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Nanoparticules de magnétite fonctionnalisées pour l'imagerie bimodale IRM/TEP / Functionnalized magnetite nanoparticles for bimodal imaging MRI/PETThomas, Guillaume 27 October 2015 (has links)
Nanoparticules de magnétite fonctionnalisées pour l’imagerie bimodale IRM/TEPLes nanoparticules d’oxydes de fer superparamagnétiques (SPIONs en anglais) font l’objet de recherches intenses dans le domaine biomédical, notamment comme nanomédicament et agent de contraste T2 en imagerie par résonance magnétique (IRM). Au cours de cette étude, des nanoparticules de magnétite (Fe3O4) à destination de l’imagerie IRM/TEP (Tomographie par Emission de Positons) ont été développées. Dans un premier temps, des SPIONs modifiées en surface, stables et superparamagnétiques ont été synthétisées via un dispositif hydrothermal en continu. A leur surface ont été greffées, durant la synthèse, des molécules hydrophiles : l’acide citrique, la LDOPA, le DHCA et le PHA. La fonctionnalisation des nanoparticules a été optimisée en modifiant des paramètres de synthèse tels que la température et le lieu de mélange, occasionnant des modifications de morphologie, taille et phase. Dans un second temps, pour améliorer leur stabilité et furtivité, des polymères de type PolyEthylène Glycol (PEG) ont été greffés à leur surface, deux longueurs de chaîne ont été évaluées. Pour une application en TEP, des macrocycles, complexant le radionucléide 64Cu, tels que le MANOTA, le NODAGA et le DOTA ont été couplés à ces SPIONs. Les essais de radiomarquage sont concluants. Ces nanohybrides, pleinement caractérisés (MET, XPS, IR, DLS, potentiels zêta, ATG, Raman) sont très prometteurs pour le diagnostic via l’imagerie bimodale IRM/TEM, notamment le composé Fe3O4-LDOPA-NODAGA (øDLS = 85±1 nm, r2 = 197±7 mM.s-1, 87% 64Cu). Des études préliminaires de cytotoxicité et génotoxicité de SPIONs modifiés par de l'APTES ont également été réalisées via des biotests très sensibles et novateurs. / Functionalized magnetite nanoparticles for bimodal MRI/PET imagingSuperParamagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) have been widely studied in the biomedical field due to their promising application as nanodrugs and MRI (Magnetic Resonance Imaging) contrast agents (T2). In this study, magnetite (Fe3O4) nanoparticles have been developed for use as contrast agents for MRI/PET (Positron emission tomography) double imaging. First, functionalized stable superparamagnetic SPIONs have been synthesized in a continuous hydrothermal reactor. During the synthesis, hydrophilic agents (citric acid, LDOPA, DHCA and PHA) have been grafted on the surface of the nanoparticles. The functionalization of the nanoparticles has been optimized by modifying various synthesis parameters such as the temperature and the addition sequence of the organic molecules. The morphology, the size and the structure of the nanoparticles have been shown to depend on these different parameters. Then PolyEthylene Glycol (PEG) polymers have been grafted on their surface to make them stealth and biocompatible. Two different lengths have been considered. For PET imagery, macrocycles which are chelating agents of the 64Cu radionuclide such as MANOTA, NODAGA and DOTA have been grafted on these SPIONs. The radiochemical purities are very conclusive. These nanohybrids have been extensively characterized (TEM, XPS, IR, DLS, ?-potential, TGA, Raman) and are very promising as a diagnostic tool for bimodal imaging MRI/PET in particular the Fe3O4-LDOPA-NODAGA nanoplatform (øDLS = 85±1 nm, r2 = 197±7 mM.s-1, 87% 64Cu). Preliminary cytotoxicity and genotoxicity studies on SPIONs modified by APTES have also been performed via very sensitive and innovative biotests.
