Contexte : Les hémorragies intracérébrales spontanées (HIC) sont grevées d’une mortalité élevée et d’un pronostic fonctionnel sombre. Les données concernant le pronostic à long terme des HIC sont rares. L’objectif principal de ce travail était d’étudier le pronostic au long cours des HIC en les abordant par le prisme de leur histoire naturelle.Méthodes : Nos populations d’étude sont issues de la cohorte prospective PITCH (Prognosis of IntraCerebral Haemorrhage) qui est une cohorte observationnelle ayant inclus de façon consécutive tous les patients admis au CHU de Lille pour une HIC spontanée entre 2004 et 2009. Nous avons étudié (i) l’incidence de la démence de novo post HIC ainsi que les facteurs prédictifs cliniques et neuroradiologiques associés à sa survenue ; (ii) la prévalence de la sidérose superficielle corticale (SSc) et les facteurs cliniques et radiologiques associés ; (iii) les facteurs prédictifs de récidive hémorragiques.Résultats : Nous avons mis en évidence qu’il existait un risque majeur de démence de novo chez les patients survivant à une HIC. Les facteurs prédictifs de démence identifiés tels que la localisation lobaire ou la SSc suggèrent une implication directe de l’angiopathie amyloïde cérébrale. Nous avons également montré qu’au sein de notre cohorte, un patient sur cinq avait de la SSc sur l’IRM cérébrale réalisée à l’admission. La SSc apparaissait être un facteur neuroradiologique prédictif majeur de récidive hémorragique.Conclusion : Les résultats de ce travail ont un impact important dans la prise en charge des patients ayant eu une HIC spontanée et permettront d’informer de façon adéquate les patients et leurs aidants. Ils apportent des informations nouvelles sur l’évaluation du risque de récidive hémorragique et sur d’éventuelles futures cibles thérapeutiques. / Background: The low frequency of spontaneous intracerebral haemorrhage (ICH) and its high mortality rate may explain the paucity of data in long term outcomes. The main objective was to study long term prognosis of ICH through the prism of their natural history.Methods: Our study populations were based on the PITCH (Prognosis of IntraCerebral Haemorrhage) cohort which is an observational study that included consecutively adults admitted at the Lille University Hospital for spontaneous ICH between 2004 and 2009. We aimed to determine (i) the incidence of new onset dementia and its clinical and radiological predictive factors; (ii) the prevalence of cortical superficial siderosis (cSS) and its associated factors; (iii) predictive factors of recurrent ICH.Results: We showed that the risk of new onset dementia is substantial after spontaneous ICH. Predictive factors of new onset dementia such as ICH lobar location and cSS suggest the implication of underlying cerebral amyloid angiopathy. We found that one out of five patients had cSS on baseline MRI. cSS was a strong predictive factor of recurrent ICH. Conclusion: These findings are of immediate clinical relevance in the management of ICH patients and will allow to adequately inform patients and caregivers. These results may provide additional information on ICH recurrence risk assessment and may contribute to the development of future therapeutic strategies.

Les lésions cérébrales induisent une mort neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. Afin de pallier aux capacités limitées de régénération spontanée des neurones du système nerveux central adulte, nous avons évalué, dans un modèle de lésion par aspiration du cortex moteur chez la souris adulte, le potentiel de stratégies de remplacement cellulaire par la transplantation de neurones embryonnaires ou dérivés de cellules souches, et la mobilisation des cellules souches endogènes présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). L'efficacité des neurones greffés dépend de leur capacité à adopter un phénotype neuronal approprié et à établir des projections spécifiques vers l'hôte. Nous avons montré que les cellules embryonnaires transplantées immédiatement après la lésion dans le cortex moteur lésé se différencient en neurones matures corticaux et envoient des projections appropriées vers les cibles du cortex moteur. Nous avons montré qu'introduire un délai d'une semaine entre la lésion du cortex moteur et la transplantation augmente la vascularisation et la prolifération des cellules transplantées, ainsi que la densité des projections qu'elles développent. Par ailleurs, nous avons étudié la possibilité de générer des neurones corticaux à partir de cellules souches humaines comme source alternative de neurones à transplanter. Enfin, nous avons montré que la lésion du cortex moteur induit une augmentation de la prolifération cellulaire et de la neurogenèse dans la ZSV, et favorise la migration des neuroblastes de la ZSV vers le site de lésion. / Damage to the adult motor cortex can lead to severe deficits in motor function. One strategy for overcoming the generally limited capacity of the mature central nervous system to regenerate axons in response to cell loss is cell replacement based therapies. We studied brain repair strategies in a mouse model of motor cortex aspiration lesion by using transplantation of embryonic neurons or stem cells-derived neurons and by evaluating the potential of endogenous stem cells found in the subventricular zone. Neuronal transplantation efficacy depends on the capacity of the transplanted cells to developp into appropriate neuronal phenotype and establishment of specific connections. We have shown that embryonic cells grafted immediately after lesion into the lesioned motor cortex develop into mature neurons with appropriate phenotype and establish projections towards appropriate targets. We have shown that introducing a delay of one week between motor cortex lesion and transplantation enhances graft vascularization, grafted cells proliferation and the density of transplant-to-host projections. Besides, we have studied the possibility to generate cortical neurons from human stem cells as an alternative source of neurons for transplantation. Finally, recruitment of endogenous stem cells found in the SVZ was examined in a mouse model of cortical lesion. We have shown that motor cortex injury increases cellular proliferation and neurogenesis in the SVZ and the migration of neuroblasts near the lesion site via blood vessels and astrocytes assisted migration.

