Face à l’augmentation des capacités de séquençage, on assiste à une accumulation de prédictions in silico dans les banques de séquences biologiques. Cette masse de données dépasse nos capacités d’expertise humaine et, malgré des progrès méthodologiques, ces analyses automatisées produisent de nombreuses erreurs notamment dans la prédiction de la fonction biologique des protéines. Par conséquent, il est nécessaire de se doter d’outils capables de guider l’expertise humaine par une évaluation des prédictions en confrontation avec les connaissances sur l’organisme étudié.GROOLS (pour “Genomic Rule Object-Oriented Logic System”) est un système expert capable de raisonner à partir d’informations incomplètes et contradictoires. Il a été développé afin de devenir l’assistant du biologiste dans un processus d’annotation fonctionnelle de génome intégrant une grande quantité d’information de sources diverses. GROOLS utilise une représentation générique des connaissances sous la forme d’un graphe de concepts qui est orienté et acyclique. Les concepts représentent les différents composants de processus biologiques (e.g. voies métaboliques) et sont connectés par des relations de différents types (i.e. “part-of”, “subtype-of”). Ces "Connaissances-a-priori" représentent des théories dont on souhaite élucider leur présence dans un organisme. Elles vont servir de socle au raisonnement afin d’être évaluées à partir d’observations de type “Prédiction” (e.g. activités enzymatiques prédites) ou “Expectation” (e.g. phénotypes de croissance). Pour cela, GROOLS met en œuvre une logique paraconsistante sur des ensembles de faits que sont les observations. Au travers de différentes règles, les valeurs de “Prédiction” et d’“Expectation” vont être propagées dans le graphe sous la forme d’ensembles de valeurs de vérité. A la fin du raisonnement, une conclusion sera donnée pour chaque "Connaissance-a-priori" en combinant leur valeurs de “Prédiction” et d' “Expectation”. Les valeurs de conclusion peuvent, par exemple, indiquer une “Présence-confirmée” (i.e. fonction prédite et attendue), une “Absence” (i.e. fonction non prédite mais attendue) ou une “Présence-non-attendue” (i.e. fonction prédite mais pas attendue dans l’organisme). Le raisonnement de GROOLS a été appliqué sur plusieurs organismes microbiens avec différentes sources de “Prédictions” (i.e. annotations d’UniProtKB ou de MicroScope) et de processus biologiques (i.e. GenomeProperties et UniPathway). Pour les “Expectations”, des données de phénotype de croissance et les voies de biosynthèse des acides aminés ont été utilisées. Les résultats obtenus permettent rapidement d’évaluer la qualité globale des annotations d’un génome et de proposer aux biologistes des annotations à compléter ou à corriger car contradictoires. Plus généralement, le logiciel GROOLS peut être utilisé pour l’amélioration de la reconstruction du réseau métabolique d’un organisme qui est une étape indispensable à l’obtention d’un modèle métabolique de qualité. / One consequence of increasing sequencing capacity is the the accumulation of in silico predictions in biological sequence databanks. This amount of data exceeds human curation capacity and, despite methodological progress, numerous errors on the prediction of protein functions are made. Therefore, tools are required to guide human expertise in the evaluation of bioinformatics predictions taking into account background knowledge on the studied organism.GROOLS (for “Genomic Rule Object-Oriented Logic System”) is an expert system that is able to reason on incomplete and contradictory information. It was developed with the objective of assisting biologists in the process of genome functional annotation by integrating high quantity of information from various sources. GROOLS adopts a generic representation of knowledge using a directed acyclic graph of concepts that represent the different components of a biological process (e.g. a metabolic pathway) connected by two types of relations (i.e. “part-of” and “subtype-of”). These concepts are called “Prior Knowledge concepts” and correspond to theories for which their presence in an organism needs to be elucidated. They serve as basis for the reasoning and are evaluated from observations of “Prediction” (e.g. a predicted enzymatic activity) or “Expectation” (e.g. growth phenotypes) type. Indeed, GROOLS implements a paraconsistent logic on set of facts that are observations. Using different rules, “Prediction” and “Expectation” values are