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Formation de liposomes par un procédé innovant utilisant les fluides supercritiques / Liposome formation using supercritical fluid processesLesoin, Laurène 20 May 2011 (has links)
Cette thèse est une étude théorique et expérimentale sur la formation de liposomes par des procédés utilisant le dioxyde de carbone (CO2) supercritique. Les liposomes sont des vésicules sphériques nano- ou micrométriques dont la paroi est composée d’une ou plusieurs bicouches concentriques de phospholipides séparant un milieu aqueux d’un autre. L’efficacité des procédés supercritiques, comme alternative aux méthodes conventionnelles pour former des liposomes, a déjà été démontrée. Une synthèse critique des résultats de la littérature a été réalisée au cours de ce travail. Parallèlement, une étude fondamentale sur le comportement des systèmes ternaires CO2/eau/surfactant sous pression a été menée et il a été démontré qu’en fonction du type d’émulsions formées au cours du procédé sous pression, les caractéristiques des liposomes produits lors de la dépressurisation sont différentes. Le procédé Supercritical Anti-Solvent a été utilisé pour microniser des phospholipides. Des liposomes sphériques, multilamellaires et de tailles comprises entre 0,1 et 1µm ont ensuite été formés de manière reproductible par hydratation des phospholipides micronisés. Dans les mêmes conditions (même solvant), la méthode conventionnelle de Bangham n’a pas donné des résultats reproductibles et les liposomes formés n’étaient pas tous sphériques. Le résultat majeur de ce travail est la mise au point d’un procédé supercritique innovant. Innovant car continu et en une seule étape, le procédé Continuous Anti-Solvent permet de former de manière reproductible des liposomes sphériques, multilamellaires et de tailles comprises entre 10 et 100µm. / The present thesis is dedicated to liposome formation using supercritical carbon dioxide (CO2). Liposomes are spherical vesicles composed of one or more concentric phospholipid bilayers surrounding an aqueous core. Dense gas processes offer reliable alternatives to conventional methods in liposome formation. We present a review of the literature and we summarized all of the results in a discussion section, with particular attention to emulsion formation under pressure. As it has been shown, the phase behaviour of the ternary CO2/water/surfactant system under pressure greatly influences liposome formation during depressurization. The Supercritical Anti-Solvent process has been used to micronized phospholipids. Then, the micronized particles were hydrated to form spherical and multilamellar liposomes with diameters between 0.1 and 1µm in a reproducible way. Using the same conditions (the same solvent), the conventional Bangham method did not provide reproducible assay results and formed liposomes were not all spherical. The main result of this work is the design of a new supercritical process dedicated to liposome formation. Unlike the current dense gas technologies, the Continuous Anti-Solvent method breaks new ground because it is a single step and continuous process. Liposomes prepared with the Continuous Anti-Solvent method are spherical and multilamellar with diameters between 10 and 100µm.
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La fibrillation atriale, silencieuse ou symptomatique, compliquant un infarctus du myocarde : déterminants, impact pronostique et rôle des dérivés méthylés de la L-arginine et du stress oxydatif / Silent and symptomatic atrial fibrillation,during the acute phase of myocardial infarction : determinants and role of arginine methylated and oxidative stressStamboul, Karim 29 January 2015 (has links)
La fibrillation atriale (FA) est une complication fréquente de la phase aiguë de l’infarctus (IDM) avec un moins bon pronostic des patients. Sa forme silencieuse pourrait être fréquente après un IDM. Cependant, toutes les études ayant porté sur la FA se sont focalisées sur les formes symptomatique, paroxystique ou persistante. De plus, la réduction de la biodisponibilité du •NO et la dysfonction endothéliale peuvent altérer le pronostic des patients en FA. Or, l’asymétrique diméthylarginine (ADMA) en inhibant de façon endogène l’action des NO synthases peut conduire à une dysfonction endothéliale, une inflammation ou encore à un stress oxydatif, qui sont impliqués dans de nombreuses pathologies cardiovasculaires. Cependant, au-cune étude n’a évalué la relation potentielle entre le taux plasmatique d’ADMA et la survenue d’une FA après un IDM.Notre objectif a été d’évaluer dans le cadre d’une étude prospective le pronos-tic hospitalier et à un an des patients présentant de la FA silencieuse en phase ai-guë d’IDM, et évaluer le lien potentiel entre les dimethylarginines et l’apparition d’une FA. Notre première étude prospective montre pour la première fois que la FA si-lencieuse est plus fréquente que la FA symptomatique et est associée