Les lésions du système nerveux central (SNC) entraînent une perte neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. En réponse à une lésion, les capacités de repousse axonale et de régénération spontanée des neurones du SNC sont limitées. Nous avons évalué, dans un modèle de lésion corticale chez la souris adulte, le potentiel des greffes de neurones corticaux embryonnaires à réparer les voies corticales lésées. L'efficacité de cette approche thérapeutique dépend (1) du degré de survie des cellules greffées, (2) de la capacité des cellules greffées à se différencier en type neuronal approprié et (3) de la capacité des neurones greffés à restaurer les voies corticales endommagées de façon spécifiques. Nous avons montré que les neurones embryonnaires corticaux d'origine du cortex moteur transplantés immédiatement après la lésion du cortex moteur adulte se différencient en neurones matures exprimant les mêmes neurotransmetteurs et marqueurs de couches corticales que ceux du cortex normal. De plus, les neurones transplantés développent des projections vers les cibles corticales et sous corticales appropriées. Par ailleurs, nous avons étudié l'influence de la neuroinflammation post-lésionnelle sur la survie des neurones transplantés et, l'influence des neurones transplantés sur la neuroinflammation de l'hôte. / Central nervous system (CNS) lesions leads to a neuronal loss associated with significant functional deficits. In response to injury, the capacity of spontaneous axonal regrowth and regeneration of neurons in the CNS are limited. We evaluated in a model of cortical lesion in adult mice, the potential of embryonic cortical neurons grafts to repair the injured cortical pathways. The efficacy of this therapeutic approach depends on (1) the degree of survival of transplanted cells, (2) the ability of the grafted cells to differentiate into neuronal appropriate type and (3) the ability of the transplanted neurons to restore damaged cortical pathways. We have shown that embryonic cortical neurons transplanted immediately after the injury of the adult motor cortex differentiate into mature neurons expressing the same neurotransmitters and markers of cortical layers that are normally expressed by intact cortex. Furthermore, the transplanted neurons develop projections to the appropriate cortical and sub-cortical targets. Furthermore, we studied the influence of post-traumatic neuroinflammation on the survival of transplanted neurons and the influence of transplanted neurons on host neuroinflammation.

Il est bien établi que le cervelet joue un rôle déterminant sur le plan de la coordination motrice et de la préparation du mouvement. Ces rôles nécessitent impérativement une collaboration étroite entre le cervelet et le cortex moteur. La nature de ces interactions demeure mal comprise. Au cours des travaux expérimentaux présentés ici, nous nous sommes intéressés aux interactions entre le cervelet et le cortex moteur chez le rat Wistar en vue de mieux cerner les relations entre le cervelet et le cortex moteur. La mise en lumière de ces mécanismes pourrait avoir un impact sur la compréhension des fonctions du cervelet et la prise en charge des patients présentant une atteinte cérébelleuse. Dans un premier travail, nous avons étudié les interactions entre le noyau interposé du cervelet et l’excitabilité de la moelle épinière. Les effets de l’administration de tétrodotoxine (TTX, bloqueur des canaux sodiques) sur le recrutement du réflexe H ont été investigués. L’administration intranucléaire de TTX a altéré la courbe de recrutement du réflexe H sans en affecter le seuil ou l’amplitude maximale (rapport H max/M max inchangé avant et après l’administration de TTX). L’amplitude des ondes F était déprimée, avec une persistance de ces ondes diminuée et des rapports F moyen/M moyen réduits. Nous avons observé que la stimulation répétitive concomitante du nerf sciatique corrige la dépression de la courbe de recrutement du réflexe H, sans agir sur la dépression de l’onde F. Ces premiers résultats (1) ont montré que les canaux sodium sensibles à la TTX au niveau des noyaux interposés du cervelet modulent le recrutement du réflexe H, et (2) ont révélé l’existence d’une interaction entre les canaux sodium sensibles à la TTX au niveau des noyaux interposés du cervelet et l’activité afférente répétitive, ce qui n’était pas décrit jusqu’à présent. Nous avons ensuite analysé le rôle du cervelet sur la modulation des efférences corticomotrices lors d’une stimulation électrique répétitive du nerf sciatique chez le rat. Des travaux antérieurs ont en effet montré qu’une stimulation somatosensitive soutenue induit une augmentation de l'intensité de la réponse du cortex moteur de rongeurs par un mécanisme de plasticité à court terme. Jusqu'à présent, il a été considéré que l'augmentation de l’intensité des efférences motrices