pharmacokinetics analysis was performed using the WinNonlin program, and population pharmacokinetics was developed using nonlinear mixed effects modelling with NONMEM.The limits of quantification obtained were 12.5 ng/mL plasma for OXC and 31.25 ng of each MHD enantiomer/mL plasma for total concentration analysis, while it was 4.0 ng OXC/mL plasma and 20.0 ng of each MHD enantiomer/mL plasma for the free concentration determination. The coefficients of variation obtained in studies of accuracy and the percentage of inaccuracy inter and intra-assay were less than 15%, ensuring the result reproducibility and repeatability. The non-compartmental pharmacokinetic analysis of OXC in monotherapy treatment, resulted in the following parameters: maximum plasma concentration (Cmax) of 1.35 ?g/mL as total concentration and 0.32 mg/mL as free concentration in 1.0 h, area under the plasma concentration vs time curve (AUC0-12) was 3.98 ?g.h/mL, half-life of 2.45 h, apparent volume of distribution (Vss/F) of 352.17 L and the apparent clearance (CLSS/F) of 75.58 L/h. The MHD kinetic disposition is enantioselective, with observation of a greater proportion of the S-(+)-MHD enantiomer compared to R-(-)-MHD (ratio AUC0-12 S-(+)/R-(-) of 4.26). The free fraction measured in the tmax of OXC was 0.26 for OXC, 0.42 for R-(-)-MHD and 0.38 for S-(+)-MHD, showing enantioselectivity in the plasma protein binding of MHD. Verapamil treatment reduced the mean residence time (MRT) (4.71 vs 3.83 h) and Cmax (0.26 vs 0.31 ?g/mL) as free concentration for OXC and increased the both MHD enantiomers values of Cmax (2.60 vs 3.27 ?g/mL for R-(-)- and 11.94 vs 11.05 ?g/mL for S-(+)-MHD) as total concentration, Cmax (3.11 vs 4,14 ?g/mL for S- (+)-MHD) as free concentration, Cavg (2.11 vs 2.42 ?g/mL for R-(-)- and 8.10 vs 9.07 ?g/mL for S-(+)-MHD) and AUC0-12 (25.36 vs 29.06 ?g.h/mL for R-(-)- and 97.19 vs 111.37 ?g.h/mL for S-(+)-MHD). The population pharmacokinetics of oxcarbazepine was best described by a two-compartment model with first-order elimination and a iv set of three transit compartments to describe the absorption profile of the parent compound. The disposition of both MHD enantiomers was characterised by onecompartment model. The CLss/F estimates in monotherapy were 84.9 L/h for OXC and 2.0 L/h for both MHD enantiomers, whereas the values of Vss/F were 587 L for OXC, 23.6 L for R-(-)-MHD and 31.7 L for S-(+)-MHD. In conclusion, verapamil coadministration increased the OXC bioavailability in 12% (population pharmacokinetics) and increased the AUC of both metabolite MHD enantiomers (non-compartmental pharmacokinetics), which is probably related to the inhibition of P-gp in the intestinal tract. Verapamil co-administration increased the predicted brain concentrations of both MHD enantiomers in a greater extent than those observed in plasma. Changes in cerebral blood flow (SPECTs performed 6h after administration of OXC) associated with co-administration of verapamil were probably caused by an increase in brain levels of both MHD enantiomers. Confirmation of this observation requires additional experimental arm with SPECTs also performed after administration of verapamil in monotherapy.

