Les recherches actuellement menées dans le domaine de l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) s’orientent vers l’imagerie dite moléculaire, où l’agent de contraste interagit de manière non covalente avec une biomolécule exprimée dans des conditions pathologiques, modulant ainsi spécifiquement le contraste de la zone concernée. Dans ce but, l’évaluation de l’affinité du contrastophore pour sa cible potentielle est primordiale. Dans ce travail, la technique de « diffusométrie RMN » a été mise en œuvre pour évaluer les interactions non covalentes entre l’albumine sérique humaine (HSA) et différents agents de contraste potentiels pour l’IRM. La HSA présente en effet le double avantage de conférer aux agents de contraste une meilleure efficacité, qui se traduit par une augmentation plus marquée de la vitesse de relaxation des protons de l’eau, ainsi qu’un temps de rémanence vasculaire plus élevé, ce qui les rend propices à une utilisation en angiographie. Cette étude a été réalisée sur trois agents de contraste déjà largement décrits dans la littérature (Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA et MP2269) ainsi que sur trois nouveaux agents de contraste synthétisés dans le cadre de ce travail (Gd-C4-sulfadiméthoxin-DTPA, Gd-C4-sulfaphénazol-DTPA, Gd-C4-thyroxin-DTPA). Ces trois nouveaux contrastophores ont été caractérisés indépendamment en solution aqueuse et en présence d’albumine par deux autres techniques précédemment étudiés au sein de notre laboratoire : la relaxométrie protonique et la spectrométrie de masse electrospray. Les résultats obtenus ont révélé une bonne efficacité de deux des agents de contraste en solution aqueuse, ainsi qu’une affinité élevée pour la HSA dans le cas de ces deux mêmes contrastophores. La technique de diffusométrie RMN pour l’évaluation des interactions non covalentes repose sur la différence entre le coefficient de diffusion du ligand seul en solution (l’agent de contraste IRM dans notre cas) et du ligand lié à la macromolécule étudiée (la HSA). En effet, si le contrastophore se lie à l’albumine et que l’échange entre les deux partenaires est rapide sur les échelles de temps RMN, le coefficient de diffusion observé est une moyenne pondérée entre le coefficient de diffusion du ligand libre et le coefficient de diffusion du ligand lié à l’albumine. Les résultats obtenus ont confirmé les tendances observées lors de précédentes études réalisées avec d’autres techniques et nous ont apporté une information supplémentaire sur la cinétique d’échange entre les deux partenaires de l’interaction. Le travail a permis d’explorer les limites de validité de la méthode.

La détection de l'apoptose revêt un intérêt considérable en raison de son implication dans de nombreuses pathologies d'incidence élevée, comme le cancer ou la maladie d'Alzheimer pour n'en citer que deux. Des méthodes de mise en évidence de ce phénomène se multiplient et se développent sans cesse visant à détecter in vitro voire même in vivo, cette forme de mort cellulaire programmée. Grâce à son pouvoir de résolution élevé et à des agents de contraste spécifiques, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) offre la possibilité de détecter, de manière non invasive, les cellules apoptotiques. Cette approche trouvera son utilité pour la mise au point de traitements anti-tumoraux et pour leur suivi en clinique. Aujourd'hui, il existe des agents de contraste magnétiques capables de reconnaître les cellules apoptotiques, mais leurs molécules vectrices sont constituées de protéines, d'anticorps ou de leurs domaines dont on ne peut ignorer l'important pouvoir immunogène. Des molécules mimétiques ou des oligomères de petite taille comme des peptides seraient plus adaptés et plus simples à synthétiser chimiquement. Notre travail porte sur la sélection, de peptides capables de reconnaître spécifiquement les cellules apoptotiques, en se fixant à la phosphatidylsérine (molécule marqueur des cellules apoptotiques). Ces peptides ont été sélectionnés par la méthode du phage display. Le phage display est une technique de biologie moléculaire permettant de sélectionner, entre autre, des peptides de longueur déterminée, en fonction de leur affinité pour une cible