après la stimulation de nerf périphérique correspond à une plasticité dépendante uniquement du cortex sensorimoteur. Un total de 6 groupes de rats a été investigué. Nous avons analysé la réponse évoquée par la stimulation électrique du cortex moteur droit avant (condition basale) et après la stimulation électrique périphérique du nerf sciatique gauche chez des rats contrôles ne présentant aucune lésion cérébelleuse (pas d’intervention cérébelleuse) et chez des rats recevant une infusion d’une solution de Ringer via une sonde de microdialyse implantée dans les noyaux cérébelleux gauches. De plus, nous avons examiné les effets de (1) l'administration d'éthanol (20 mmol/L) dans les noyaux cérébelleux gauches; (2) l'administration de TTX dans les noyaux cérébelleux <p><p>gauches; (3) la stimulation électrique par stimulation cérébelleuse profonde (stimulation des noyaux interposés) sur le côté gauche; et (4) la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté controlatéral. Pour la stimulation périphérique, tous les animaux ont reçu 1 heure de stimulation électrique. Les trains de stimulation ont consisté en cinq stimuli (durée de 1 stimulus: 1 ms) à une fréquence de 10 Hz. Pendant la stimulation du cortex moteur, les amplitudes pic-à-pic des réponses du muscle gastrocnémien gauche ont été analysées. Le seuil moteur (motor threshold :MT) a été défini comme l'intensité la plus basse induisant au moins 5 réponses avec une amplitude >20 µV sur 10 réponses évoquées. L'intensité utilisée était à 130 % du seuil moteur (130 % de MT). Dans la condition basale (avant la stimulation répétitive), les amplitudes des réponses motrices sont similaires dans les six groupes de rats. Chez les rats sans intervention cérébelleuse, la stimulation électrique périphérique a été associée à une augmentation significative de l’amplitude des réponses corticomotrices par rapport à la condition basale. Chez les rats avec infusion de Ringer, les réponses motrices ont augmenté de manière similaire par rapport à la condition basale. L'administration d'éthanol dans le cervelet a empêché la majoration de la réponse ipsilatérale. La même observation a été faite après l'infusion de TTX et après la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté gauche. Cependant, la stimulation électrique des noyaux cérébelleux du côté droit n'a pas détérioré la modulation des efférences corticomotrices associée à la stimulation répétitive du nerf sciatique. Nous avons ensuite analysé les effets de l’hémicérébellectomie sur la modulation des activités des efférences du cortex moteur associée à la stimulation électrique répétitive du nerf sciatique chez le rat. L’hémicérébellectomie constitue un modèle de lésion aigüe étendue du cervelet. L’hémicérébellectomie a bloqué la majoration de la réponse corticomotrice, confirmant que le cervelet est un acteur-clé de cette forme de plasticité à court terme. Nous avons examiné les réflexes cutanéomusculaires au niveau du muscle plantaire des rats (1) en réponse à la stimulation cutanée isolée, et (2) en réponse à une association de stimuli cutanés avec des trains de stimuli de haute fréquence appliqués sur le cortex moteur controlatéral, avant et après la stimulation répétitive périphérique. Après une période de stimulation répétitive périphérique, l’amplitude des réponses cutanéomusculaires augmente lorsque des trains de stimulation de haute fréquence sont appliqués au niveau du cortex moteur controlatéral. Les réponses cutanéomusculaires ont aussi été examinées avec le même paradigme après hémicérébellectomie. Nous avons observé que la majoration de l’amplitude des réponses cutanéomusculaires associée aux trains de stimulation de haute fréquence après la période de stimulation répétitive périphérique a été bloquée par l’hémicérébellectomie. Nos résultats suggèrent donc que les voies passant par le cervelet sont impliquées dans le calibrage des réponses cutanéomusculaires et qu’une lésion cérébelleuse aigüe étendue altère cette fonction cérébelleuse. <p><p>Dans un travail suivant, nous avons analysé les effets de la stimulation répétitive à basse fréquence du cortex moteur (LFRSM1) (1) sur l'inhibition interhémisphérique (IHI), et (2) sur la modulation des réponses cutanéomusculaires chez des rats présentant une ablation de l’hémicervelet gauche. L’IHI a été évaluée par la méthode des stimulations pairées (technique de conditionnement), en utilisant un stimulus de conditionnement (CS) à M1 suivi par un stimulus test (TS) controlatéral. Nous avons mis en évidence que les LFRSM1 ont réduit l’IHI. La combinaison de LFRSM1 avec une stimulation répétitive périphérique a augmenté significativement l’amplitude des réponses cutanéomusculaires évoquées ipsilatéralement à l’ablation de l'hémicervelet. L'augmentation de l'intensité de la réponse cutanéomusculaire était corrélée à la réduction de l’IHI. Cependant, l’excitabilité