propagated on the graph as sets of truth values. At the end of the reasoning, a conclusion is given on each “Prior Knowledge concepts” by combining “Prediction” and “Expectation” values. Conclusions may, for example, indicate a “Confirmed-Presence” (i.e. the function is predicted and expected), a “Missing” concept (i.e. the function is expected but not predicted) or an “Unexpected-Presence” (i.e. the function is predicted but not expected in the organisms).GROOLS reasoning was applied on several organisms and with different sources of “Predictions” (i.e. annotations from UniProtKB or MicroScope) and biological processes (i.e. GenomeProperties and UniPathway). For “Expectations”, growth phenotype data and amino-acid biosynthesis pathways were used. GROOLS results are useful to quickly evaluate the overall annotation quality of a genome and to propose annotations to be completed or corrected by a biocurator. More generally, the GROOLS software can be used to improve the reconstruction of the metabolic network of an organism which is an essential step in obtaining a high-quality metabolic model.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les récepteurs tyrosine kinase (RTKs) CSF-1R et KIT sont médiateurs importants de la signalisation cellulaire. Leur fonction basale est altérée par des mutations associées à divers types de cancer. Ces mutations modifient également leur sensibilité à l’imatinib, utilisé en clinique dans le traitement des cancers. Dans cette thèse, nos objectifs sont (i) étudier les effets structuraux et dynamiques induits par la mutation D802V chez CSF-1R; (ii) caractériser l’affinité de l’imatinib aux formes sauvages (WT) et mutés de KIT (V560G, S628N et D816V) et CSF-1R (D802V). Par simulations de Dynamique Moléculaire (DM), nous avons montré que la mutation D802V interrompt la communication allostérique entre la boucle d’activation et le domaine auto-inhibiteur juxtamembranaire (JMR). Néanmoins, cette rupture n’est pas suffisante pour induire le départ du JMR. L’effet subtil de la mutation chez CSF-1R a été attribué aux différences de séquence primaire entre KIT et CSF-1R dans la région du JMR. L’affinité de l’imatinib aux différentes cibles a été calculée par simulations de docking, DM et calculs d’énergie de liaison. Les interactions électrostatiques constituent la force motrice de la résistance, les mutations D802/816V étant les plus délétères en termes d’énergie. Comme conclusion générale, nous avons établi que la mutation D802V chez CSF-1R n’entraine pas les mêmes effets structuraux provoqués par la mutation D816V chez KIT. En outre, l’étude des deux récepteurs dans leurs formes WT et mutés complexés avec l’imatinib indiquent que le changement structural induit par les mutations associé aux interactions électrostatiques avec le ligand expliqueraient le phénomène de résistance. / The receptors tyrosine kinase (RTKs) CSF-1R and KIT are important mediators of signal transduction. Their normal function is altered by gain-of-function mutations associated with cancer diseases. A secondary effect of the mutations is the alteration of receptors’ sensitivity imatinib, employed in cancer treatment. Our goals in this thesis consist of (i) study the structural and dynamical effects induced by the D802V mutation in CSF-1R; (ii) characterize imatinib’s affinity to the wild-type (WT) and mutant forms of KIT (V560G, S628N and D816V) and CSF-1R (D802V). By means of molecular dynamics (MD) simulations, we have shown that the D802V mutation disrupts the allosteric communication between the activation loop and the auto-inhibitory juxtamembrane (JMR) domain. However, this rupture is not sufficient to induce the JMR’s departure. The subtle effect of this mutation in CSF-1R was associated with differences in the primary sequence between CSF-1R and KIT in the JMR region. The affinity of imatinib to the different targets was estimated by docking, DM and binding energy calculations. The electrostatic interactions showed to be the main force driving the resistance, with mutations D802/816V being the most deleterious in energy contribution. As a general conclusion, we have established that the D802V mutation in CSF-1R does not provoke the same structural effects as its equivalent in KIT. In addition, the study of both receptors in their WT and mutant forms complexed with imatinib indicate that the conformational changes induced by the mutations allied to the electrostatic interactions with the ligand could explain the resistance phenomena.

