La magnéto-encéphalographie (MEG) mesure l´activité cérébrale avec un excellent décours temporel mais sa localisation sur la surface corticale souffre d´une mauvaise résolution spatiale. Le problème inverse MEG est dit mal-posé et doit de ce fait être régularisé. La parcellisation du cortex en régions de spécificité fonctionnelle proche constitue une régularisation spatiale pertinente du problème inverse MEG. Nous proposons une méthode de parcellisation du cortex entier à partir de la connectivité anatomique cartographiée par imagerie de diffusion. Au sein de chaque aire d´une préparcellisation, la matrice de corrélation entre les profils de connectivité des sources est partitionnée. La parcellisation obtenue est alors mise à jour en testant la similarité des données de diffusion de part et d´autre des frontières de la préparcellisation. C´est à partir de ce résultat que nous contraignons spatialement le problème inverse MEG. Dans ce contexte, deux méthodes sont développées. La première consiste à partitionner l´espace des sources au regard de la parcellisation. L´activité corticale est alors obtenue sur un ensemble de parcelles. Afin de ne pas forcer les sources à avoir exactement la même intensité au sein d´une parcelle, nous développons une méthode alternative introduisant un nouveau terme de régularisation qui, lorsqu´il est minimisé, tend à ce que les sources d´une même parcelle aient des valeurs de reconstruction proches. Nos méthodes de reconstruction sont testées et validées sur des données simulées et réelles. Une application clinique dans le cadre du traitement de données de sujets épileptiques est également réalisée. / Magnetoencephalography (MEG) is a functional non-invasive modality which provides information on the temporal succession of cognitive processes with an excellent time resolution. Unfortunately, spatial resolution is limited due to the ill-posed nature of the MEG inverse problem for estimating source currents from the electromagnetic measurement. Cortex parcellation into regions sharing functional features constitutes a relevant spatial regularization. We propose a whole cortex parcellation method based on the anatomical connectivity mapped by diffusion MRI. Inside areas of a preparcellation, the correlation matrix between connectivity profiles is clustered. The cortex parcellation is then updated testing the similarity of diffusion data on both sides of pre-parcellation boundaries. MEG inverse problem is constrained from this result. Two methods have been developed. The first one is based on the subdivision of source space regarding the parcellation. The cortical activity is obtained on a set of parcels and its analysis is simplified. Not to force sources to have exactly the same value inside a cortical area, we develop an alternative method. We introduce a new regularization term in the MEG inverse problem which constrain sources in a same region to have close values. Our methods are applied on simulated and real subjects. Clinical application is also performed on epileptic data. Each contribution takes part of a pipeline whose each step is detailed to make our works reproducible.

Le toucher joue un rôle prépondérant dans notre vie quotidienne. Il est connu depuis longtemps que l’acuité tactile peut être améliorée par effet de la plasticité cérébrale, suite à entraînement. Une autre forme d’amélioration, indépendante de l’entraînement, peut être obtenue grâce à une simple stimulation mécanique d’une petite région de la peau, appelée stimulation somatosensorielle répétée (RSS). Avant de commencer ce travail de thèse, il avait été montré que la RSS pouvait améliorer l’acuité tactile localement (sur le doigt stimulé) et aussi à distance (sur le visage) mais la topographie de l’amélioration tactile, notamment sur les autres doigts, demeurait inconnue. Également, l’hypothèse d’appliquer la RSS sur une autre région du corps (notamment le visage) et vérifier ses effets à la fois locaux sur le visage, ainsi qu’à distance sur les doigts, n’avait jamais été investiguée. Le but de mon travail de thèse constituait donc à investiguer la topographie de l’amélioration tactile induite par RSS au sein d’une même et entre plusieurs régions du corps. Une première étude a révélé que la RSS d’un doigt est capable d’induire une amélioration tactile locale ainsi qu’à distance entre les deux mains. La deuxième étude a prouvé que la RSS d’une région du visage est capable d’induire une amélioration tactile locale ainsi qu’une amélioration tactile à distance sur la main. De plus, l’effet d’amélioration tactile entre la main et le visage est bidirectionnel. Dans leur ensemble, les données expérimentales constituent une contribution significative à l'étude de la topographie des changements tactiles induits par la RSS / Touch plays a fundamental role in our daily activities. It has long been known that, thanks to brain plasticity, tactile acuity can be improved following training. Another form of tactile improvement, independent from training, can be achieved through a simple mechanical stimulation of a small region of the skin, called repetitive somatosensory stimulation (RSS). RSS of a finger was well known to improve tactile acuity locally (on the stimulated finger) and also remotely (on the face). However, topography of tactile improvement, especially on other unstimulated fingers, was unknown. In addition, the hypothesis of applying the RSS to another body region (notably the face) and investigate the possible effects, both in face and fingers, was not explored. The aim of this work of thesis was therefore investigating the topography of the RSS-induced tactile improvement within and between body regions. One first study revealed that RSS of a finger induces tactile improvement both locally and remotely in fingers. The second study showed that, when applied on the face, RSS is able to induce tactile improvement both locally, on the face, and remotely, in the hand, demonstrating that the tactile improvement between the hand and the face is bidirectional. Overall, the experimental data I provide constitute a significant contribution to the study of the topography of RSS-induced tactile changes