du pool des motoneurones de la corne antérieure, évaluée par l’onde F, est restée inchangée. La conjonction des LFRSM1 avec la stimulation répétitive périphérique peut donc être utilisée pour rétablir la capacité du cortex moteur de moduler l'intensité des réponses cutanéomusculaires en cas de vaste lésion cérébelleuse unilatérale. Cette étude souligne pour la première fois le rôle potentiel des voies transcalleuses dans les déficits de la modulation corticomotrice des réponses cutanéomusculaires controlatérales à la lésion cérébelleuse aiguë étendue. Nous avons ensuite étudié les effets des stimulations électriques prémotrices de basse et de haute fréquence sur les réponses corticomotrices conditionnées, sur la facilitation intra-corticale (ICF) et sur l’excitabilité spinale chez des rats hémicérébellectomisés du côté gauche. Des trains de stimulations ont été appliqués dans la région préfrontale rFR2 (équivalente des aires prémotrices et motrices supplémentaires chez les primates) à une fréquence de 1 Hz (stimulation de basse fréquence: LFS) ou de 20 Hz (stimulation de haute fréquence: HFS). Des stimuli tests sur le cortex moteur ont été précédés par des stimuli conditionnant sur le nerf sciatique controlatéral (2 intervalles inter-stimuli – ISI- ont été étudiés: 5 ms et 45 ms): (A) à un ISI de 5 ms, le conditionnement augmente les amplitudes des potentiels évoqués moteurs au niveau du cortex moteur gauche. Cette facilitation afférente est majorée si elle est précédée par des trains de stimulation appliqués sur l’aire rFR2 ipsilatérale, et la stimulation HFS a un effet plus important que la stimulation LFS. La facilitation est plus faible au niveau du cortex moteur droit, aussi bien pour la stimulation LFS que pour la stimulation HFS, (B) à un ISI de 45 ms, les potentiels moteurs conditionnés sont déprimés en comparaison aux réponses non conditionnées (mécanisme d’inhibition afférente). Après une stimulation LFS, le degré d’inhibition est inchangé. Au niveau basal, l’inhibition est majorée au niveau du cortex moteur droit. De manière intéressante, l’inhibition afférente diminue significativement à la suite de la stimulation HFS, (C) l’ICF est déprimée au niveau du cortex moteur droit, mais est sensible à la stimulation LFS et HFS. Ces résultats (1) confirment la majoration de l’inhibition au niveau du cortex moteur controlatéral à l’ablation de <p><p>l’hémicervelet, (2) démontrent pour la première fois que le cervelet est nécessaire pour la modulation fine des amplitudes des réponses corticomotrices consécutives à la stimulation nerveuse périphérique, (3) montrent que l’application de stimulation LFS ou HFS ne modifie pas les anomalies de l’excitabilité du cortex moteur pour des ISI courts, et (4) suggèrent que pour des ISI longs, la stimulation HFS pourrait avoir des propriétés intéressantes pour la modulation de l’inhibition afférente en cas de lésion cérébelleuse étendue. Etant donné que le cervelet apparaît comme un modulateur-clé de l'activité du cortex moteur, permettant la maintenance et la modulation fine des décharges du cortex moteur, et qu’un des défauts élémentaires associés aux lésions cérébelleuses aiguës est une excitabilité réduite du cortex moteur controlatéral, nous avons évalué les effets des trains de stimulation anodale transcraniale directe (tDCS), qui produisent des changements (polarité-dépendant) des potentiels de membrane, chez des rats hémicérébellectomisés. Les trains de tDCS ont contrecarré les altérations de l’excitabilité corticomotrice controlatérale à l'ablation de l’hémicervelet. Toutefois, tant la dépression du réflexe H, que la dépression de l’onde F, sont restées inchangées avec la tDCS. Les réflexes cutanéomusculaires sont aussi restés inchangés. Les trains de tDCS ont antagonisé l’hypoexcitabilité corticomotrice induite par la stimulation à haute fréquence du noyau interposé. Nos résultats montrent que les trains de tDCS ont la capacité de moduler l’excitabilité du cortex moteur après dysfonction aigüe du cervelet. En particulier, en plaçant le cortex moteur à un niveau approprié d’excitabilité, les trains de tDCS pourraient permettre au cortex moteur de devenir plus réactif aux procédures d’apprentissage ou d’entraînement. Ceci a un potentiel clinique direct pour nos patients présentant une lésion cérébelleuse aigüe étendue. Nos travaux soulignent l’importance jouée par le cervelet dans la modulation des réponses corticomotrices chez le rat Wistar, tant pour le maintien d’un niveau approprié d’excitabilité que pour une réponse adéquate à des stimuli périphériques ou centraux. Nos résultats montrent pour la première fois que la tDCS pourrait constituer une technique de thérapie pour des patients cérébelleux présentant une dépression de l’excitabilité du cortex moteur. L’hypothèse que la tDCS pourrait contrecarrer l’hypoexcitabilité corticale chez le patient ataxique mérite d’être testée. Cette technique est peu invasive et commence à être utilisée chez l’homme.