à un moins bon pronostic après un IDM.Notre second travail, démontre que l’impact négatif de la FA silencieuse sur le pronostic des patients se maintient à un an après l’IDM.Notre troisième travail montre également, que l’ADMA est associée de ma-nière indépendante à la survenue d’une FA symptomatique après un IDM. Ces données suggèrent qu’un dépistage et qu’une prise en charge spécifiques de la FA après un IDM pourraient améliorer le pronostic des patients. L’ADMA pourrait ainsi être utilisée comme un marqueur de risque de passage en FA après un IDM. / Atrial fibrillation (AF) is a frequent complication of acute myocardial infarction (AMI) with a poorer prognosis. Silent atrial fibrillation has been suggested to be frequent after AMI. However, most part of the studies has targeted only paroxysmal or persistent AF. Thus, Reduced Nitric Oxide availability and endothelial dysfunction has been recently recognized as a possible contributor to altered prognosis in AF. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) can inhibit nitric oxide synthase and leads to endothelial dysfunction, inflammation and oxidative stress in multiple cardiovascular diseases. However, any study has addressed the relationship between ADMA levels and the occurrence of AF in AMI.We aimed to assess in-hospital and 1-year prognosis in patients experiencing silent AF in AMI and evaluate the potential relationship between dimethylarginines plasma levels and the occurrence AF after acute myocardial infarction.Our first prospective study shows for the first time that silent AF is more frequent than symptomatic AF after AMI and is associated with a worse prognosis.Our second work confirms the impact of silent AF on prognosis, with a prognosis that remains worse one year after the acute phase of MI. Our third work proved that ADMA is independently associated with symptomatic AF after AMI and strengthen the capacity to estimate symptomatic AF occurrence. In conclusion our studies highlight that AF is not a negligible event after AMI, in particular silent AF. That suggests that systematic screening and specific management should be investigated in order to improve outcomes of patients. ADMA appears to be a potential predictor of AF after AMI, because of its significant association.
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Protection contre les courts-circuits des réseaux à courant continu de forte puissance / Short circuit protection of direct current electrical grid with high powerDescloux, Justine 20 September 2013 (has links)
Dans le domaine du transport de l'électricité, les qualités intrinsèques des réseaux alternatifs s'estompent devant la difficulté imposée par le transport de la puissance réactive lorsque les lignes aériennes ou, plus particulièrement, les câbles souterrains ou sous-marins atteignent des longueurs critiques. Dans le cadre des réflexions visant à exploiter au mieux les énergies renouvelables d'origine éolienne off-shore ou hydrolienne, l'hypothèse de la création d'un réseau électrique à haute tension continue pour acheminer ces énergies jusqu'aux centres de consommation est considérée. Ce travail de thèse est en lien avec le projet européen TWENTIES (Transmission system operation with large penetration of Wind and other renewable Electricity sources in Networks by means of innovative Tools and Integrated Energy Solutions, ref 249812), financé dans le cadre du programme FP7 de la Commission Européenne. Ces travaux traitent de la protection des réseaux à courant continu contre les défauts d'isolement dans les câbles et au niveau des jeux de barre. L'étude se concentre sur des réseaux multi-terminaux bouclés et/ou maillés, et propose d'étudier la faisabilité d'un plan de protection comportant un algorithme principal et un secours en cas de défaillance d'un disjoncteur. / In the area of power transmission grids, the inherent qualities of alternative current networks fade behind the difficulty imposed by the transmission of the reactive power when overhead lines or, particularly, underground or undersea cables reach critical lengths. As part of thought aimed for operate at best renewable energy resources, namely wind or marine resources, the assumption of the creation of a high voltage direct current power grid to dispatch those energies to the consumption centers is considered. This Ph.D work is linked to the European project TWENTIES (Transmission system operation with large penetration of Wind and other renewable Electricity sources in Networks by means of innovative Tools and Integrated Energy Solutions, ref 249812), funded as a part of the 7th framework program of the European Commission. This work deal with the protection of DC grids against insulation faults occurring in the cables or at a busbar. The study focusses on meshed and/or looped multi-terminal grids, and proposes to study the feasibility of a protection plan including a main protection algorithm and a backup in case of breaker failure.