donnée. Plusieurs milliards de séquences peptidiques exposées par les phages constituant la bibliothèque, peuvent être testés simultanément. Les meilleures séquences sont ensuite synthétisées chimiquement et testées indépendamment du phage. Dans la première partie de ce travail, plusieurs protocoles de phage display basés sur différentes méthodes d'immobilisation de la cible, et différents types de bibliothèques de phages ont été testés et comparés. A l'issue de ces sélections, plusieurs phages présentant une affinité élevée pour la phosphatidylsérine ont été sélectionnés. Un des peptides exposés par un de ces phages, nommé E3, a été synthétisé et étudié dans la seconde partie de ce travail. Le peptide E3 a été d'abord greffé à un contrastophore magnétique de type superparamagnétique (Ultra Small Particle Iron Oxide) pour être testé in vitro sur des systèmes biologiques (apoptose induite chez des cellules Hep G2 par la camptothécine). Après avoir été testé avec succès sur culture cellulaire, ce nouvel agent de contraste magnétique a été utilisé, in vivo dans le modèle murin d'apoptose hépatique induite par injection i.v. d'anticorps anti-Fas. Comme tout agent de contraste de type particulaire, le GG-E3-USPIO (peptide E3 greffé aux USPIOs par un pont diglycyle) serait capté de manière non spécifique par le foie. Il doit donc être rendu "furtif" pour permettre l'exploitation de sa spécificité. Afin de contourner le problème de capture non spécifique par le foie, le GG-E3-Gd-DTPA (peptide E3 greffé au Gd-DTPA par un pont diglycyle), un autre agent de contraste, cette fois de type paramagnétique, a été synthétisé. Les agents de contraste GG-E3-USPIO-PEG (peptide E3 greffé aux USPIO recouvertes de polyéthylèneglycol par un pont diglycyle) et GG-E3-Gd-DTPA se sont avérés efficaces, provoquant respectivement une diminution et un rehaussement du signal des foies apoptotiques de souris en IRM.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2008. / Submitted by Luis Felipe Souza (luis_felas@globo.com) on 2009-03-11T17:48:39Z No. of bitstreams: 1 2008_Dissertacao_LianeCarpi.pdf: 882703 bytes, checksum: 584c993cbdf61583e82ec7e5795c1686 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2009-03-19T12:59:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_Dissertacao_LianeCarpi.pdf: 882703 bytes, checksum: 584c993cbdf61583e82ec7e5795c1686 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-03-19T12:59:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_Dissertacao_LianeCarpi.pdf: 882703 bytes, checksum: 584c993cbdf61583e82ec7e5795c1686 (MD5) / Receber informações sobre o ambiente circundante é essencial para um animal responder adequadamente a mudanças no mesmo e assim possibilitar a sobrevivência, a reprodução e a perpetuação da espécie. O sistema sensorial é um conjunto de estruturas que recebe essas informações e as transmite ao sistema nervoso central, para que possam ser interpretadas. Alem dessa função, o sistema visual está relacionado também à regulação dos ciclos biológicos de muitos animais, por captar informações que sinalizam o ciclo claro-escuro. O gambá, animal marsupial de hábitos noturnos/crepusculares, tem se mostrado um interessante animal nos estudos de fisiologia da visão pelo fato de remontar a um período importante da evolução dos mamíferos, pois parece não ter sofrido muitas modificações ao longo do tempo, já sendo encontrado com características atuais desde o pleoceno. O presente estudo investigou, em 7 indivíduos, o efeito de contraste simultâneo para o gambá de orelha branca e com base nesse aspecto, pesquisou a constância de luminosidade, função que, para esses animais, pode estar relacionada à capacidade de forragear no crepúsculo e no período noturno. Foram utilizados testes de discriminação visual, com seis pares de estímulos discriminativos, compostos sempre por um alvo e um pedestal, compondo assim cenas acromáticas que serviriam para a investigação dos dois efeitos acima referidos. A fase de modelagem inicial, na qual os animais aprendiam a proceder dentro do aparato, apresentou uma diferença entre dois grupos. Os animais criados com maior contato com humanos desde filhotes, aprenderam mais rápido do que os animais que chegaram já adultos para o