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les dysplasies corticales focales de type 2 (DCF2) sont une cause fréquente d’épilepsie partielle pharmacorésistante pouvant bénéficier d’un traitement chirurgical. Leur détection en IRM est un facteur indépendant de bon pronostic. Leur diagnostic reste difficile avec jusqu’à 40% d’IRM négatives. Le travail de cette thèse a pour principal objectif d’améliorer la détection des DCF2 à partir des séquences conventionnelles, d’évaluer la pertinence d’une augmentation de champ magnétique, et de valider de nouveaux outils de détection, en particulier par l’identification d’anomalies des sillons associées aux DCF2 de manière automatique puis visuelles. Cette étude a été réalisée à partir d’une des plus importante cohorte de patients (>80 patients) porteurs de DCF2 prouvée histologiquement. L’évaluation de la fréquence de chacun des signes en IRM nous a permis de démontrer que, bien qu’aucune anomalie ne soit visible dans 41% des cas, les différents signes chez les patients avec une IRM positive n’étaient jamais isolés et que la combinaison des 3 signes les plus évocateurs de DCF2 (épaississement cortical, flou de l'interface blanc-gris et « transmantle sign »), était retrouvée chez 27 patients (64%) suggérant que l’IRM puisse être un examen très caractéristique. En augmentant le champ magnétique de 1,5 à 3T en IRM le taux de détection n’est que peu modifié mais la caractérisation des DCF2 est améliorée en raison d’une meilleure visualisation du « transmantle sign », considéré comme une signature en IRM des DCF2. L’analyse automatisée des sillons basés sur le calcul d’un nouveau paramètre appelé « énergie sulcale » permet d’identifier des motifs sulcaux anormaux chez les patients porteurs de DCF2 dans la région centrale en comparaison aux sujets sains. Ce résultat souligne l'importance d’une étude des sillons et pourrait fournir un critère supplémentaire pour détecter et localiser la lésion chez des patients à IRM négative. Enfin, l’analyse visuelle des sillons par un reformatage 3D du cortex nous a permis de décrire un nouveau marqueur des DCF2 de la région centrale : un motif sulcal dénommé le "Power Button Sign". Compte tenu de son excellente reproductibilité et de sa spécificité, il pourrait être utilisé comme un nouveau critère diagnostic majeur de DCF2 de la région centrale. L’ensemble de ces résultat participe à la meilleure compréhension des phénomènes développementaux impliqués dans la physiopathologie des DCF2 et offre de nombreuses perspectives pour l’amélioration de leur détection en imagerie. / Focal cortical dysplasia type 2 (FCD2) is a common cause of intractable partial epilepsy surgically treatable. Their detection by MRI is an independent factor of good prognosis. The MR imaging diagnosis remains difficult with up to 40% negative MRI. Our main objective is to improve the detection of FCD2from conventional sequences, to assess the relevance of increased magnetic field and validate new tools for detection, in particular by identifying sulcal abnormalities associated with FCD2 automatically and visually. This study was carried out from one of the largest cohort of patients (> 80 patients) with histologically proven FCD2. The evaluation of the frequency of each MR signs showed that, although no abnormality is seen in 41% of cases, the different signs in patients with a positive MRI were never isolated and the combination of the 3 most suggestive signs of FCD2 (cortical thickening, bluring of the gray-white matter interface and "transmantle sign") was found in 27 patients (64%), indicating that MRI can be very suggestive. By increasing the magnetic field from 1.5 to 3T MRI detection rate is only slightly changed but characterization of FCD2 is improved thanks to a better visualization of the " transmantle sign " considered as a MR signature of FCD2. The automated sulcus analysis based on the calculation of a new parameter called "sulcal energy" identifies abnormal sulcal patterns in patients with FCD2 in the central region in comparison to healthy subjects. This result underlines the importance of the identification of sulci and could provide an additional criterion for detecting and locating the lesion in patients with negative MRI. Finally, the visual analysis of sulci by 3D reformatting of the cortex allowed us to describe a new MR sign of FCD2 in the central region: a sulcal pattern called the "Power Button Sign". Given its excellent reproducibility and specificity, it could be used as a new major diagnostic criterion of FCD2 in the central region. All these results contribute to the better understanding of the developmental processes involved in the pathophysiology of FCD2 and offers many opportunities for improving their MR detection.