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La consommation énergétique du secteur tertiaire marchand : le cas de la France avec données d’enquête à plan de sondage complexe / Energy consumption in tertiary buildings : the French case with complex sample survey dataMadelenat, Jill 16 December 2016 (has links)
Cette thèse porte sur la consommation énergétique du secteur tertiaire marchand en France. Notre approche est empirique, et s’appuie sur l’Enquête sur les Consommations d’Énergie dans le Tertiaire (ECET). À partir d’une revue de littérature consacrée à l’étude économétrique des déterminants de la consommation énergétique des bâtiments (résidentiels ou tertiaires), nous mettons en évidence la coexistence de deux méthodes d’estimation, sur lesquelles nous revenons. Nous exposons également les consensus ou les débats portant sur les effets des déterminants étudiés. Dans la mesure où les données mobilisées dans cette thèse sont issues d’une enquête à plan de sondage complexe, nous présentons les outils statistiques adaptés à l’exploitation de données issues de ce type d’échantillonnage, puis nous analysons la controverse qui continue d’exister sur l’estimation de modèles économétriques sur données d’enquête. Nous mobilisons alors notre base de données pour fournir une première description statistique des consommations énergétiques du secteur tertiaire marchand en France. Cette description statistique s’appuie sur nomenclature que nous construisons afin d’obtenir des informations à l’échelle infra-sectorielle. Enfin, nous utilisons l’ensemble des méthodes et approches préalablement identifiées pour étudier les déterminants de la demande énergétique des établissements tertiaires sur la base d’une analyse économétrique des données de l’ECET. Cela nous conduit à effectuer une double lecture de nos résultats, à la fois comme éléments de réponse à la question de l’impact des variables étudiées sur la demande d’énergie des établissements, et comme éléments de comparaison des différentes méthodes. / This thesis deals with energy consumption in the French tertiary buildings. We adopt an empirical approach based on a French national survey, the Tertiary Buildings Energy Consumption Survey (l’Enquête sur les Consommations d’Énergie dans le Tertiaire (ECET)). From a literature review, we present the econometric analyses of the drivers of energy consumption in buildings (residential and tertiary). This review highlights the coexistence of two estimation methods. We discuss these methods, and then we detail consensus and debates on the effects of every driver that has already been analyzed in the literature. Because the data we use are complex sample survey data, we describe the statistical tools that must be used to analyze this type of data, and next present the still controversial issue of econometric modeling based on survey data. Then we use our database to produce a first statistical description of energy consumption in tertiary buildings. This description is based on a nomenclature that we establish to obtain information at the subsector level. Finally, we use all the methods and approaches identified previously to study the drivers of the tertiary buildings’ energy demand by implementing an econometric analysis on the ECET data. This lead to a double analysis of our results, both as elements of knowledge on the impact of each driver on energy consumption and as materials that help to compare the different methods to use.