experimento. Três indivíduos que completaram todas as etapas do estudo, duas fêmeas e um macho, apresentaram o efeito de contraste simultâneo e também a constância de brilho. Os dados obtidos demonstram a importância de estudos de fenômenos visuais da espécie, uma vez que ambos os efeitos são relacionados a um processo complexo de percepção visual. _________________________________________________________________ ABSTRACT / The ability to obtain information from one’s environment is essential for an animal to adequately respond to change, consequently contributing to it’s survival, reproduction and perpetuation of the species. The sensory system is a set of structures that receives such information, transmitting it to the central nervous system for interpretation. Additionally, the visual system is also related to the regulation of the biological rhythms of several animals, as it receives information which signals the light-dark cycle. The opossum, a marsupial with nocturnal/crepuscular habits, has been shown to be an interesting subject for studying physiological aspects of the visual system, as it remotes back to an important period of mammal evolution. In fact, these marsupials do not seem to have suffered many changes during time, having at present characteristics seen since the pleocene. The present study investigated, in seven individuals, the effects of simultaneous contrast in the Didelphis albiventris and based on such feature, analyzed brightness constance. In these animals, such feature may be related to the ability to forage at dawn and during nocturnal periods. Visual discrimination tests were conducted, with six pairs of stimuli, consisting always of a target and a pedestal. Thus, achromatic scenes were formed, which allowed the analysis of the two effects mentioned above. During the initial modeling phase, when the animals learned to proceed within the apparatus, two groups differed from one another. Animals that were raised with greater human contact since younglings learned faster than those who arrived for testing as adults. Three individuals that completed all the phases of the study, two females and one male, demonstrated both simultaneous contrast and brightness constance effects. The data presently obtained demonstrated the importance of conducting studies on visual features of this species, as both effects are related to a complex process of visual perception.

O escore de Thrombolysis in Myocardial Infarction é amplamente utilizado através da angiografia para a avaliação semi-quantitativa do fluxo coronariano, especialmente após intervenções percutâneas. O TIMI frame count (TIMIfc) utiliza a contagem do número de quadros necessários para o preenchimento do vaso por contraste, fornecendo uma medida quantitativa e objetiva do fluxo coronariano epicárdico. Há variáveis que não afetam os valores do TIMIfc, tais como tamanho do cateter, velocidade de injeção e de aquisição das imagens. Por outro lado, frequência cardíaca, uso de nitrato intracoronariano e o momento do ciclo cardíaco na qual é realizada a injeção podem alterar o TIMIfc. Pacientes com doenças cardíacas, tais como pontes de safena, coronárias não culpadas em vigência de infarto do miocárdico, ectasias coronarianas, ponte miocárdica, estenose aórtica e miocardiopatia hipertrófica apresentam TIMIfc elevados quando comparados com controles sem a doença. Pacientes com síndrome metabólica, tabagistas, usuários de cocaína, doença renal terminal e transplantados cardíacos também apresentam TIMIfc maiores do que a população em geral, mesmo na ausência de estenoses coronarianas significativas. A correlação com outros métodos diagnósticos como ultrassom intravascular e reserva fracionada de fluxo faz do escore uma alternativa por ser menos invasivo e ter menor custo, servindo também como preditor de função ventricular e reestenose após angioplastia. Considerando que o TIMIfc vem servindo de parâmetro para avaliação de drogas e dispositivos lançados em cardiologia intervencionista, e diante da possibilidade de ampliação do seu uso na rotina das intervenções, devemos valorizar essas diferenças para estabelecermos um padrão de aferição, pois estudos que comparam valores de TIMIfc devem levar isso em consideração.