Dans ce manuscrit nous proposons une architecture neuronale d'inspiration corticale, capable de développer un traitement émergent de type auto-organisation. Afin d'implémenter cette architecture neuronale de manière distribuée, nous utilisons le modèle de champs neuronaux dynamiques, un formalisme mathématique générique conçu pour modéliser la compétition des activités neuronales au niveau cortical mésoscopique. Pour analyser en détail les propriétés dynamiques des modèles de référence de ce formalisme, nous proposons un critère formel et un instrument d'évaluation, capable d'examiner et de quantifier le comportement dynamique d'un champ neuronal quelconque dans différents contextes de stimulation. Si cet instrument nous permet de mettre en évidence les avantages pratiques de ces modèles, il nous révèle aussi l'incapacité de ces modèles à conduire l'implantation des processus d'auto-organisation (implémenté par l'architecture décrite) vers des résultats satisfaisants. Ces résultats nous amènent à proposer une alternative aux modèles classiques de champs, basée sur un mécanisme de rétro-inhibition, qui implémente un processus local de régulation neuronale. Grâce à ce mécanisme, le nouveau modèle de champ réussit à implémenter avec succès le processus d'auto-organisation décrit par l'architecture proposée d'inspiration corticale. De plus, une analyse détaillée confirme que ce formalisme garde les caractéristiques dynamiques exhibées par les modèles classiques de champs neuronaux. Ces résultats ouvrent la perspective de développement des architectures de calcul neuronal de traitement d'information pour la conception des solutions logicielles ou robotiques bio-inspirées.

L'imagerie optique extrinsèque basée sur l'utilisation de colorants sensibles aux potentiels (VSD) est actuellement la seule technique de neuroimagerie offrant la possibilité d'observer l'activité d'une large population de neurones avec une forte résolution spatiale et temporelle. Dans cette thèse, notre but est d'étudier les origines biologiques du signal d'imagerie optique (signal VSD), étant donné que cette question reste sans réponse claire dans la littérature. Identifier l'origine du signal VSD est difficile au niveau physiologique car les molécules de colorant reflètent la dynamique du potentiel de membrane de toutes les membranes du tissu cortical, incluant toutes les couches corticales, tous les types de cellules (excitatrices, inhibitrices, gliales) et tous les compartiments neuronaux (somas, axons, dendrites). Pour répondre à cette question, nous proposons dans cette thèse d'utiliser un modèle biophysique de colonne corticale, à une echelle mésoscopique, prenant en compte les paramètres neuronaux biologiques connus de la structure corticale. Le modèle est basé sur un microcircuit cortical à six populations de neurones interconnectés: une population excitatrice et une population inhibitrice dans chacune des trois principales couches du cortex. Chaque neurone est représenté par une structure morphologique réduite à compartiments avec une dynamique de type Hodgkin-Huxley. Le modèle est alimenté par une activité spontanée, des connexions latérales et une entrée thalamique d'intensité croissante. Les neurones isolés et le comportement en réseau ont été ajustés pour correspondre à des données publiées dans la littérature. Le modèle ainsi ajusté offre ainsi la possibilité de calculer le signal VSD avec une formule linéaire. Nous avons validé le modèle en comparant le signal VSD simulé et le signal VSD mesuré expérimentalement. Grâce à la construction compartimentale de ce modèle, nous confirmons et quantifions le fait que le signal VSD est le résultat d'une moyenne de plusieurs composantes, avec comme contribution majeure, l'activité dendritique des neurones excitateurs des couches superficielles du cortex. Le modèle suggère également que les neurones inhibiteurs, l'activité supraliminaire et les couches profondes participent également au signal, et ce de manière dépendante du temps et de la force de la réponse. Nous arrivons à la conclusion que le signal VSD possède une origine multicomposante dynamique et proposons un nouveau formalisme pour l'interpréter.