Submitted by JOÃO FERNANDO RAMOS RAYMUNDO null (joao.fernando.hcb@gmail.com) on 2016-05-02T21:19:47Z No. of bitstreams: 1 Dissertação 02.05.16 - Versão FINAL.pdf: 1041129 bytes, checksum: ad2ccace3d485aa4b02d54a59ec72153 (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-04T19:45:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 raymundo_jfr_me_bot.pdf: 1041129 bytes, checksum: ad2ccace3d485aa4b02d54a59ec72153 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-04T19:45:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 raymundo_jfr_me_bot.pdf: 1041129 bytes, checksum: ad2ccace3d485aa4b02d54a59ec72153 (MD5) Previous issue date: 2016-03-04 / A pressão intra-abdominal (PIA) pode ser definida como, a pressão exercida pelos componentes intra-abdominais em relação à parede abdominal. Sua mensuração pode ser de forma direta ou indireta, através da pressão retal, gástrica ou vesical. A elevação da PIA é considerada uma complicação da cirurgia abdominal, sendo escassas as informações sobre esta variável em pacientes submetidos à cirurgia abdominal oncológica (CAO). Entre os fatores relacionados à elevação da PIA, podemos destacar a cirurgia abdominal, o estado nutricional dos pacientes e o balanço hídrico acumulado. O aumento da PIA pode acarretar à Hipertensão Intra-abdominal (HIA) - PIA maior ou igual a 12 mmHg, e até mesmo a Síndrome do Compartimento Abdominal (SCA) - PIA maior que 20 mmHg sustentada, quando associada a nova disfunção orgânica. Estas condições estão associadas à alta mortalidade. Objetivo: Analisar o valor da PIA em pacientes admitidos na UTI de um Hospital Oncológico submetidos à cirurgias abdominal, bem como verificar o desfecho clínico dos pacientes acometidos por HIA e SCA. Material e Método: Trata-se de um estudo observacional de coorte, com coleta retrospectiva, realizado na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital de Câncer de Barretos, Brasil. Os dados foram obtidos em um período de três meses, através de análises de prontuários. O objeto de estudo foi o valor da pressão intra-abdominal (PIA) em pós-operatório de cirurgias abdominais oncológicas (CAO), para detectar a ocorrência de hipertensão intra-abdominal (HIA). Foram incluídos pacientes admitidos na UTI, em pós-operatório imediato de CAO, ou casos de pós-operatórios de CAO recentes (até 2 semanas), encaminhados à UTI por indicações clínicas. A PIA e outras diversas variáveis fisiológicas foram analisadas, em três momentos - admissão na UTI, no registro do maior valor de PIA durante a internação e o último valor mensurado antes da retirada da sonda vesical, por não ser mais necessária, por alta ou óbito. Variáveis sócio demográficas também foram incluídas no estudo. Para a análise da relação entre a HIA e as variáveis foi utilizado a Analise Linear Multivariada (modelo reduzido). Resultado: Foram incluídos no estudo 50 pacientes, com idade média de 63 anos (± 10.8); 27 homens (54%); raça branca 38 (76%); obesos ou sobrepeso 33 pacientes (66%). A permanência média na UTI foi de 3,24 (± 4.56) dias. As especialidades médicas com maior número de cirurgias incluídas no estudo foi a equipe de Digestivo Alto com 22 pacientes (44%). Foram 49 cirurgias eletivas (98%), sendo 30 cirurgias por laparotomia (60%), 13 laparoscópicas (26%) das quais uma por metodologia robótica e 3 pacientes necessitaram de peritoniostomia. A prevalência de HIA (momento um) foi de 52% apresentando associação com a especialidade cirúrgica (p. 022). A frequência de HIA (maior elevação da PIA - momento dois) foi de 96% apresentando relação com a variável estado nutricional (p.0,027). No momento três (última mensuração), houve HIA em 62% dos pacientes, observando-se relação com as variáveis: Estado nutricional (p. 0,028), HAS (p. 0,048) e tipo de cirurgia (p. 0,023). Não foi observada relação entre o balanço hídrico acumulado e a presença de HIA em nenhum momento. Síndrome Compartimental Abdominal ocorreu em 10% dos pacientes. O desfecho em 30 dias após a Cirurgia Abdominal Oncológica foi analisado, sendo evidenciado 8% de mortalidade geral neste período. Conclusão: Os