Objetivo: O número necessário de participantes em uma metanálise (i.e. tamanho da informação) deve ser pelo menos do mesmo tamanho que um ensaio clínico com poder adequado e deve ser corrigido para heterogeneidade (tamanho ótimo da informação corrigido para heterogeneidade - TOIH). Análises seqüenciais podem reduzir o risco de erro aleatório devido aos múltiplos testes aplicados, avaliando se a metanálise atinge o tamanho da informação através dos limites de monitorização. Isso é análogo aos limites seqüenciais de monitorização de um estudo individual. Aplicamos este método para avaliar se as evidências das intervenções farmacológicas para prevenção de nefropatia induzida por contraste (NIC) são conclusivas e definitivas. Fonte de dados: MEDLINE e referências de revisões sistemáticas prévias. Seleção de estudos: Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, que avaliaram a eficácia de uma intervenção farmacológica para prevenção de NIC. Extração de dados: Qualidade dos estudos, características das intervenções e incidência de NIC. Resultados: Incluímos 51 artigos (40 estudos com N-acetilcisteína, 5 estudos com teofilina, 4 estudos com dopamina, 3 estudos com fenoldopam e 2 estudos com furosemida) e realizamos 5 metanálises separadas (uma para cada intervenção). A maioria dos estudos era de baixa qualidade metodológica (40,4% eram duplo-cego, 25% tinham sigilo da lista de alocação e 15,4% reportaram análise com intenção de tratar). Para cada uma das 5 metanálises, estimamos o tamanho da informação (TOIH) considerando um poder de 90%, alfa de 1%, e uma redução de risco relativo de 30%. Monitoramos os resultados dessas metanálises gerando uma análise interina após a inclusão de cada um dos estudos, avaliando os resultados usando análise seqüencial com os limites de Lan- DeMets. Nenhuma das metanálises cumulativas alcançou o tamanho da informação necessário ou cruzou os limites de monitorização. Conclusões: As metanálises dos estudos avaliando as intervenções farmacológicas para prevenção de NIC não conseguiram atingir o tamanho de informação necessário para obtermos uma resposta confiável e conclusiva. Mais estudos com tamanho de amostra maior e de melhor qualidade metodológica são necessários. / Background and Objective: The required number of participants in a meta-analysis (i.e. information size) should be at least as large as an adequately powered single trial and must be corrected for heterogeneity (heterogeneity corrected optimal information size - HOIS). Trial sequential analysis (TSA) may reduce risk of random errors due to repetitive testing of accumulating data by evaluating meta-analyses not reaching the information size with monitoring boundaries. This is analogous to sequential monitoring boundaries in a single trial. We applied this method to evaluate if the evidence for pharmacological interventions to prevent contrast-induced nephropathy (CIN) is reliable and conclusive. Data Sources: MEDLINE and references from previous systematic reviews. Study Selection: We included placebo-controlled randomized trials (RCT) evaluating the efficacy of a pharmacological interventions for the prevention of CIN. Data Extraction: Quality of trials, characteristics of the interventions and incidence of CIN. Results: We included 51 Trials (40 trials with N-acetylcysteine, 5 trials with theophylline, 4 trials with dopamine, 3 trials with fenoldopam and 2 trials with furosemide) and conducted 5 separate meta-analysis (one for each pharmacological intervention). Most trials were of low methodological quality (40.4% were double-blind, 25% had allocation concealment and 15.4% reported as intention-to-treat). For each of the 5 meta-analysis, we estimated the required information size (HOIS) considering 90% statistical power, alpha of 1% and a 30% relative risk reduction. We monitored the results of these meta-analyses by generating interim cumulative meta-analyses after each included trial and evaluated their results using TSA with Lan-DeMets monitoring. None of the cumulative meta-analysis reached the information size or crossed the monitoring boundaries. Conclusions: The meta-analysis of trials evaluating pharmacological interventions for the prevention of CIN fail to meet the minimal required sample size to provide a reliable and conclusive answer. Further trials with larger sample sizes and with higher methodological quality are required in this field.

