Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Depuis la mise à disposition de génériques des médicaments antirétroviraux (ARV), leur utilisation dans les pays en développement a permis de réduire considérablement le coût de la trithérapie antirétrovirale et d'augmenter l'accès au traitement, contribuant à la diminution du nombre de décès liés au VIH et à l'augmentation de l'espérance de vie. Les premiers génériques ARV ont été commercialisés en Europe à partir de 2012. Cela devrait contribuer à une augmentation de la consommation d'ARV en Europe où l'incidence du VIH reste stable depuis dix ans. Cependant leur utilisation en pays développés suscite autant d'intérêt que d'interrogations. Une étude Française a souligné les réticences des médecins à prescrire et des patients à prendre des ARV génériques. Notre premier objectif a été d'estimer le niveau d'exposition aux ARV génériques en vie réelle en France depuis 2013, à partir des données du SNIIRAM, de définir le profil des patients exposés aux génériques versus ceux non-exposés mais susceptibles de l'être et déterminer les facteurs associées à cette exposition. Notre second objectif a été d'évaluer l'adhérence au régime incluant des ARV génériques et de la comparer à celle des patients non exposés aux génériques mais susceptibles de l'être. Enfin, les études de simulations ont estimé d'importantes économies réalisables grâce à la substitution de princeps par les génériques en pays développés. Notre troisième objectif a été de quantifier le niveau de consommation des ARV et les dépenses associées en Europe ces dix dernières années et de déterminer l'impact réel de l'utilisation des ARV génériques sur la réduction des dépenses. / Generic antiretroviral (ARV) drugs use in developing countries has significantly reduced the cost of and increased the access to HIV treatment which contributed to the decrease in HIV related deaths and the increase of life expectancy. WHO recommendations since 2015 suggest that antiretroviral therapy should be initiated upon discovery of HIV status, regardless of immune, virological or clinical status. Since the first generic ARVs were marketed in Europe from 2012, this should contribute to an increase in the consumption of ARVs, particularly in Europe where the incidence of HIV has remained stable for ten years. However, generic ARV drugs use in developed countries arouses as much interest as interrogations. A French study highlighted the reluctance of physicians to prescribe and patients to take generic ARVs. Our first objective was to estimate the level of exposure to generic ARVs in real life in France since their commercialization from the SNIIRAM (Système National d'Information Inter-régimes de l'Assurance Maladie) database, to define the profile of patients exposed to generics versus those likely to be exposed but who were not, and to determine the factors associated with this exposure. Substitution of brands by the available generics may increase the daily number of tablets the patient should take and consequently decrease treatment adherence, however crucial for therapeutic success. Our second objective was to assess adherence to the regimen that incorporate generic ARV drugs and compare it to that of patients likely to be switched to generic ARVs but who were not. Furthermore, simulation studies have estimated large savings due to the substitution of brand ARVs by generics in developed countries. However, this strongly depends on the level of generic use. Our third objective was to quantify the level of consumption of ARV drugs and associated expenditures in Europe over the past decade and to determine the real impact of generic ARVs use on cost reduction. This work provides new data on ARV exposure in the general population, showing the low penetration of generics since they were made available, despite treatment adherence similar to that observed under brand-names. For each study, an innovative methodological approach was developed to use the SNIIRAM databases in this area.