Dans cette thèse, nous développons un nouveau modèle de déformation pour étudier les formes. Les déformations, et les difféomorphismes en particulier, jouent un rôle fondamental dans l'étude statistique de formes, comme un moyen de mesurer et d'interpréter les différences entre des objets similaires. Les difféomorphismes résultent généralement d'une intégration d'un flot régulier de champs de vitesses, dont les paramètres n'ont jamais encore vraiment permis de contrôler localement les déformations. Nous proposons un nouveau modèle dans lequel les champs de vitesses sont construits grâce à la combinaison de quelques champs de vecteurs locaux et interprétables. Ces champs de vecteurs sont générés à l'aide d'une structure que nous appelons module de déformation. Un module de déformation génère un champ de vecteurs d'un type particulier (e.g. homothétie) choisi à l'avance: cela permet d'incorporer des contraintes dans le modèle de déformation. Ces contraintes peuvent correspondre à un savoir que l'on a sur les formes étudiées, ou à un point de vue à partir duquel on veut étudier ces formes. Dans un premier chapitre nous définissons les modules de déformation et nous en donnons des exemples variés. Nous expliquons également comment construire facilement un module de déformation adapté à des contraintes complexes en combinant des modules de déformations simples. Ensuite nous construisons des grandes déformations modulaires en tant que flot de champs de vecteurs générés par un module de déformation. Les champs de vecteurs générés par un module de déformation sont paramétrés par deux variables : une géométrique (descripteur géométrique) et une de contrôle. Nous associons également un coût à chaque couple de descripteur géométrique et de contrôle. Dans un deuxième chapitre nous expliquons comment utiliser un module de déformation donné pour étudier des formes. Nous construisons tout d'abord une structure sous-Riemannienne sur l'espace défini comme le produit de l'espace de formes et de celui des descripteurs géométriques. La métrique sous-Riemannienne vient du coût choisi : nous munissons le nouvel espace d'une métrique choisie, qui en générale n'est pas le pull-back d'une métrique sur les champs de vecteurs mais tient compte la manière dont les champs de vecteurs sont construits à partir des contraintes. Grâce à cette structure nous définissons une distance sous-Riemannienne et nous montrons l'existence des géodésiques (trajectoires dont la longueur vaut la distance entre les points de départ et d'arrivée). L'étude des géodésiques se ramène à un problème de contrôle optimal, elles peuvent être obtenues grâce à un formalisme Hamiltonien. En particulier nous montrons qu'elles peuvent être paramétrées par une variable initiale, le moment. Après cela nous présentons les grandes déformations modulaires optimales transportant une forme source sur une forme cible. Nous définissons également l'atlas modulaire d'une population de formes par la donnée d'une forme moyenne et d'une grande déformation modulaire par forme. Dans la discussion nous étudions un modèle alternatif dans lequel les géodésiques sont paramétrées en dimension plus petite. Dans un troisième chapitre nous présentons l'algorithme implémenté pour obtenir les grandes déformations ainsi que la descente de gradient estimant les atlas. Dans un dernier chapitre nous présentons plusieurs exemples numériques grâce auxquels nous étudions certains aspects de notre modèle. En particulier nous montrons que le choix du module de déformation utilisé influence la forme moyenne, et que choisir un module de déformation adapté permet d'effectuer simultanément des recalages rigides et non linéaires. Dans le dernier exemple nous étudions des formes sans a priori, nous utilisons donc un module correspondant à des contraintes faibles et nous montrons que l'atlas obtenu est toujours intéressant. / This thesis is dedicated to the development of a new deformation model to study shapes. Deformations, and diffeormophisms in particular, have played a tremendous role in the field of statistical shape analysis, as a proxy to measure and interpret differences between similar objects but with different shapes. Diffeomorphisms usually result from the integration of a flow of regular velocity fields, whose parameters have not enabled so far a full control of the local behaviour of the deformation. We propose a new model in which velocity fields are built on the combination of a few local and interpretable vector fields. These vector fields are generated thanks to a structure which we name deformation module. Deformation modules generate vector fields of a particular type (e.g. a scaling) chosen in advance: they allow to incorporate a constraint in the deformation model. These constraints can correspond either to an additional knowledge