LIMA, E. G. G. R. Análise comparativa dos efeitos renais causados pelos contrastes de alta osmolalidade, baixa osmolalidade e isosmolar: papel do KIM-1 como detector precoce de injúria renal. 2016. 89 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-06-20T11:46:01Z No. of bitstreams: 1 2016_tese_eggrlima.pdf: 2042749 bytes, checksum: e509a63caadd01e53495922da13d30ef (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-06-20T11:46:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_tese_eggrlima.pdf: 2042749 bytes, checksum: e509a63caadd01e53495922da13d30ef (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-20T11:46:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_tese_eggrlima.pdf: 2042749 bytes, checksum: e509a63caadd01e53495922da13d30ef (MD5) Previous issue date: 2016-04-06 / Iodinated contrast media have been used in the last 60 years and are indispensable in medical practice. Among the complications arising from the use of contrast media, is contrast-induced nephropathy (CIN), which is the third most common cause of acquired renal failure and is associated with high mortality and morbidity. The aim of the study was to compare the renal effects of high-osmolar, low-osmolar and iso-osmolar contrast media; to verify the role of KIM- 1 as an early predictor of CIN; and evaluate the effect of contrast media on LLC-MK2 renal tubular cells. The experiments were performed in Wistar rats, with three types of contrast, at two doses and times of 24, 48 and 72 hours. Then, biochemical analyses of classical biomarkers and urinary KIM-1 were carried out, in addition to histological analysis. The project was approved by the Ethics Committee on Animal Research (CEPA) of the Federal University of Ceará (UFC), under protocol number 33/2015. In the in vitro study, LLC-MK2 renal tubular cells were used for evaluation of type of induced cell death by means of flow cytometry. When evaluating the groups treated with three different osmolar contrasts, a significant increase in plasma creatinine levels and reduction in glomerular filtration rate in the group receiving high- osmolar contrast were observed. Increased urinary KIM-1 expression and albuminuria were also found in the high-osmolar and iso-osmolar contrast groups. In the analysis of two doses with high-osmolar contrast, only the higher dose showed biomarker changes. In the analysis of times and high-osmolar contrast, classical biomarkers changed after 48 hours and, in the analysis of KIM-1, urinary expression was already identified at 24 hours. Apoptosis was detected in the analyzed contrast during in vitro assays in renal cells. Histological analysis showed moderate tubular change in the 48-hour group, with slight modifications in the other groups. In conclusion, we suggest that the high-osmolar contrast is more nephrotoxic than low- osmolar and iso-osmolar contrast media. Dose reduction suggests greater safety and KIM-1 showed superiority compared to classic biomarkers for early diagnosis of CIN. / Os meios de contraste iodados são utilizados há mais de 60 anos, sendo imprescindíveis na prática médica. Dentre as complicações decorrentes da utilização dos contrastes, destaca-se a nefropatia induzida por contraste (NIC), que representa a terceira causa mais comum de insuficiência renal adquirida e está associada com altas mortalidade e morbidade. O objetivo do estudo foi comparar os efeitos renais dos contrastes de alta osmolalidade, baixa osmolalidade e isosmolar; verificar a participação do KIM-1 como preditor precoce da NIC; e avaliar o efeito dos meios de contraste em células tubulares renais LLC-MK2.Os experimentos foram realizados em ratos Wistar, com três tipos de contraste, em duas dosagens e em tempos de 24, 48 e 72 horas. Em seguida, foram realizadas análises bioquímicas de biomarcadores clássicos e do KIM-1 urinário, e análises histológicas. O projeto foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa com Animais (CEPA) da Universidade Federal do Ceará (UFC), sob o protocolo número 33/2015. No estudo in vitro, foram utilizadas as células renais LLC-MK2 para avaliação do tipo de morte induzida, por meio de citometria de fluxo. Avaliando os grupos tratados com contrastes de três osmolalidades diferentes, foram observados aumento significativo dos níveis de creatinina plasmática e redução da taxa de filtração glomerular no grupo que recebeu contraste de alta osmolalidade. Também foi encontrado aumento na expressão de KIM-1 urinário e da albuminúria nos grupos de alta osmolalidade e isosmolar. Na análise de duas dosagens com o contraste de alta osmolalidade, apenas a maior dosagem apresentou alteração de biomarcadores. Na análise dos tempos e do contraste de alta osmolalidade, os biomarcadores clássicos alteraram a partir de 48 horas e, na análise do KIM- 1, já foi identificada expressão urinária a partir do tempo de 24 horas. Nos ensaios in vitro em células renais, foi evidenciada apoptose com os contrastes analisados. A histologia mostrou alteração tubular moderada, no grupo de 48 horas, e, nos demais grupos, alterações leves. Em conclusão, sugere-se que o contraste de alta osmolalidade é mais nefrotóxico que os contrastes de baixa osmolalidade e isosmolar. A redução da dose sugere uma maior segurança, e o KIM- 1 mostrou uma superioridade em relação aos biomarcadores clássicos no diagnóstico precoce da NIC.