Dans ce mémoire, nous décrivons le montage d'une expérience permettant la production de condensats de Bose-Einstein d'atomes de 87Rb sur une puce à atomes, ainsi que leur séparation en deux dans un double puits de potentiel. Un système d'imagerie de précision a été développé, permettant une mesure absolue des populations avec un très faible bruit, quasiment limité par le bruit de grenaille optique. Nous avons alors mesuré la statistique des populations après séparation, et observé directement des états comprimés en nombre, jusqu'à -4.9 dB aux basses températures par rapport à un gaz de particules classiques, indépendantes. La dépendance en température des fluctuations a également été étudiée. Pour un gaz thermique, les fluctuations sont poissoniennes, résultant de la distribution de probabilité des macroétats de différences de population données. Dans le régime dégénéré, l'effet entropique favorisant les petites différences de population disparait, donnant lieu à des fluctuations super-poissoniennes, jusqu'à +3.8 dB proche de la température de transition. Aux basses températures, le coût énergétique associé aux interactions est plus important que l'énergie thermique, et favorise alors les faibles différences de population résultant en des fluctuations subpoissoniennes. Ces deux comportements sont interprétés théoriquement à l'aide d'un modèle simple, ainsi que de simulations numériques plus élaborées. Nous avons également mesuré l'évolution de la phase relative entre les deux nuages, et son brouillage dû aux interactions, permettant alors de démontrer que la séparatrice construite est cohérente.

La qualité des produits commercialisés représente un enjeu essentiel dans le domaine pharmaceutique. De plus en plus, les industriels cherchent à contrôler les différentes étapes de leurs procédés, les produits générés à toutes les étapes de fabrication ainsi que leurs produits finis, le but de tout cela étant une meilleure compréhension des procédés, ainsi qu’un gain de temps et une réduction des pertes financières. La chaire de recherche sur les Technologies d’Analyse de Procédés (PAT) en partenariat avec Pfizer travaille sur le développement de connaissances sur les phénomènes physico-chimiques régissant le comportement des procédés, et sur les critères de transferts technologiques basés sur des modèles phénoménologiques ou mathématiques. C’est dans le cadre de cette chaire que s’est déroulée cette maîtrise. Les travaux présentés mettent en lumière le développement d’une méthode permettant d’analyser de manière non destructive 100% des comprimés fabriqués, à vitesse réelle de production. À l’aide de la spectroscopie Proche-Infrarouge, l’objectif est de quantifier la teneur en principe actif dans chaque produit et dans le but d’identifier tous ceux étant sur ou sous-dosés. Également, l’adaptation de cette méthode à d’autres types d’analyses qui ont un intérêt dans l’industrie, comme la quantification d’humidité des comprimés, et l’enrobage, a été étudiée. Dans chaque cas, des spectres proche-infrarouge de produits fabriqués ont été acquis à l’aide d’une sonde installée sur un système de tri fonctionnant à une vitesse supérieure à celle d’une presse (c’est à dire généralement de 60,000 à 160,000 comprimés par heure). Les données ont été utilisées pour bâtir des modèles multivariés et prédire les valeurs souhaitées. Les résultats obtenus ont montré qu’il était possible d’analyser l’intégralité des échantillons d’un lot, à une vitesse garantissant de ne pas ralentir la production. L’utilisation d’une telle méthode dans l’industrie permettra de contrôler la globalité des produits finis, et donc permettre une qualité de 100% des produits commercialisés et éviter les rappels. Elle permettra également d’être utilisée en développement, lorsque la génération de beaucoup de données est nécessaire, comme pour le développement d’un algorithme par exemple.