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L'évaluation des pratiques professionnelles, un espace de réflexion à la croisée de la réflexivité et de la délibération éthique : implications pédagogiques en odontologie / The evaluation of professional practices, a space for reflection at the crossroads of reflexivity and ethical deliberation : pedagogical implications in dental educationDenost, Hélène 24 November 2016 (has links)
L'évaluation des pratiques professionnelles (EPP) est venue compléter les dispositifs de formation continue depuis la loi « Hôpital Patient Santé Territoire » de 2009. La question s'est alors posée de la contribution de l'évaluation des pratiques professionnelles au développement professionnel continu (DPC) en Odontologie. Répondre à cette interrogation nécessite de s'interroger sur la définition du développement professionnel continu. Ce travail de recherche aborde une réflexion double : - sur les fondements théoriques et les implications pédagogiques d'une visée réflexive de l'Évaluation des Pratiques Professionnelles en odontologie dans une perspective de développement professionnel continu ; - sur les enjeux éthiques induits dans la construction des projets pédagogiques. La loi de 2009 inscrit le développement professionnel en tant que dispositif de formation. Or en recherche pédagogique, le développement professionnel s'inscrit dans une perspective de développement des compétences et de construction identitaire du professionnel. Le mouvement pédagogique de professionnalisation de la formation en santé fait mention de compétences attendues et de pratiques réflexives. Dans les débats théoriques et politiques, il est peu question de définition de l'évaluation au-delà des exercices de qualification de « l'acte professionnel », et encore moins d'une réflexion sur la dimension éthique des démarches d'évaluation dans le processus de professionnalisation. L'absence de cadres théoriques stabilisés a conduit à une méthodologie de recherche de type inductive: un volet théorique fondé sur une stratégie d'analyse des écrits théoriques, et un volet exploratoire auprès des responsables pédagogiques de formation initiale et continue en odontologie. La synthèse des deux volets, en dépassant l'opposition théorie et pratique, suggère une relecture de la visée réflexive de l'évaluation des pratiques professionnelles, et replace la complexité d'un processus de questionnement de l'agir professionnel dans l'exercice de la normativité médicale. / With the "Hospital, Patients, Health and Territories" (HPST) Act of 2009, the Evaluation of Professional Practices (EPP) has supplemented the continuing education program. It has since become important to question the contribution of the evaluation of professional practices in Continuing Professional Development (CPD), particularly in the field of Dentistry. However answering this question requires us to define continuing professional development. This research tackles two complementary aspects: first, the theoretical and pedagogical implications behind the Evaluation of Professional Practices in dentistry in a continuing professional development perspective; - and, second, the ethical issues implied in the construction of educational projects. The 2009 legislation considers professional development as a training mechanism. In educational research, however, professional development is understood as part of building the identity and skills set of the professional, whereas expected skills and reflective practices are linked to the movement of professionalization in health education. In theoretical and political debates, the notion of evaluation is overlooked or restrained to the "professional act", as well as any reflection on the ethical dimension of the evaluation procedures during the process of professionalization. The lack of established theoretical frameworks has led to an inductive type of research: a theoretical part based on analysis of theoretical writings, and an exploratory component among education officials in charge of initial and continuing education in dentistry. The synthesis of these two parts, beyond the opposition of theory and practice, suggests that a fresh look is needed in relation to the evaluation of professional practices and reflective practice, and puts the complexity of the process of questioning the professional action at the heart of the exercise of medical normativity.
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Statistical and intelligent methods for default diagnosis and loacalization in a continuous tubular reactor / Méthodes statistiques et intelligentes pour la détection et la localisation de dysfonctionnements dans un réacteur chimique tubulaire continuLiu, Haoran 26 November 2009 (has links)
Ce travail concerne l’étude d’un réacteur chimique continu afin de construire un modèle pour la phase d’apprentissage de méthode et localisation et détection de pannes. Un dispositif expérimental a été conçu pour disposer de données expérimentales significatives. Pour le diagnostique et la localisation des méthodes orientées données ont été retenues, principalement les réseaux Bayésiens et les réseaux de neurones à Fonctions Radiales de Base (RBF) couplés à un algorithme génétique auto adaptatif à ajustement local (GAAPA). Les données collectées à partir du dispositif expérimental ont servi à l’apprentissage et à la validation du modèle. / The aim is to study a continuous chemical process, and then analyze the hold process of the reactor and build the models which could be trained to realize the fault diagnosis and localization in the process. An experimental system has been built to be the research base. That includes experiment part and record system. To the diagnosis and localization methods, the work presented the methods with the data-based approach, mainly the Bayesian network and RBF network based on GAAPA (Genetic Algorithm with Auto-adapted of Partial Adjustment). The data collected from the experimental system are used to train and test the models.