Objetivo: O número necessário de participantes em uma metanálise (i.e. tamanho da informação) deve ser pelo menos do mesmo tamanho que um ensaio clínico com poder adequado e deve ser corrigido para heterogeneidade (tamanho ótimo da informação corrigido para heterogeneidade - TOIH). Análises seqüenciais podem reduzir o risco de erro aleatório devido aos múltiplos testes aplicados, avaliando se a metanálise atinge o tamanho da informação através dos limites de monitorização. Isso é análogo aos limites seqüenciais de monitorização de um estudo individual. Aplicamos este método para avaliar se as evidências das intervenções farmacológicas para prevenção de nefropatia induzida por contraste (NIC) são conclusivas e definitivas. Fonte de dados: MEDLINE e referências de revisões sistemáticas prévias. Seleção de estudos: Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, que avaliaram a eficácia de uma intervenção farmacológica para prevenção de NIC. Extração de dados: Qualidade dos estudos, características das intervenções e incidência de NIC. Resultados: Incluímos 51 artigos (40 estudos com N-acetilcisteína, 5 estudos com teofilina, 4 estudos com dopamina, 3 estudos com fenoldopam e 2 estudos com furosemida) e realizamos 5 metanálises separadas (uma para cada intervenção). A maioria dos estudos era de baixa qualidade metodológica (40,4% eram duplo-cego, 25% tinham sigilo da lista de alocação e 15,4% reportaram análise com intenção de tratar). Para cada uma das 5 metanálises, estimamos o tamanho da informação (TOIH) considerando um poder de 90%, alfa de 1%, e uma redução de risco relativo de 30%. Monitoramos os resultados dessas metanálises gerando uma análise interina após a inclusão de cada um dos estudos, avaliando os resultados usando análise seqüencial com os limites de Lan- DeMets. Nenhuma das metanálises cumulativas alcançou o tamanho da informação necessário ou cruzou os limites de monitorização. Conclusões: As metanálises dos estudos avaliando as intervenções farmacológicas para prevenção de NIC não conseguiram atingir o tamanho de informação necessário para obtermos uma resposta confiável e conclusiva. Mais estudos com tamanho de amostra maior e de melhor qualidade metodológica são necessários. / Background and Objective: The required number of participants in a meta-analysis (i.e. information size) should be at least as large as an adequately powered single trial and must be corrected for heterogeneity (heterogeneity corrected optimal information size - HOIS). Trial sequential analysis (TSA) may reduce risk of random errors due to repetitive testing of accumulating data by evaluating meta-analyses not reaching the information size with monitoring boundaries. This is analogous to sequential monitoring boundaries in a single trial. We applied this method to evaluate if the evidence for pharmacological interventions to prevent contrast-induced nephropathy (CIN) is reliable and conclusive. Data Sources: MEDLINE and references from previous systematic reviews. Study Selection: We included placebo-controlled randomized trials (RCT) evaluating the efficacy of a pharmacological interventions for the prevention of CIN. Data Extraction: Quality of trials, characteristics of the interventions and incidence of CIN. Results: We included 51 Trials (40 trials with N-acetylcysteine, 5 trials with theophylline, 4 trials with dopamine, 3 trials with fenoldopam and 2 trials with furosemide) and conducted 5 separate meta-analysis (one for each pharmacological intervention). Most trials were of low methodological quality (40.4% were double-blind, 25% had allocation concealment and 15.4% reported as intention-to-treat). For each of the 5 meta-analysis, we estimated the required information size (HOIS) considering 90% statistical power, alpha of 1% and a 30% relative risk reduction. We monitored the results of these meta-analyses by generating interim cumulative meta-analyses after each included trial and evaluated their results using TSA with Lan-DeMets monitoring. None of the cumulative meta-analysis reached the information size or crossed the monitoring boundaries. Conclusions: The meta-analysis of trials evaluating pharmacological interventions for the prevention of CIN fail to meet the minimal required sample size to provide a reliable and conclusive answer. Further trials with larger sample sizes and with higher methodological quality are required in this field.