resultados obtidos neste estudo, sugerem que tanto elevação da Pressão Intra-Abdominal quanto a Hipertensão Intra-Abdominal são frequentes em pacientes submetidos à cirurgia abdominal oncológica. Foram identificadas outras variáveis que podem influenciar na elevação da PIA. A Síndrome Compartimental abdominal é uma entidade clínica presente no público estudado, porém não apresentou associação direta no desfecho em 30 dias. / The intra-abdominal pressure (IAP) can be defined as the pressure exerted by the intra- abdominal components in relation to the abdominal wall. Its measurement can be directly or indirectly, by rectal pressure, stomach or bladder. The elevation of the PIA is considered a complication of abdominal surgery, with little information on this variable in patients undergoing oncological abdominal surgery (OAS). Among the factors related to the increase in IAP, we can highlight abdominal surgery, the nutritional status of patients and the cumulative fluid balance. IAP increase may lead to intra-abdominal hypertension (IAH) - IAP greater than or equal to 12 mmHg, and even the Abdominal Compartment Syndrome (ACS) - IAP greater than 20 mmHg sustained when associated with new organ dysfunction. These conditions are associated with high mortality. Objective: To analyze the change in the value of IAP in patients admitted to the ICU of a Oncological Hospital undergoing abdominal surgery, as well as verify the clinical outcome of patients affected by IAH and ACS. Materials and Methods: This was an observational cohort study with retrospective collection, held in the Intensive Care Unit (ICU) of the Barretos Cancer Hospital, Brazil. Data were collected over a period of three months by chart analysis. The object of study was the amount of intra-abdominal pressure (IAP) in postoperative oncological abdominal surgery (OAS), to detect the occurrence of intra-abdominal hypertension (IAH). Admitted patients were included in the ICU, in OAS immediately after surgery, or cases of postoperative recent OAS (up to 2 weeks), admitted to the ICU for clinical indications. IAP and several other physiological variables were analyzed in three stages - ICU admission, the record of the highest value of IAP during hospitalization and the last value measured prior to catheter removal, for not being more necessary for discharge or death. Sociodemographic variables were also included in the study. Results: The study included 50 patients with a mean age of 63 years (s. d 10.8); 27 men (54%); 38 Caucasians (76%); obese or overweight 33 patients (66%). The average ICU stay was 3.24 (s.d 4:56) days. Medical specialties with the highest number of surgeries included in the study was the Digestive High team with 22 patients (44%). 49 were elective surgery (98%), 30 surgical laparotomy (60%), laparoscopic 13 (26%) of which a methodology for robotics and 3 patients required peritoneostomy. The prevalence of IAH (minute) was 52% with respect to the surgical specialty (p. 022). The incidence of IAH (highest elevation of IAP - times two) was 96% with respect to the variable nutritional status (p.0,027). At the moment three (last measurement), there IAH in 62% of patients, observing relationship with the variables: nutritional status (p 0.028.), Hypertension (p.0,048) and type of surgery (p 0.023.). To analyze the relationship between IAH and the variables we used the Analysis Multivariate Linear (scale model). No relationship was found between the accumulated water balance and the presence of IAH in no time. Abdominal Compartment syndrome was observed in 10% of the population. The outcome at 30 days after Abdominal Surgery Oncology was analyzed, being evidenced 8% overall mortality in this period. Conclusion: The results shown in this study suggest that both elevated intra-abdominal pressure as the Intra-Abdominal Hypertension is common in patients undergoing abdominal cancer surgery and other variables can influence the increase in IAP. Abdominal Compartment syndrome is a clinical entity present in the studied public, but has no direct influence on the outcome within 30 days.