Les travaux réalisés dans cette thèse se situent à l'interface des domaines de l'acquisition en imagerie par résonance magnétique (IRM) et du traitement d'image pour l'analyse automatique des structures cérébrales. La mesure de modifications structurelles telles que l'atrophie corticale nécessite l'application d'algorithmes de traitement d'image. Ceux-ci doivent compenser les artefacts en IRM tels que l'inhomogénéité du signal ou les effets de volume partiel (VP) pour permettre la segmentation des tissus cérébraux puis l'estimation d'épaisseur corticale. Nous proposons une nouvelle modélisation de VP proche de la physique de l'acquisition baptisée modèle bi-exponentiel qui vient concurrencer le traditionnel modèle linéaire. Il nécessite l'utilisation de deux images de contrastes différents parfaitement recalées. Ce modèle a été validé sur des simulations et des fantômes physique et numérique dans un premier temps. Parallèlement, la récente séquence MP2RAGE permet d'acquérir deux images co-recalées par acquisition et leur combinaison aboutit à l'obtention d'une image insensible aux inhomogénéités du signal et d'une carte de T1 des tissus imagés. Nous avons testé notre modèle sur des données in vivo MP2RAGE et avons montré que l'application du modèle linéaire de VP conduit à une sous-estimation systématique de la substance grise à l'échelle du voxel. Ces erreurs se propagent à l'estimation d'épaisseur corticale, biomarqueur très sensible aux effets de VP. Nos résultats plaident en faveur de l'hypothèse suivante : la modélisation de VP pour les images MP2RAGE doit être différente de celle employée pour des images obtenues avec des séquences plus classiques. Le modèle bi-exponentiel est une solution adaptée à cette séquence particulière. / The work developed in this thesis is within the scope of magnetic resonance imaging (MRI) acquisition and image processing for the automated analysis of brain structures. The measurement of structural modifications with time such as cortical atrophy requires the application of image processing algorithms. They must compensate for MRI artifacts such as intensity inhomogeneities or partial volume (PV) effects to allow for brain tissues segmentation then cortical thickness estimation. We suggest a new PV model relying on the physics of acquisition named bi-exponential model that differs from the commonly used linear model by modelling brain tissues and image acquisition. It requires the use of two differently contrasted and perfectly coregistered images. This model has been validated with simulations and physical and digital phantoms in a first place. In parallel, the recent MP2RAGE sequence provides two coregistered images and their combination results in a bias-field corrected image as well as a T1 map of the scanned tissues. We tested our model with in vivo MP2RAGE data and demonstrated that using the linear PV model leads to a systematic gray matter proportion underestimation in PV voxels. These errors result in cortical thickness underestimation. Our results favor the following assumption: PV modelling with MP2RAGE images must differ from the usual linear PV model applied for images obtained from more classic sequences. The bi-exponential model is an adapted solution to this particular sequence.

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique d'investigation classiquement utilisée dans l'évaluation du cortex moteur. La TMS est utilisée dans l'étude de la fatigue afin de distinguer sa composante centrale. Peu d'études ont utilisé cette technique pour évaluer les effets de l'exercice locomoteur et aucune dans des conditions extrêmes. Ainsi, l'objectif de cette thèse était double: d'abord, répondre à certaines questions méthodologiques concernant l'utilisation de la TMS dans l'évaluation de la fatigue, en particulier du muscle quadriceps, et deuxièmement, étudier les effets de l'exercice en conditions extrêmes sur le développement de la fatigue centrale et supraspinal ainsi que sur l’excitabilité et l'inhibition corticospinales. Dans les Etudes 1 et 2, l'effet de différentes approches d'une force cible avant l’application d'une impulsion TMS ainsi que les différences entre les principales méthodes utilisées pour déterminer l'intensité optimale de TMS ont été étudiés. Dans l'Etude 3, l'effet d'une nuit de privation de sommeil sur les performances cognitives et physiques et les paramètres centraux a été étudié. L'effet d'un ultra-trail de 110 km sur la composante supraspinale de la fatigue centrale a été évalué dans l'Etude 4. Les conclusions principales de cette thèse sont, sur le plan méthodologique, i) que lors de l'évaluation par TMS pendant de brèves contractions volontaires, il est essentiel d’appliquer l'impulsion de TMS après que la force produite par le sujet se soit stabilisée à la valeur cible et ii) qu'une courbe stimulus-réponse à 20% de la force maximale volontaire est appropriée pour déterminer l'intensité de TMS optimale dans les études portant sur l'exercice et la fatigue. De plus, bien que la privation de sommeil ait des impacts négatifs sur les performances cognitives et à l'exercice, elle n'a pas d'influence sur des paramètres neuromusculaires ni ne provoque une plus grande fatigue centrale. Une fatigue supraspinale se développe et l’excitabilité corticospinale augmente au cours d’exercices d'endurance/ultra-endurance en course à pied et ne vélo, tandis que les effets sur les mécanismes inhibiteurs corticospinaux sont équivoques et probablement dépendent des caractéristiques de l'exercice et de l'intensité de la TMS / Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a widely-used investigative technique in motor cortical evaluation. TMS is now being used in the investigation of fatigue to help partition the effects of central fatigue. Few studies have utilized this