Les solides divisés telles que les poudres pharmaceutiques nécessitent souvent des processus d'agrandissement de taille par agglomération pour améliorer leur comportement mécanique, notamment la coulabilité. Pour cette raison, le procédé de "granulation en voie sèche" est utilisé dans l'industrie pharmaceutique. Le procédé consiste à comprimer la poudre en la faisant passer entre deux rouleaux séparés par un entrefer, pour produire des plaquettes qui sont ensuite broyées en granulés et comprimés en compacts. Dans ce procédé, l'existence de différents modèles de compacteurs à rouleaux et de systèmes de broyage d’une part, et l'interaction entre les paramètres des procédés et des propriétés des produits (plaquettes, granulés et comprimés) d’autre part, rendent difficile la compréhension des phénomènes et des mécanismes sous-jacents. En particulier, le procédé entraîne une perte de résistance mécanique des comprimés formés à partir de granulés (comparativement à celles des comprimés de poudres non-granulés) et ce phénomène est encore mal compris. Ces aspects sont étudiés dans ce travail de thèse en menant des caractérisations expérimentales et des modélisations numériques permettant de mieux comprendre les modifications micro et macro structurales des poudres mises en forme par granulation sèche. Le but ultime est de progresser dans la compréhension des relations "propriétés des poudres - paramètres des procédés". Enfin, la compréhension des différences de comportement en compression de poudres granulées et non-granulées est menée à l’aide d’une modélisation du comportement dans le cadre de la mécanique des milieux continus poreux. / Particulate solids such as pharmaceutical powders often require size enlargement processes to improve the manufacturing properties like flowability. For that reason, dry granulation by roll compaction has been widely used in the pharmaceutical industry. The process consists of compressing powders between two counter-rotating rolls to produce ribbons that will be subsequently milled into granules. The obtained granules are tableted for oral dosage. In this process there are two main limitations: the existence of different designs of the roll compactors, milling systems and the interaction between process parameters and raw material properties are still a challenge and the roll-compaction process leads to an inferior tensile strength of tablets compared with direct compression. These aspects are investigated in this work. In the first part of this thesis, an analysis on the effect of different roll-compaction conditions and milling process parameters on ribbons, granules and tablet properties was performed, highlighting the role of the sealing system and the ribbon density distribution characteristics. In the second part, die compaction of roll-compacted powders, as the last stage of the process, is further investigated in terms of experimental analysis (effect of the granule size and composition and stress transmission measurements) and modelling the compaction behavior of granules.

Cette thèse est consacrée à l'étude expérimentale et théorique des corrélations quantiques en variables continues.<br />La question de la caractérisation de ces corrélations est largement abordée, en particulier dans le cas des états gaussiens. Le formalisme mathématique des matrices de covariance, particulièrement adapté à cette étude, est développé ; et les différents critères existants sont répertoriés.<br />Ces critères permettent de caractériser le degré d'intrication des faisceaux générés par le dispositif expérimental au cœur de cette thèse : un Oscillateur Paramétrique Optique auto-verrouillé en phase. Au-dessous du seuil, les faisceaux, de valeur moyenne nulle, présentent une séparabilité de 0,33. Le système viole de manière apparente l'inégalité de Heisenberg de 58%. Au-dessus du seuil, les faisceaux brillants obtenus sont également fortement non classiques : la séparabilité vaut 0,76 et l'inégalité de Heisenberg est violée en apparence de 24%.<br />Une application originale de ce dispositif est proposée : il est montré théoriquement qu'un OPO à deux cristaux auto-verrouillé en phase génère deux faisceaux intriqués en polarisation, ce qui devrait faciliter le transfert de l'intrication de la lumière à la matière.