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Utilisation du triflate de fer(III) en glycosylation sous activation micro-ondes ou en flux continu / Glycosylation promoted by iron triflate(III) under microwave irradiation or in continuous flowXolin, Amandine 06 November 2015 (has links)
Les oligosaccharides et les glycoconjugués jouent des rôles essentiels dans de nombreux processus biologiques. Cependant, leur synthèse est plus complexe que la majorité des autres biomolécules. Le principal défi réside souvent dans la formation de la liaison glycosidique. Il est donc toujours nécessaire de développer des réactions de glycosylation efficaces et totalement stéréosélectives, utilisant de nouveaux donneurs et permettant d'accéder à des structures glycosidiques à différentes échelles. Ces réactions sont d'autant plus intéressantes si elles utilisent des promoteurs peu chers, peu toxiques et peu dangereux pour l'environnement, comme des sels de fer. Dans ce cadre, la formation directe de b-glycosides de la N-acétyl-D-glucosamine par catalyse au triflate de fer(III) a été étudiée. Cette glycosylation peut être réalisée sous irradiation micro-ondes ou en flux continu. Les conditions d'activation sous micro-ondes ont ensuite été étendues à la synthèse de motifs de N-glycanes complexes. Cette synthèse consiste en une étape de polyglycosylation au triflate de fer(III), combinée à une étape d'introduction d'un lien moléculaire, via une nouvelle glycosylation ou une réaction de la chimie click. Enfin, une a-mannosylation utilisant le triflate de fer(III) a été découverte et mise au point. Cette glycosylation, réalisée sous activation micro-ondes, est totalement stéréosélective, même en l'absence de groupement participant. / Oligosaccharides and glycoconjugates are involved in numerous biological events. However, their synthesis is generally more complex than for other biomolecules. The main challenge is often the generation of the glycosidic bond. For this reason, it is still important to develop efficient and stereoselective glycosylations, which afford glycosides in significant amounts using new donors. These reactions are even more attractive if the promoter used is cheap, non-toxic and environmentally friendly, like iron salts. In this context, the direct synthesis of b-glycosides of N-acetyl-D-glucosamine using catalytic iron triflate(III) has been developed. This glycosylation can be performed under microwave irradiation or in continuous flow. The microwave-assisted conditions were then extended to the synthesis of complex N-glycan mimics. This synthesis is based on a polyglycosylation reaction using an iron(III) triflate catalysis coupled to another glycosylation or a click reaction to introduce a functionalized linker. Finally, an a-mannosylation promoted by iron(III) triflate has been developed. This glycosylation, performed under microwave irradiation, is completely stereoselective, even without neighbouring group participation.
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Immobilisation d'organocatalyseurs sur supports inorganiques et évaluation de leur activité en condition de flux continu. / Grafting of organocatalysts onto inorganic supports and assessment of their activity in continuous flow conditionsLaunez, Rémy 16 December 2015 (has links)
Le but de notre projet était de mettre au point un procédé éco-compatible d’organocatalyse asymétrique hétérogène en flux continu. Pour réaliser ce procédé, nous avons choisi d’utiliser la cupréine, un alcaloïde dérivé de la quinine comme organocatalyseur bifonctionnel. La silice (un matériau inorganique mésoporeux) a été choisie comme support pour l’hétérogénéisation du catalyseur. La cupréine immobilisée sur silice a ensuite été testée comme organocatalyseur de la réaction d’addition de Michael asymétrique entre le trans-β-nitrostyrène (accepteur de Michael) et le diméthyl malonate (donneur de Michael) en condition de flux continu.Nous avons tout d’abord immobilisé la cupréine sur deux types de silice selon trois stratégies différentes. Chaque stratégie nous a permis d’obtenir le support greffé avec des quantités de cupréine allant de 0,2 à 0,4 mmol par gramme de silice, ainsi que des silices greffées possédant des caractéristiques différentes selon les stratégies envisagées.L’évaluation de l’activité catalytique de la cupréine greffée sur silice a ensuite