technique to evaluate the effects of locomotor exercise and none in conditions of extreme exercise. Therefore, the purpose of this thesis was twofold; first, to answer methodological questions pertaining to the use of TMS in fatigue evaluation, particularly of the quadriceps, and second, to investigate the effects of extreme exercise conditions on the development of central and supraspinal fatigue and corticospinal excitability and inhibition. In Studies 1 and 2, the effect of approaching a target force in different ways before the delivery a TMS pulse and the difference between commonly-employed methods of determining TMS intensity on the selection of optimal TMS intensity were investigated. In Study 3, the effect of one night sleep deprivation on cognitive and exercise performance and central parameters was investigated. The effect of a 110-km ultra-trail on the supraspinal component of central fatigue was evaluated in Study 4. The principal findings from this thesis are that during TMS evaluation during brief voluntary contractions, it is essential to deliver the TMS pulse once the force has stabilized at the target and that a stimulus-response curve at 20% MVC is appropriate for determining optimal TMS intensity in exercise and fatigue studies. Furthermore, while sleep deprivation negatively-impacted cognitive and exercise performance, it did not influence neuromuscular parameters nor result in greater central fatigue. Supraspinal fatigue develops and corticospinal excitability increases during endurance/ultra-endurance running and cycling, while the effects on inhibitory corticospinal mechanisms are equivocal and probably depend on exercise characteristics and TMS intensity

Le toucher a un rôle critique dans notre vie quotidienne pour saisir, manipuler des objets, ou simplement marcher. Les aires primaires somatosensorielles présentent la particularité d'être organisées somatotopiquement, donnant lieu au dénommé Homunculus. Alors que la plupart de notre surface corporelle est représentée suivant un ordre similaire à sa continuité physique, l'Homunculus présente une discontinuité majeure, la main et le visage étant représentés côte à côte. La frontière main-visage a été souvent utilisée comme un repère pour étudier l'une des particularités les plus fascinantes de notre cerveau, sa capacité de réorganisation. En particulier, la plasticité somatosensorielle a été trouvée capable de traverser la frontière main-visage suite à une privation d'afférences. Alors qu'il est connu depuis longtemps que l'augmentation des afférences conduit également à des changements corticaux souvent associés à des bénéfices perceptifs, la possibilité qu'une telle plasticité puisse traverser la frontière main-visage reste inexplorée. Le travail de ma thèse a pour but d'examiner cette question. Une première étude comportementale a révélé que le fait d'augmenter les afférences d'un doigt améliore non seulement l'acuité tactile de ce doigt, mais aussi du visage, suggérant un transfert de changements plastiques au travers de la frontière main-visage. Afin d'examiner ceci, deux études supplémentaires ont été réalisées en utilisant deux techniques complémentaires d'imagerie cérébrales, à savoir l'IRMf et la MEG. En adéquation avec nos hypothèses, une réorganisation des représentations de la main et du visage a été trouvée. Dans l'ensemble, ce travail révèle qu'une plasticité adaptative menant à des bénéfices perceptifs peut se propager sur de larges distances corticales, en particulier au-delà de la frontière main-visage, et par conséquent ouvre une nouvelle fenêtre d'investigation pouvant avoir un réel impact dans la promotion de rééducation / Touch plays a critical role in our daily life to grasp and manipulate objects, or simply walk. The primary somatosensory areas exhibit the striking feature of being somatotopically organized, giving rise to the so-called Homunculus. While most of our body surface is represented following an order similar to its physical continuity, the Homunculus displays a major discontinuity, the hand and the face being represented next to each other. The hand-face border has been widely used as a somatotopic hallmark to study one of the most fascinating features of our brain, its capacity for reorganization. Particularly, somatosensory plasticity was found to cross the hand-face border following deprivation of inputs. While it has long been known that increasing inputs also leads to cortical changes typically associated with perceptual benefits, whether such plasticity can cross the hand-face border remains unknown. My thesis work aimed to investigate this question. A first behavioural study revealed that increasing inputs to a finger improves not only the tactile acuity at this finger, but also at the face, suggesting a transfer of plastic changes across the hand-face border. To investigate this, two additional studies were performed using two complementary brain imaging techniques, namely high-field fMRI and MEG. In agreement with our hypotheses a reorganization of both hand and face representations was found. Altogether, this work reveals that adaptive plasticity leading to perceptual benefits can spread over large cortical distances, in particular across the hand-face border, and thus opens up a new window of investigation that may have a real impact in promoting rehabilitation