one would have on the shapes under study, or to a point of view from which one would want to study these shapes. In a first chapter we introduce this notion of deformation module and we give several examples to show how diverse they can be. We also explain how one can easily build complex deformation modules adapted to complex constraints by combining simple deformation modules. Then we introduce the construction of modular large deformations as flow of vector fields generated by a deformation module. Vector fields generated by a deformation module are parametrized by two variables: a geometrical one named geometrical descriptor and a control one. We build large deformations so that the geometrical descriptor follows the deformation of the ambient space. Then defining a modular large deformation corresponds to defining an initial geometrical descriptor and a trajectory of controls. We also associate a notion of cost for each couple of geometrical descriptor and control. In a second chapter we explain how we can use a given deformation module to study data shapes. We first build a sub-Riemannian structure on the space defined as the product of the data shape space and the space of geometrical descriptors. The sub-Riemannian metric comes from the chosen cost: we equip the new (shape) space with a chosen metric, which is not in general the pull-back of a metric on vector fields but takes into account the way vector fields are built with the chosen constraints. Thanks to this structure we define a sub-Riemannian distance on this new space and we show the existence, under some mild assumptions, of geodesics (trajectories whose length equals the distance between the starting and ending points). The study of geodesics amounts to an optimal control problem, and they can be estimated thanks to an Hamiltonian framework: in particular we show that they can be parametrized by an initial variable named momentum. Afterwards we introduce optimal modular large deformations transporting a source shape into a target shape. We also define the modular atlas of a population of shapes which is made of a mean shape, and one modular large deformation per shape. In the discussion we study an alternative model where geodesics are parametrized in lower dimension. In a third chapter we present the algorithm that was implemented in order to compute these modular large deformations and the gradient descent to estimate the optimal ones as well as mean shapes. In a last chapter we introduce several numerical examples thanks to which we study specific aspects of our model. In particular we show that the choice of the used deformation module influences the form of the estimated mean shape, and that by choosing an adapted deformation module we are able to perform in a satisfying and robust way simultaneously rigid and non linear registration. In the last example we study shapes without any prior knowledge, then we use a module corresponding to weak constraints and we show that the atlas computation still gives interesting results.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse présente une nouvelle optimisation de l'interprétation fonctionnelle (dite "Dialectica") de Gödel pour l'extraction de programmes plus efficaces à partir de preuves arithmétiques et même analytiques (classiques). La version dite "légère" de Dialectica se combine aussi et encore plus facilement avec l'optimisation dite "monotone" de Kohlenbach sur l'interprétation fonctionnelle de Gödel pour l'extraction de majorants et marges plus efficaces à partir de preuves monotones (classiques). La Dialectica légère est obtenue par l'adaptation des quantificateurs "uniformes" (sans signification computationnelle) de Berger. En plus, sa présentation est faite dans le style de la Déduction Naturelle, comme amélioration de l'adaptation récente de Jørgensen s! ur la Dialectica originelle de Gödel. Un bon nombre d'exemples concrèts sont traités sur l'ordinateur par la nouvelle technique d'extraction de programmes. La comparaison en machine avec la technique de synthèse de programmes appelée "A-traduction raffinée" de Berger, Buchholz et Schwichtenberg montre une très bonne performance de la Dialectica légère. Cette dernière n'est dépassée que dans le cas du Lemme de Dickson. Nous développons aussi la théorie de la synthèse de programmes efficaces, de complexité calculatoire polynômiale en temps, par la nouvelle Dialectica légère (monotone). Dans ce but nous métissons deux structures préexistantes de Cook-Urquhart-Ferreira et respectivement Kohlenbach pour obtenir une "Analyse bornée par des polynômes en temps". Ici, le résultat théorique est prometteur mais des exemple! s pratiques restent encore à trouver pour montrer la diff! ére nce de cette structure par rapport à l'"Analyse bornée par un polynôme" de Kohlenbach.