A oxcarbazepina (OXC) é indicada como terapia adjuvante ou monoterapia no tratamento de crises epilépticas parciais ou crises tônico-clônicas generalizadas em adultos e crianças. A OXC sofre rápida eliminação pré-sistêmica com formação do metabólito ativo 10-hidroxicarbazepina (MHD), o qual possui como enantiômeros o R-(-)- e o S-(+)-MHD. A OXC e o MHD são substratos da glicoproteína-P (P-gp), que pode ser inibida pelo verapamil. O presente estudo avalia a influência do verapamil na farmacocinética e perfusão cerebral da OXC e dos enantiômeros do MHD em voluntários sadios. Os voluntários sadios (n=12) receberam em uma ocasião doses de 300 mg/12h de OXC e em outra ocasião doses de 300 mg/12h de OXC associadas com 80 mg/8h de verapamil. As amostras de sangue foram coletadas no estado de equilíbrio durante 12 horas e a avaliação da perfusão cerebral realizada utilizando a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) antes do início do tratamento e nos tempos 4, 6 ou 12h após a administração da OXC. As concentrações plasmáticas total e livre da OXC e dos enantiômeros do MHD foram avaliadas por LC-MS/MS. A análise farmacocinética não compartimental foi realizada com o programa WinNonlin e a farmacocinética populacional foi desenvolvida utilizando a modelagem não-linear de efeitos mistos com o programa NONMEM. Os limites de quantificação obtidos foram de 12,5 ng OXC/mL de plasma e 31,25 ng de cada enantiômero MHD/mL de plasma para a análise da concentração total, enquanto foi de 4,0 ng de OXC/mL de plasma e de 20,0 ng de cada enantiômero do MHD/mL de plasma para a determinação da concentração livre. Os coeficientes de variação obtidos nos estudos de precisão e a porcentagem de inexatidão inter e intra-ensaios foram inferiores a 15%, assegurando a reprodutibilidade e repetibilidade dos resultados. A análise farmacocinética não compartimental da OXC em monoterapia resultou nos seguintes parâmetros: concentração plasmática máxima (Cmax) de 1,35 ?g/mL como valor total e 0,32 ?g/mL como concentração livre em 1,0 h, área sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC0-12) de 3,98 ?g.h/mL e meia-vida de eliminação de 2,45 h, volume de distribuição aparente (Vss/F) de 352,17 L e clearance aparente (CLss/F) de 75,58 L/h. A disposição cinética do MHD é enantiosseletiva, com observação de maior proporção para o enantiômero S-(+)-MHD em relação ao R-(-)-MHD (razão AUC0-12 S-(+)/R-(-) de 4,26). A fração livre avaliada no tmax da OXC foi 0,26 para a OXC, 0,42 para o R-(-)-MHD e 0,38 para o S- (+)-MHD, mostrando enantiosseletividade na ligação às proteínas plasmáticas do MHD. O tratamento com o verapamil reduziu o tempo médio de residência (MRT) (4,71 vs 3,83 h) e Cmax como concentração livre (0,32 vs 0,53 ?g/mL) da OXC e aumentou os valores para ambos os enantiômeros do MHD de Cmax como valor total (2,60 vs 3,27 ?g/mL para o R-(-)- e 11,05 vs 11,94 ?g/mL para o S-(+)-MHD), Cmax como concentração livre (3,11 vs 4,14 ?g/mL para o S-(+)-MHD), Cmédia (2,11 vs 2,42 ?g/mL para o R-(-)- e 8,10 vs 9,07 ?g/mL para o S-(+)-MHD) e AUC0-12 (25,36 vs 29,06 ?g.h/mL para o R-(-)- e 97,19 vs 111,37 ?g.h/mL para o S-(+)-MHD). A ii farmacocinética populacional da OXC foi melhor descrita por modelo de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem e com um conjunto de três compartimentos de trânsito para descrever o perfil de absorção da OXC. A disposição de ambos os enantiômeros do MHD foi caracterizada por modelo de um compartimento. Os valores de CLss/F estimados na monoterapia foram de 84,9 L/h para a OXC e de 2,0 L/h para ambos enantiômeros do MHD, enquanto os valores de Vss/F foram de 587 L para a OXC, 23,6 L para o R-(-)-MHD e 31,7 L para o S-(+)- MHD. Concluindo, a associação do verapamil aumentou a biodisponibilidade da OXC em 12% (farmacocinética populacional) e aumentou os valores de AUC de ambos os enantiômeros do metabólito MHD (farmacocinética não compartimental), o que está provavelmente relacionado com a inibição da P-gp no trato intestinal. A associação