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Cette thèse s’intéresse à la capacité du cerveau à s’adapter à un environnement changeant. Plus spécifiquement, elle s’intéresse à la plasticité cérébrale dans le système olfactif. Les sommeliers, experts dans le domaine de l’olfaction, ont constitué notre modèle. Une première étude nous a permis d’établir un protocole afin de tester la performance olfactive des sommeliers. Dans une deuxième étude, nous avons testé des étudiants en sommellerie au début de leur formation d’un an et demi qui mène à la profession de sommelier. Nous avons observé que ces futurs experts de l’olfaction présentaient déjà, au cours des deux premiers mois, des capacités olfactives supérieures. Dans une troisième étude, nous avons de nouveau testé les étudiants à la fin de leur formation, afin d’examiner les effets d’un entraînement olfactif à long terme sur la performance olfactive et sur le cerveau : en plus de mesurer les capacités olfactives avec le test des Sniffin’ Sticks, nous avons utilisé l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer l’évolution du cerveau au cours de la formation en sommellerie. Nos principales observations concernent des changements au niveau de la structure cérébrale. Premièrement, le volume du bulbe olfactif a augmenté au cours de la formation, ce qui est en accord avec la littérature disponible à propos de cette structure. Deuxièmement, nous avons observé un épaississement au niveau du cortex entorhinal mais aussi un amincissement au niveau d’autres régions du cortex. Mises en relation avec les résultats d’études antérieures, ces observations soutiennent le récent modèle de surproduction-élagage selon lequel les changements dus à la plasticité liée à l’entraînement ne sont pas linéaires mais font intervenir différents processus en plusieurs phases. Ce modèle constitue une avancée importante dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la plasticité cérébrale et devrait être pris en compte dans les futures études sur la plasticité. Bien que les résultats sur le plan neuroimagerie soient intéressants, les résultats de l’étude longitudinale relatifs à la performance olfactive n’étaient pas concluants sur le plan comportemental. Nous avons donc mis en place dans une quatrième étude une tâche d’identification d’odorants au sein de mélanges plus complexe et plus adaptée aux sommeliers qui a confirmé la supériorité de leurs capacités olfactives. Nous avons aussi entraîné des novices sur cette tâche pendant cinq jours pour tester les effets d’un court entraînement olfactif. Cette thèse est organisée sous forme de thèse par articles. Le premier chapitre correspond à l’introduction générale, qui est elle-même organisée en plusieurs grandes parties. Ces différentes parties définissent les concepts-clés de cette thèse : l’olfaction, les corrélations neuroanatomiques dans le système olfactif, la plasticité cérébrale, la plasticité liée à l’entraînement dans le système olfactif, la neuroimagerie. La dernière partie conclut l’introduction en présentant les objectifs et hypothèses de recherche. Les chapitres suivants correspondent aux articles rédigés au cours du doctorat et présentant les résultats des recherches. Le dernier chapitre constitue une discussion générale. Enfin, en annexes se trouvent deux articles publiés lors du doctorat, un chapitre à paraître dans un livre ainsi que des résultats non publiés. / This thesis is about the brain’s ability to adapt to an ever-changing environment. More specifically, it is about brain plasticity in the olfactory system. We used sommeliers, who are experts in olfaction, as our model. A first study allowed us to instate a protocol to assess sommeliers’ olfactory function. In a second study, we tested sommelier students at the start of their year-and-a-half-long training which is the prerequisite to become a professional sommelier. We observed that these future experts in olfaction already had, during the first two months of training, superior olfactory abilities. In a third study, we tested sommelier students again at the end of their training to examine the effects of a long-term olfactory training on olfactory performance and on the brain: beside assessing olfactory performance with the Sniffin’ Sticks test, we used magnetic resonance imaging (MRI) to examine the evolution of brain structure and function during sommelier training. Changes in brain structure constituted our main results. Firstly, olfactory bulb volume increased during sommelier training, which is in line with previous reports about this structure. Secondly, we observed a cortical thickness increase in the entorhinal cortex but also cortical thinning in other brain areas. Put together with findings from previous studies, these results support the recent overproduction-pruning model of plasticity according to which changes due to training-related brain plasticity are nonlinear but involve different processes and different phases. This model constitutes a great advance in the understanding of brain plasticity and its underlying mechanisms and should be considered in future studies about plasticity. Though neuroimaging results were interesting, results from olfactory tests in our longitudinal study were not conclusive so we conducted a fourth study to test the ability to identify odorants within mixtures, a task which is more complex and suitable for sommeliers than the Sniffin’ Sticks test. Sommeliers performed better. We also tested novices that we had trained on this task for five days to evaluate the effects of a short-term olfactory training. This thesis is organized by articles. The first chapter is a general introduction, itself organized in several parts. These different parts define the major concepts of this thesis: olfaction, neuroanatomical correlations in the olfactory system, brain plasticity, plasticity in the olfactory system, neuroimaging. The last part concludes the introduction with aims and hypotheses. The following chapters are articles written during PhD that present the results of our research. The last chapter is a general discussion of all the results. Finally, two articles published during PhD, a chapter that is to be published in a book and unpublished results are presented as appendices.