été réalisée en milieu hétérogène en batch. Différents solvants biosourcés ont alors été testés comme solvants alternatifs pour la réaction d’addition de Michael. Le 2-MeTHF s’est révélé être un bon solvant et a été choisi pour les expériences de catalyse en flux continu. Les résultats obtenus en catalyse avec la cupréine greffée sur silice sont comparables à ceux en milieu homogène (excès énantiomériques supérieur ou égale à 85 % et conversion supérieure à 96 %) exceptés pour la fréquence de rotation (TOF, mol de substrat converti/mol de catalyseur/durée de réaction) qui est trois fois plus faible en milieu hétérogène (0,2 h-1 pour 0,6 h-1 en milieu homogène).Enfin, cette réaction d’addition de Michael a été réalisée en flux continu avec les différentes silices greffées. La fréquence de rotation de la cupréine a été multipliée par deux (0,4 h-1) et le nombre de rotation (TON, mol de substrat converti/mol de catalyseur) a lui aussi été augmenté, passant de 16 en milieu hétérogène en batch à 63 en condition de flux continu. Finalement, différents dérivés du trans-β-nitrostyrène (Chloré, phénolique et méthoxy en position 4) ont été testés avec succès.Ainsi, à notre connaissance, nous avons réalisé la première réaction d’addition de Michael entre le trans-β-nitrostyrène et le diméthyl malonate, organocatalysée en milieu hétérogène en batch et en flux continu par la cupréine immobilisée sur silice, en utilisant un solvant biosourcé. Nous avons réussi à mettre au point le procédé de catalyse hétérogène en flux continu permettant de recycler facilement le catalyseur et aussi d’augmenter la productivité de la cupréine immobilisée par rapport au milieu hétérogène en batch, tout en conservant une conversion et une énantiosélectivité équivalente à celles en milieu homogène. / The aim of our project was to develop an eco-friendly process based on heterogeneous asymmetric organocataysis in continuous flow conditions. To succeed in this development, we chose to use a quinine-derived bifunctional organocatalyst: cupreine. Silica, a mesoporous inorganic material, was chosen as the support to immobilize this organocatalyst. The grafted cupreine was then tested as catalyst for the asymmetric Michael addition between the trans-β-nitrostyrene (Michael acceptor) and the dimethyl malonate (Michael donor) in continuous flow condition.First, we immobilized the catalyst on two types of silica, following three different strategies. The various cupreine-grafted silicas we obtained were functionnalized with 0.2 to 0.4 mmol of cuprein per gram of silica. Each one of them possessed specific characteristics depending of the followed strategy.The assessment of the catalytic activity of immobilized silica was then performed in batch condition. Different bio-based solvents were used for the Michael addition. 2-MeTHF was chosen as the best solvent among those tested and used in continuous flow. Immobilized cupreine proved to be as efficient in heterogenous condition as in homogenous (enantiomeric excess was superior or equal to 85 % and conversion better than 96 %), except for turn over frequency (TOF, mol of converted substrate/mol of catalyst/reaction time) which is three times lower in hetereogeneous condition (0.2h-1 to 0.6 h-1 in homogenous condition).Michael addition of trans-β-nitrostyrene to dimethyl malonate was then realized in continuous flow condition, using the various silica-supported catalysts. Turn over frequency of cupreine was doubled (0.4 h-1) and the turn over number (mol of converted substrate/mol of catalyst) increased from 16 to 63 in continuous flow condition. Derivatives of trans-β-nitrostyrene (chlorinated, phenolic and methoxylated in position 4) were successfully tested in continuous flow.To the best of our knowledge, we realized the first asymmetric Michael addition between trans-β-nitrostyrene and the dimethyl malonate, catalysed by silica-supported cupreine in batch and in continuous flow, using a bio-based solvent.We successfully developed an eco-friendly process based on heterogeneous organocatalysis in continuous flow. This process favorited an efficient recycling of the supported catalyst, and increased the productivity of grafted cupreine compare to the heterogeneous condition in batch. The enantioselectivity of the cupreine for this reaction was similar in both homogeneous and heterogeneous conditions.