do verapamil aumentou as concentrações cerebrais preditas de ambos os enantiômeros do MHD em maior extensão do que aquelas observadas no plasma. As mudanças no fluxo sanguíneo cerebral (SPECTs realizados 6h após a administração da OXC) associadas à coadministração de verapamil provavelmente foram causadas pelo aumento dos níveis cerebrais de ambos os enantiômeros do MHD. A confirmação dessa observação requer um braço experimental adicional com SPECTs realizados também após a administração do verapamil em monoterapia. / Oxcarbazepine (OXC) is indicated as adjunctive therapy or monotherapy for the treatment of partial or generalized tonic-clonic seizures in adults and children. OXC undergoes rapid pre-systemic reduction with formation of the active metabolite 10- hydroxycarbazepine (MHD), which has the enantiomers R-(-)- and S-(+)-MHD. OXC and MHD are substrates of P-glycoprotein (P-gp), which can be inhibited by verapamil. The present study evaluates the influence of verapamil on the pharmacokinetics and cerebral perfusion of OXC and the MHD enantiomers in healthy volunteers. The healthy volunteers (n=12) received on one occasion doses of 300 mg/12h OXC and on another occasion they received doses of 300 mg/12h OXC associated with 80 mg/8h of verapamil. Blood samples were collected at steady state for 12 hours and the assessment of cerebral perfusion was performed using a single-photon emission computed tomography (SPECT) before the beginning of treatment and at times 4, 6 or 12 hours after OXC administration. The total and free plasma concentrations of OXC and MHD enantiomers were assessed by LC-MS/MS. The non-compartmental pharmacokinetics analysis was performed using the WinNonlin program, and population pharmacokinetics was developed using nonlinear mixed effects modelling with NONMEM.The limits of quantification obtained were 12.5 ng/mL plasma for OXC and 31.25 ng of each MHD enantiomer/mL plasma for total concentration analysis, while it was 4.0 ng OXC/mL plasma and 20.0 ng of each MHD enantiomer/mL plasma for the free concentration determination. The coefficients of variation obtained in studies of accuracy and the percentage of inaccuracy inter and intra-assay were less than 15%, ensuring the result reproducibility and repeatability. The non-compartmental pharmacokinetic analysis of OXC in monotherapy treatment, resulted in the following parameters: maximum plasma concentration (Cmax) of 1.35 ?g/mL as total concentration and 0.32 mg/mL as free concentration in 1.0 h, area under the plasma concentration vs time curve (AUC0-12) was 3.98 ?g.h/mL, half-life of 2.45 h, apparent volume of distribution (Vss/F) of 352.17 L and the apparent clearance (CLSS/F) of 75.58 L/h. The MHD kinetic disposition is enantioselective, with observation of a greater proportion of the S-(+)-MHD enantiomer compared to R-(-)-MHD (ratio AUC0-12 S-(+)/R-(-) of 4.26). The free fraction measured in the tmax of OXC was 0.26 for OXC, 0.42 for R-(-)-MHD and 0.38 for S-(+)-MHD, showing enantioselectivity in the plasma protein binding of MHD. Verapamil treatment reduced the mean residence time (MRT) (4.71 vs 3.83 h) and Cmax (0.26 vs 0.31 ?g/mL) as free concentration for OXC and increased the both MHD enantiomers values of Cmax (2.60 vs 3.27 ?g/mL for R-(-)- and 11.94 vs 11.05 ?g/mL for S-(+)-MHD) as total concentration, Cmax (3.11 vs 4,14 ?g/mL for S- (+)-MHD) as free concentration, Cavg (2.11 vs 2.42 ?g/mL for R-(-)- and 8.10 vs 9.07 ?g/mL for S-(+)-MHD) and AUC0-12 (25.36 vs 29.06 ?g.h/mL for R-(-)- and 97.19 vs 111.37 ?g.h/mL for S-(+)-MHD). The population pharmacokinetics of oxcarbazepine was best described by a two-compartment model with first-order elimination and a iv set of three transit compartments to describe the absorption profile of the parent compound. The disposition of both MHD enantiomers was characterised by onecompartment model. The CLss/F estimates in monotherapy were 84.9 L/h for OXC and 2.0 L/h for both MHD enantiomers, whereas the values of Vss/F were 587 