Le sel sodique du carboxyméthylamidon à haute teneur en amylose, HASCA (Amylose 60%-amylopectine 40%), est un polymère hydrophile ionique utilisé pour obtenir des comprimés matriciels à libération prolongée. Il est caractérisé par la formation d'un hydrogel lors de la mise en contact avec le milieu de dissolution. La libération du principe actif (PA) à travers ce polymère est principalement contrôlée par la diffusion fickienne et la relaxation du réseau polymérique. De plus, la solubilité du PA est un facteur qui permet de moduler la libération, cependant, la solubilité d’un médicament dépend de la forme utilisée et du pH. Les bases ou les acides libres présentent une solubilité moins élevée que leurs sels. Nous proposons d’étudier l’effet d’une combinaison entre le sel et la forme acide ou le sel et la forme alcaline dans le même comprimé matriciel d’HASCA. Comme objectif de ce travail, nous étudions l’influence de la nature du polymère sur le profil de libération de PA dans un milieu aqueux en gradient de pH à cause de la nature des matrices à base d’HASCA caractérisées par la présence de groupement carboxyliques, ionisés ou non selon l’acidité du milieu de dissolution. Nous étudions également l’influence de la nature du PA (base libre ou son sel vs acide libre ou son sel) sur le profil de libération, ceci en sélectionnant des PAs modèles représentatifs de chaque catégorie. L’influence de changement de proportions entre la forme libre (acide ou base) et son sel sur le profil de libération est aussi investiguée. Pour ce, des comprimés à base de HASCA avec des proportions différentes de, soit le naproxène acide et le naproxène de sodium (PA acide et son sel), soit la tétracycline et le chlorhydrate de tétracycline (PA alcalin et son sel) ont été utilisés. Ceux-ci sont évalués lors des tests de dissolution dans un milieu simulant le milieu gastro-intestinal, selon les normes de l’USP (spectrophotométrie UV). Nous avons également menés des études de vitesse de dissolution intrinsèque sur les PAs purs, afin de déterminer leur solubilité et vitesse de libération dans les même pH de dissolution étudiés. Nous avons réussit d’obtenir des comprimés matriciels à base de HASCA convenables à être administrés une fois par jour en utilisant une combinaison du naproxène acide et son sel comme PA. Tandis que les résultats ont montré qu’en utilisant la tétracycline et son sel, les temps de libération étaient trop élevés pour permettre la réalisation d’une formulation convenable pour une administration quotidienne unique / HASCA, High amylose sodium carboxymethyl starch (amylose-amylopectin 60% 40%), a hydrophilic ionic polymer used in sustained release matrix tablets, is characterized by the formation of a hydrogel when in contact with the dissolution medium. Fickian diffusion and relaxation of the polymer chains are the main mechanisms controlling the release of the active ingredients (AI). On the other hand, a common method for sustaining the release of a drug is to decrease its solubility. It’s known that the solubility of a drug depends on the form used, either the free base versus its salt or the free acid versus its salt. A combination of the salt and acid forms or the salt and base forms in the same HASCA matrix tablet was proposed. The objective of this work is to study the effect of the polymer’s nature on the release profile of AI in an aqueous medium with a pH gradient because HASCA is characterized by the presence of a carboxylic group, ionized or not according to the acidity of the dissolution medium. The influence of the nature of the AI, the salt or free base versus the free acid or its salt, on the release profile is also studied by selecting models of AI in each category. The influence of the proportion between the free form (acid or base) and the combination with its salt on the release profile is also investigated. Therefore tablets containing HASCA with different proportion of either naproxen acid and naproxen sodium (acid AI and its salt) or tetracycline and tetracycline hydrochloride (basic AI and it salt) are used. This will be evaluated during dissolution tests in a medium similar to the gastrointestinal environment according to the standards of USP (UV spectrophotometry). Intrinsic dissolution tests will also be conducted on pure AI for different studied pH. This study shows that using HASCA, it’s possible to obtain sustained release tablets for administration once a day using a combination of acid and salt as AI.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cette thèse est consacrée à la réalisation expérimentale d'une mémoire quantique par transparence induite électromagnétiquement (EIT) dans une vapeur de césium ainsi que d'une source de vide comprimé à 852 nm.<br />Une interface lumière-matière reposant sur le phénomène d'EIT a été démontrée et ses performances ont été étudiées par stockage et restitution d'états cohérents. La cohérence du processus de mémoire et l'absence de bruit ajouté ont été mises en évidence, ainsi que les performances en termes de fidélité et à l'aide du diagramme T-V.<br />Une étude à la fois expérimentale et théorique du phénomène d'EIT sur la raie D2 d'une vapeur de césium a permis de préciser l'effet conjugué de la structure hyperfine et de l'élargissement Doppler sur les transparences obtenues.<br />Afin d'étudier la mémoire avec un état non classique du champ, une source de vide comprimé à 852 nm a été développée et les caractéristiques de l'état de sortie ont été analysées par tomographie quantique. La source utilisée est un oscillateur paramétrique optique fonctionnant sous le seuil.