Les recherches exposées dans ce document portent sur l'étude du rôle de HSF2 au cours du développement du système nerveux central. Les Heat Shock Factors (HSF) sont impliqués dans la réponse au choc thermique et également au cours du développement embryonnaire. Mes travaux ont démontré que HSF2 est requis au cours de la formation du cortex cérébral pour la migration de certains neurones en régulant directement l'expression de p35, sous unité activatrice de CDK5. D'autres cibles ont été identifiées NudE, Dclk, Dab1 nécessaires à la migration des neurones en participant à la dynamique du cytosquelette. De plus, ces travaux montrent que HSF2 module la prolifération et la différenciation des cellules souches neurales (NSC) et des progéniteurs (NP) car i) par électroporation in ovo chez le poulet, la surexpression de HSF2 provoque une augmentation de la prolifération des NP; ii) les NSC Hsf2−/− en culture présentent un retard de prolifération, de survie et de différenciation. Ainsi, HSF2 pourrait assister la décision cellulaire des NSC/NP vers la prolifération ou la différenciation et la migration, tel un aiguilleur de destin cellulaire

La stimulation cérébrale profonde (DBS) du gyrus cingulaire subgénual est actuellement en coursd'évaluation comme nouvelle cible thérapeutique chez les patients souffrant de dépression majeure.Afin de caractériser les mécanismes sous-jacents l'action de la DBS, et plus particulièrement, lapossible implication du système glial, les effets de la stimulation du cortex préfrontal infralimbique surplusieurs marqueurs précliniques de la réponse antidépressive ont été évalués chez le rat. Ce travailde thèse, en utilisant des approches électrophysiologiques, immunohistochimiques etcomportementales, montre que la DBS aigue (130 Hz, 150 μA) induit des comportements pseudoantidépresseurs(évalués dans le test de nage forcée) qui sont associés à une augmentation del'activité des neurones 5-HT du raphé dorsal et de la neurogenèse du gyrus denté. De plus, la DBSaigue est capable de renverser les effets du stress sur la métaplasticité synaptique hippocampique.Par ailleurs, la DBS à plus faible intensité (20 μA, 130 Hz) induit des effets pro-cognitifs, i.e. unefacilitation de la plasticité synaptique au sein de l'hippocampe dorsal et une amélioration desperformances mnésiques des rats dans le test de reconnaissance d'objet. De façon importante, ceseffets neurobiologiques sont prévenus par une lésion pharmacologique gliale avec la gliotoxine Lalpha-aminoadipic acid. Ensemble, nos données in vitro et in vivo soulignent pour la première fois lerôle crucial des astrocytes dans les mécanismes d'action de la DBS. Cette étude propose donc quel'intégrité du système glial au niveau le site de stimulation est un pré-requis majeur afin d'optimiserl'efficacité de la DBS

La magnéto-encéphalographie (MEG) mesure l'activité cérébrale avec un excellent décours temporel mais sa localisation sur la surface corticale souffre d'une mauvaise résolution spatiale. Le problème inverse MEG est dit mal-posé et doit de ce fait être régularisé. La parcellisation du cortex en régions de spécificité fonctionnelle proche constitue une régularisation spatiale pertinente du problème inverse MEG. Nous proposons une méthode de parcellisation du cortex entier à partir de la connectivité anatomique cartographiée par imagerie de diffusion. Au sein de chaque aire d'une préparcellisation, la matrice de corrélation entre les profils de connectivité des sources est partitionnée. La parcellisation obtenue est alors mise à jour en testant la similarité des données de diffusion de part et d'autre des frontières de la préparcellisation. C'est à partir de ce résultat que nous contraignons spatialement le problème inverse MEG. Dans ce contexte, deux méthodes sont développées. La première consiste à partitionner l'espace des sources au regard de la parcellisation. L'activité corticale est alors obtenue sur un ensemble de parcelles. Afin de ne pas forcer les sources à avoir exactement la même intensité au sein d'une parcelle, nous développons une méthode alternative introduisant un nouveau terme de régularisation qui, lorsqu'il est minimisé, tend à ce que les sources d'une même parcelle aient des valeurs de reconstruction proches. Nos méthodes de reconstruction sont testées et validées sur des données simulées et réelles. Une application clinique dans le cadre du traitement de données de sujets épileptiques est également réalisée.