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Développement d'une réaction d'amidation utilisant le diphénylsilane en tant qu'agent de couplage et d'une réaction de borocyclopropanation photochimiqueSayes, Morgane 08 1900 (has links)
Ce manuscrit décrit les travaux de doctorat réalisés au sein du laboratoire du Pr. Charette entre 2015 et 2019. Ceux-ci s’inscrivent dans deux thématiques de recherche différentes : le développement de nouvelles stratégies d’amidation et le développement de nouvelles méthodologies de cyclopropanation.
La synthèse de liaisons amides est, encore aujourd’hui, un défi pour la communauté chimique. En effet, le développement de méthodologies simples, robustes, économes en atomes, et plus respectueuses de l’environnement reste l’une des priorités de recherche en chimie organique. Afin d’apporter une contribution à ce domaine, une méthodologie de synthèse d’amides a été développée en utilisant le diphénylsilane en tant qu’agent de couplage. Celui-ci est disponible commercialement, stable et peu onéreux. De plus, il ne génère qu’un siloxane et du dihydrogène gazeux en fin de réaction. La méthodologie mise au point a également pu être appliquée à la synthèse d’une série de di- et tripeptides.
L’utilisation du motif cyclopropanique n’a cessé de prendre de l’ampleur dans le secteur pharmaceutique. En effet, celui-ci peut influer sur différents paramètres cruciaux dans le développement de molécules biologiquement actives. Le développement de nouvelles méthodologies de cyclopropanation est donc un domaine pertinent. La synthèse de borocyclopropanes est particulièrement intéressante : en effet, ces composés peuvent permettre de créer de la diversité structurale via une fonctionnalisation du boronate. Afin d’obtenir un procédé de synthèse de ces composés simple, robuste et plus « vert », une approche photochimique utilisant la technologie en débit continu a été favorisée. Une réaction de borocyclopropanation photorédox de styrènes a pu être mise au point ; celle-ci est réalisée sous irradiation UV-A en présence de xanthone en tant que photocatalyseur. Les études menées afin d’élucider le mécanisme ont permis de conclure que cette transformation se déroulait selon deux cycles catalytiques photorédox concomitants.
Finalement, un nouveau réactif diiodé comportant une fonction ester boronique de pinacol et un groupement triméthylsilyle a été développé afin d’accéder à des cyclopropanes gem-disubstitués. Les bases d’un procédé photochimique UV-visible utilisant ce nouveau réactif ont ensuite pu être établies. Ainsi, le premier exemple d’un gem-borocyclopropyl silane dérivé du styrène a pu être synthétisé. / This manuscript describes the work carried out in Pr. Charette’s laboratory between 2015 and 2019. It can be divided into two different topics: the development of new amidation strategies and the development of new cyclopropanation methodologies.
Amide synthesis is still a challenge for the scientific community nowadays. Indeed, the development of simple, robust, atom economical and environmental friendly procedures remain one of the research priority in organic chemistry. To contribute to this field, an amide synthesis methodology has been developed by using diphenylsilane as a coupling reagent. The latter is commercially available, stable and cheap. Moreover, only a siloxane and dihydrogen are generated during the reaction. The developed methodology has also been applied to the synthesis of a series of di- and tripeptides.
The cyclopropane moiety has been increasingly used in pharmaceuticals. Indeed, this moiety can influence different crucial parameters in the development of bioactive molecules. The development of new cyclopropanation methodologies is therefore a relevant field. Borocyclopropane synthesis is of particular interest: as a matter of fact, these compounds can create structural diversity via boronate functionalization. In order to obtain a user-friendly, robust and greener chemical process, a photochemical approach using continuous flow technology has been favored. A photoredox borocyclopropanation of styrenes has been developed; the latter is carried out under UV-A irradiation with xanthone as a photosensitizer. Mechanistic studies have supported that this transformation proceeds according to two concurrent photoredox catalytic cycles.
Finally, a new diiodo reagent bearing a pinacol boronate group and a trimethylsilyl group has been developed to access gem-disubstituted cyclopropanes. The bases of a UV-visible photochemical process using this new reagent have then been established. Thereby, the first example of a gem-borocyclopropyl silane derived from styrene has been synthesized.
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