L for OXC, 23.6 L for R-(-)-MHD and 31.7 L for S-(+)-MHD. In conclusion, verapamil coadministration increased the OXC bioavailability in 12% (population pharmacokinetics) and increased the AUC of both metabolite MHD enantiomers (non-compartmental pharmacokinetics), which is probably related to the inhibition of P-gp in the intestinal tract. Verapamil co-administration increased the predicted brain concentrations of both MHD enantiomers in a greater extent than those observed in plasma. Changes in cerebral blood flow (SPECTs performed 6h after administration of OXC) associated with co-administration of verapamil were probably caused by an increase in brain levels of both MHD enantiomers. Confirmation of this observation requires additional experimental arm with SPECTs also performed after administration of verapamil in monotherapy.

Les principaux objectifs de la thèse sont de proposer des modèles dynamiques pour décrire la circulation routière en adaptant des modèles de la mécanique des fluides et à partir de ces modèles de concevoir et mettre en œuvre des algorithmes de contrôle. La circulation routière est considérée comme un système complexe organisé dans une structure décentralisée à trois niveaux: au plus haut niveau il y a le réseau routier, décomposé, au niveau suivant, en objets routiers (tronçons et intersections), aussi décomposés, au dernier niveau, en éléments (segments) routiers.La thèse est organisée en six chapitres. Le premier chapitre présente les problèmes spécifiques aux réseaux de circulation routière, ainsi que des modèles et des algorithmes de contrôle trouvés dans la littérature. Le deuxième chapitre présente les principaux outils nécessaires pour décrire un modèle de trafic macroscopique et des façons pour représenter le flux de véhicules. Dans le troisième chapitre, des modèles dynamiques sont proposés pour différents segments et tronçons routiers. Le quatrième chapitre est consacré à la conception d’algorithmes pour le contrôle du trafic et l’optimisation de la circulation, y compris une analyse de robustesse pour évaluer la tolérance du système aux non-linéarités du modèle. Le cinquième chapitre présente une stratégie de contrôle pour le réseau routier, en utilisant la représentation par des modèles à compartiments et le concept de dynamique positive. Dans le dernier chapitre de la thèse, les contributions de l’auteur sont mises en évidence et quelques perspectives pour le développement ultérieur de la recherche sont présentées / The main objectives of this thesis are to propose dynamic models in order to describe road traffic by adapting models of fluid mechanics and based on these models to design and implement control algorithms. Road traffic is seen as a complex system organized in a decentralized structure. At the highest level of complexity there is the traffic network, considered as a part of a city’s road infrastructure. At the next level, the network is decomposed into traffic objects represented by road sections (streets) and intersections. At the last level of complexity there are the road segments that are parts of a road section.The thesis is organized into six chapters. The first chapter presents specific problems of road traffic networks, as well as control models and algorithms found in literature. The second chapter presents the main tools needed to describe a macroscopic traffic model, and some ways of representing the flow of vehicles. In the third chapter, dynamic models are proposed for different road segments and sections. The fourth chapter is devoted to designing algorithms for traffic control and optimization, including a robustness analysis to evaluate the system’s tolerance to model nonlinearities. The fifth chapter presents a control strategy for the road network, using the representation with compartmental models and the concept of positive dynamic. In the last chapter of the thesis, the author’s contributions are highlighted and some perspectives for further development of the research are presented