O escore de Thrombolysis in Myocardial Infarction é amplamente utilizado através da angiografia para a avaliação semi-quantitativa do fluxo coronariano, especialmente após intervenções percutâneas. O TIMI frame count (TIMIfc) utiliza a contagem do número de quadros necessários para o preenchimento do vaso por contraste, fornecendo uma medida quantitativa e objetiva do fluxo coronariano epicárdico. Há variáveis que não afetam os valores do TIMIfc, tais como tamanho do cateter, velocidade de injeção e de aquisição das imagens. Por outro lado, frequência cardíaca, uso de nitrato intracoronariano e o momento do ciclo cardíaco na qual é realizada a injeção podem alterar o TIMIfc. Pacientes com doenças cardíacas, tais como pontes de safena, coronárias não culpadas em vigência de infarto do miocárdico, ectasias coronarianas, ponte miocárdica, estenose aórtica e miocardiopatia hipertrófica apresentam TIMIfc elevados quando comparados com controles sem a doença. Pacientes com síndrome metabólica, tabagistas, usuários de cocaína, doença renal terminal e transplantados cardíacos também apresentam TIMIfc maiores do que a população em geral, mesmo na ausência de estenoses coronarianas significativas. A correlação com outros métodos diagnósticos como ultrassom intravascular e reserva fracionada de fluxo faz do escore uma alternativa por ser menos invasivo e ter menor custo, servindo também como preditor de função ventricular e reestenose após angioplastia. Considerando que o TIMIfc vem servindo de parâmetro para avaliação de drogas e dispositivos lançados em cardiologia intervencionista, e diante da possibilidade de ampliação do seu uso na rotina das intervenções, devemos valorizar essas diferenças para estabelecermos um padrão de aferição, pois estudos que comparam valores de TIMIfc devem levar isso em consideração.

O escore de Thrombolysis in Myocardial Infarction é amplamente utilizado através da angiografia para a avaliação semi-quantitativa do fluxo coronariano, especialmente após intervenções percutâneas. O TIMI frame count (TIMIfc) utiliza a contagem do número de quadros necessários para o preenchimento do vaso por contraste, fornecendo uma medida quantitativa e objetiva do fluxo coronariano epicárdico. Há variáveis que não afetam os valores do TIMIfc, tais como tamanho do cateter, velocidade de injeção e de aquisição das imagens. Por outro lado, frequência cardíaca, uso de nitrato intracoronariano e o momento do ciclo cardíaco na qual é realizada a injeção podem alterar o TIMIfc. Pacientes com doenças cardíacas, tais como pontes de safena, coronárias não culpadas em vigência de infarto do miocárdico, ectasias coronarianas, ponte miocárdica, estenose aórtica e miocardiopatia hipertrófica apresentam TIMIfc elevados quando comparados com controles sem a doença. Pacientes com síndrome metabólica, tabagistas, usuários de cocaína, doença renal terminal e transplantados cardíacos também apresentam TIMIfc maiores do que a população em geral, mesmo na ausência de estenoses coronarianas significativas. A correlação com outros métodos diagnósticos como ultrassom intravascular e reserva fracionada de fluxo faz do escore uma alternativa por ser menos invasivo e ter menor custo, servindo também como preditor de função ventricular e reestenose após angioplastia. Considerando que o TIMIfc vem servindo de parâmetro para avaliação de drogas e dispositivos lançados em cardiologia intervencionista, e diante da possibilidade de ampliação do seu uso na rotina das intervenções, devemos valorizar essas diferenças para estabelecermos um padrão de aferição, pois estudos que comparam valores de TIMIfc devem levar isso em consideração.