Au cours des dernières années, l'intérêt pour les complexes métalliques à ligand nitrosyle n'a pas cessé de croître dans les communautés pharmaceutique, chimique et en science des matériaux. Cet intérêt s'explique par leurs uniques propriétés physico-chimiques, plus concrètement par leur réponse aux perturbations lumineuses. Sous irradiation, ces composés sont capables de libérer NO, molécule qui a un rôle important dans le système vasculaire, ainsi que dans d'autres systèmes physiologiques importants. Ce n'est donc pas surprenant que de telles molécules aient attiré l'attention de la communauté médicale par sa potentielle application dans le traitement par photothérapie dynamique de plusieurs maladies tel que le cancer. La libération d'oxyde nitrique peut aussi être contrôlée par des réactions redox sans aucune perturbation électromagnétique. La réduction de la partie M-NO peut déclencher le départ de NO. En effet, les molécules qui présentent des bandes de transfert de charge depuis un ligand vers la partie M-NO dans leurs spectres d'absorption UV-Vis ont des rendements quantiques de photolibération plus élevés que celles qui n'en présentent pas. Ces transferts de charge peuvent être considérés comme une réduction de la partie M-NO. Une autre propriété extraordinaire de ces complexes métalliques à ligand nitrosyle est leur réponse photochromique à l'irradiation électromagnétique. Dans un cristal, le changement de couleur est dû à un réarrangement du ligand NO entre sa forme nitrosyle (lié par l'azote) et sa forme isonitrosyle (lié par l'oxygène). Avec la longueur d'onde appropriée, le sens de la photoisomérisation d'enchainement (aller et retour) peut être contrôlé. Cette caractéristique est vraiment intéressante pour la conception des nouveaux dispositifs optiques de stockage massif. Un des objectifs fondamentaux de cette thèse concerne la modélisation des mécanismes de réactions qui décrivent les phénomènes de photoisomérisation et photolibération de NO dans les complexes de ruthénium à ligand nitrosyle. Pour éclaircir la nature de ces processus, une caractérisation complète des structures électroniques ainsi que des surfaces d'énergie potentielle de l'état fondamental et des états excités de plus basse énergie est nécessaire. Des calculs réalisés avec la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité ont permis de rationaliser le mécanisme de photoisomérisation d'enchainement du trans-[RuCl(NO)(py)4]2+, un complexe qui permet d'obtenir un taux de photoconversion (ca. 100%) parmi les plus élevés dans cette famille de complexes. La caractérisation de l'état fondamental singulet et de l'état excité triplet de plus basse énergie ainsi que l'identification de plusieurs croisements ont permis d'établir un mécanisme séquentiel à deux photons, avec un intermédiaire métastable d'hapticité deux. / Over the last few decades, metal-nitrosyl complexes have gained an ever-growing interest among the pharmaceutical, chemical and material-science communities. This interest arises from their unique physicochemical properties, namely their response to light perturbation. Upon light irradiation, these compounds are able to release the nitric oxide radical, a signaling molecule in the vascular and other important physiological systems. It comes as no surprise that molecules with such properties have drawn the attention of the medical community for its potential use in photodynamic therapy treatment of several diseases such as cancer. This liability of nitric oxide can also be controlled with purely chemical redox reactions, with no electromagnetic perturbations. Reduction of the metal-nitrosyl moiety may trigger the cleavage of NO. Indeed, molecules that show charge transfer bands from a ligand to the metal-nitrosyl moiety in their UV-Vis absorption spectra afford photorelease quantum yields orders of magnitude larger than those who do not. This charge transfer may be considered as a M-NO reduction. Another important property shown by these metal-nitrosyl complexes is their extraordinary photochromic response to electromagnetic irradiation. In solid crystals, the changing color is due to a rearrangement of the NO ligand, going back and forth from the nitrosyl (N-bound) to the isonitrosyl (O-bound) forms. With the appropriate wavelength, the direction of the photoinduced linkage isomerization (forward and backwards) can be controlled. This feature is very appealing for the design of new high-capacity optical storage devices. One of the main goals of this PhD is to unravel the photochemical mechanisms behind both the photoisomerization and the photorelease phenomena of ruthenium-nitrosyl complexes. In order to shed some light into these processes, a full characterization of the electronic structures and potential energy surfaces of the ground and lowest excited states is required. Density Functional Theory calculations have proven to be suitable for the rationalization of the full photoinduced linkage isomerization mechanism of the trans-[RuCl(NO)(py)4]2+ molecule, a complex that yields one of the highest photoconversion rates (ca. 100%) observed among this family of complexes. The full characterization of the singlet ground state and of the lowest triplet excited state, as well as the identification of multiple crossings, allowed the establishment of the sequential two-photon absorption mechanism, involving a sideways-bonded metastable state. This predicted mechanistic picture has been confirmed by very recent experimental data.