Objetivo: O número necessário de participantes em uma metanálise (i.e. tamanho da informação) deve ser pelo menos do mesmo tamanho que um ensaio clínico com poder adequado e deve ser corrigido para heterogeneidade (tamanho ótimo da informação corrigido para heterogeneidade - TOIH). Análises seqüenciais podem reduzir o risco de erro aleatório devido aos múltiplos testes aplicados, avaliando se a metanálise atinge o tamanho da informação através dos limites de monitorização. Isso é análogo aos limites seqüenciais de monitorização de um estudo individual. Aplicamos este método para avaliar se as evidências das intervenções farmacológicas para prevenção de nefropatia induzida por contraste (NIC) são conclusivas e definitivas. Fonte de dados: MEDLINE e referências de revisões sistemáticas prévias. Seleção de estudos: Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, que avaliaram a eficácia de uma intervenção farmacológica para prevenção de NIC. Extração de dados: Qualidade dos estudos, características das intervenções e incidência de NIC. Resultados: Incluímos 51 artigos (40 estudos com N-acetilcisteína, 5 estudos com teofilina, 4 estudos com dopamina, 3 estudos com fenoldopam e 2 estudos com furosemida) e realizamos 5 metanálises separadas (uma para cada intervenção). A maioria dos estudos era de baixa qualidade metodológica (40,4% eram duplo-cego, 25% tinham sigilo da lista de alocação e 15,4% reportaram análise com intenção de tratar). Para cada uma das 5 metanálises, estimamos o tamanho da informação (TOIH) considerando um poder de 90%, alfa de 1%, e uma redução de risco relativo de 30%. Monitoramos os resultados dessas metanálises gerando uma análise interina após a inclusão de cada um dos estudos, avaliando os resultados usando análise seqüencial com os limites de Lan- DeMets. Nenhuma das metanálises cumulativas alcançou o tamanho da informação necessário ou cruzou os limites de monitorização. Conclusões: As metanálises dos estudos avaliando as intervenções farmacológicas para prevenção de NIC não conseguiram atingir o tamanho de informação necessário para obtermos uma resposta confiável e conclusiva. Mais estudos com tamanho de amostra maior e de melhor qualidade metodológica são necessários. / Background and Objective: The required number of participants in a meta-analysis (i.e. information size) should be at least as large as an adequately powered single trial and must be corrected for heterogeneity (heterogeneity corrected optimal information size - HOIS). Trial sequential analysis (TSA) may reduce risk of random errors due to repetitive testing of accumulating data by evaluating meta-analyses not reaching the information size with monitoring boundaries. This is analogous to sequential monitoring boundaries in a single trial. We applied this method to evaluate if the evidence for pharmacological interventions to prevent contrast-induced nephropathy (CIN) is reliable and conclusive. Data Sources: MEDLINE and references from previous systematic reviews. Study Selection: We included placebo-controlled randomized trials (RCT) evaluating the efficacy of a pharmacological interventions for the prevention of CIN. Data Extraction: Quality of trials, characteristics of the interventions and incidence of CIN. Results: We included 51 Trials (40 trials with N-acetylcysteine, 5 trials with theophylline, 4 trials with dopamine, 3 trials with fenoldopam and 2 trials with furosemide) and conducted 5 separate meta-analysis (one for each pharmacological intervention). Most trials were of low methodological quality (40.4% were double-blind, 25% had allocation concealment and 15.4% reported as intention-to-treat). For each of the 5 meta-analysis, we estimated the required information size (HOIS) considering 90% statistical power, alpha of 1% and a 30% relative risk reduction. We monitored the results of these meta-analyses by generating interim cumulative meta-analyses after each included trial and evaluated their results using TSA with Lan-DeMets monitoring. None of the cumulative meta-analysis reached the information size or crossed the monitoring boundaries. Conclusions: The meta-analysis of trials evaluating pharmacological interventions for the prevention of CIN fail to meet the minimal required sample size to provide a reliable and conclusive answer. Further trials with larger sample sizes and with higher methodological quality are required in this field.