Cette thèse s'intègre dans le cadre du projet Européen FACETS. Pour ce projet, des systèmes matériels mixtes analogique-numérique effectuant des simulations en temps réel des réseaux de neurones doivent être développés. Le but est d'aider à la compréhension des phénomènes d'apprentissage dans le néocortex. Des circuits intégrés spécifiques analogiques ont préalablement été conçus par l'équipe pour simuler le comportement de plusieurs types de neurones selon le formalisme de Hodgkin-Huxley. La contribution de cette thèse consiste à la conception et la réalisation des circuits numériques permettant de gérer la connectivité entre les cellules au sein du réseau de neurones, suivant les règles de plasticité configurées par l'utilisateur. L'implantation de ces règles est réalisée sur des circuits numériques programmables (FPGA) et est optimisée pour assurer un fonctionnement temps réel pour des réseaux de grande taille. Des nouvelles méthodes de calculs et de communication ont été développées pour satisfaire les contraintes temporelles et spatiales imposées par le degré de réalisme souhaité. Entre autres, un protocole de communication basé sur la technique anneau à jeton a été conçu pour assurer le dialogue entre plusieurs FPGAs situés dans un système multicarte tout en garantissant l'aspect temps-réel des simulations. Les systèmes ainsi développés seront exploités par les laboratoires partenaires, neurobiologistes ou informaticiens.

Cette thèse présente un environnement ouvert et souple pour l'acquisition automatique d'expressions multimots (MWE) à partir de corpus textuels monolingues. Cette recherche est motivée par l'importance des MWE pour les applications du TALN. Après avoir brièvement présenté les modules de l'environnement, le mémoire présente des résultats d'évaluation intrinsèque en utilisant deux applications: la lexicographie assistée par ordinateur et la traduction automatique statistique. Ces deux applications peuvent bénéficier de l'acquisition automatique de MWE, et les expressions acquises automatiquement à partir de corpus peuvent à la fois les accélérer et améliorer leur qualité. Les résultats prometteurs de nos expériences nous encouragent à mener des recherches ultérieures sur la façon optimale d'intégrer le traitement des MWE dans ces applications et dans bien d'autres

Les protéines sont des entités intrinsèquement dynamiques et de nombreuses études ont démontré l’importance de cette propriété à leurs fonctions. Plus particulièrement, la flexibilité protéique est essentielle dans le processus de reconnaissance moléculaire. Lors de tels évènements, les protéines peuvent subir des changements conformationnels mineurs (déplacement de chaînes latérales des acides aminés), majeurs (déplacement de domaines entiers de la protéine) et/ou même se replier. Mes travaux de thèse ont permis de démontrer que de tels réarrangements mineurs sont fréquents et ont aussi permis d’élucider certaines causes potentielles physiques et chimiques. De plus, mes travaux ont démontré l’importance de considérer la flexibilité des chaînes latérales lors de simulations de tels évènements de reconnaissance moléculaire. Plusieurs méthodes computationnelles, dont la dynamique moléculaire et l’arrimage moléculaire, peuvent être utilisées pour prédire la liaison d’un ligand à sa cible. D’un côté, la dynamique moléculaire permet de considérer la flexibilité protéique à toute échelle, mais nécessite un pouvoir computationnel énorme. D’un autre côté, l’arrimage moléculaire restreint le nombre de degrés de liberté considérés, entre autres imposés par la flexibilité protéique. Mes travaux de thèse, en ce qui a attrait au développement de la méthode d’arrimage moléculaire appelée FlexAID, ont permis d’inclure une certaine flexibilité protéique intrinsèque limitant ainsi le nombre de degrés de liberté requis, tout en offrant la possibilité d’ajouter des degrés de liberté supplémentaire pour les mouvements de plus grande envergure ne pouvant être accommodés par cette plasticité protéique. De plus, mes travaux démontrent que FlexAID est compétitive aux autres méthodes dans le domaine et obtient de meilleures performances dans le scénario où les conformations des protéines sous la forme liée sont inconnues. Dans un autre ordre d’idées, les nombreuses simplifications introduites par un logiciel d’arrimage lui permettent d’être une méthode rapide et applicable à la découverte de nouvelles molécules ayant un effet thérapeutique potentiel. Lorsqu’une méthode de repointage est utilisée, les résultats de FlexAID en enrichissement de composés se rapprochent des performances d’autres logiciels couramment utilisés lors de criblage virtuel. Mes travaux portant sur le système biologique de la Matriptase-2 montrent que la méthode FlexAID peut être utilisée à la découverte de nouvelles petites molécules.