L'épilepsie est l’un des désordres neurologiques les plus courants; environ 1% de la population mondiale en est atteinte. Elle affecte le fonctionnement des neurones qui s'exprime par une survenue de décharges rapides, appelées crises.Les crises peuvent parfois résister aux médicaments antiépileptiques. Cet état de crise, nommé refractory status epilepticus (RSE), se définit par une survenue des décharges de façon continue, qui sont difficiles à arrêter. Malheureusement, un patient en état RSE risque même de mourir.Le dysfonctionnement des neurones peut parfois se propager lentement vers une dépression corticale envahissante, qui se caractérise par une dépolarisation lente des neurones entraînant une baisse transitoire de l’activité cérébrale.Les mécanismes qui initient ces activités pathologiques restent encore mal connus. Mettant en œuvre une approche mathématique, nous présentons une analyse qualitative d’un modèle dit Epileptor, qui reproduit l’activité épileptique, et décrivons l’évolution temporelle de la crise jusqu’au moment où la personne revient à la normale. La transition vers l’état normal est interprétée comme une bifurcation. Nous démontrons qu’il en existe plusieurs types en variant certains paramètres du modèle, permettant ainsi de classer les crises.Une caractérisation de ces activités est nécessaire pour s’en échapper. Pour ce faire, nous explorons un espace des paramètres permettant de conclure que ces activités coexistent dans le cerveau et surviennent de plusieurs façons. Cet espace des paramètres propose plusieurs voies, qui sont validées expérimentalement, pour éviter ces activités pathologiques et retourner à la normale, d’où son importance. / Epilepsy is one of the most common serious neurological disorders affecting about 1% of the population in the world. It is a condition of the nervous system in which neuronal populations manifest as abnormal excessive discharges, called seizures.On rare occasions, a seizure follows another in a series without recovery, and does not respondto antiepileptic drugs. This state of continuous seizure activity is called refractory status epilepticus, which are difficult to treat. Patients suffering from this state are unfortunately at an increased risk of death.The neuronal dysfunction can sometimes spread slowly towards a spreading depression, which corresponds to a slowly propagating depolarization wave (or depolarization block DB) in neuronal networks, followed by a shut down of brain activity.The mechanisms underlying the genesis of these activities remain unknown. Using a mathematical approach, we present a qualitative analysis of a so-called Epileptor model, which generate epileptic dynamics, and describe how seizures evolve toward termination. The transition to the normal state occurs through a bifurcation. We demonstrate that many types of the bifurcation exist, depending on the values of some parameters. As a consequence, we can classify seizures.To escape from these activities, a characterization is going to be necessary. To this, we explore a parameter space of the model which demonstrate that these activities coexist in the brain, and under some ways. In addition, the parameter space can provide pathways to switch between these activities. Interestingly, we could propose how to return to the ’normal’ brain activity.

La répercussion d'un trouble visuel sur le traitement de scènes naturelles a été abordée selon trois approches : 1) une approche comportementale dans le but d'étudier la perception visuelle en champ central et en champs latéralisés, chez les participants sains et chez les patients hémianopsiques à la suite d'une lésion occipitale unilatérale ; 2) une approche fonctionnelle à l'aide d'une étude en IRMf afin d'évaluer tout d'abord l'incidence de la demande cognitive sur une tâche visuelle, chez les participants sains et chez les patients hémianopsiques, en champ central, puis d'observer l'impact d'une lésion occipitale droite et gauche sur la réorganisation corticale ; 3) enfin, une approche neuropsychologique dans le but d'étudier l'effet d'un entraînement visuel dans le champ aveugle des patients HLH, en utilisant les capacités visuelles inconscientes. Nous avons observé un impact différent sur le traitement visuel en champ central selon la latéralisation de la lésion occipitale (droite ou gauche). L'analyse visuelle est plus perturbée à la suite d'une lésion occipitale droite. Les données acquises en IRMf ont permis également de constater une différence des patterns d'activation selon la latéralisation de la lésion occipitale. Enfin, nous avons observé que l'entrainement dans le champ visuel aveugle des patients HLH, en utilisant les capacités de perception implicite : blindsight, permet d'obtenir une amélioration du champ visuel de manière quantifiable. / Visual processing of natural scenes images was investigated in healthy individuals and patients with homonymous hemianopia (after a unilateral occipital damage) using three methods : 1) behavioral studies where stimuli were presented in the central and lateralized visual fields; 2) fMRI paradigm to assess the cerebral network underlying natural scenes processing in the central visual field and to assess consequences of right or left occipital lesion on brain reorganization ; 3) a neuropsychological study where the efficiency of visual training in the blind visual field of hemianopics patients, using blindsight, was investigated. Results showed that occipital lesion side selectively modulates visual performances and pattern of cortical activation. In patients with right occipital damage, performances were severely altered although both hemlispheres were recruited. Yet, in patients with left brain damage, performances were less degraded and the right hemisphere was recruited whatever the visual task. Finally, we observed that explicit (conscious) visual detection can be restored (at least partly) in the blind visual field by using implicit (unconscious) visual capacities.

Mon travail de thèse porte sur les épilepsies focales avec ou sans malformations cérébrales de type dysplasie corticale focale. Il s'articule autour de (1) une étude fonctionnelle et génétique sur tissu cérébral postopératoire humain et (2) la caractérisation d'un nouveau modèle génétique chez l'animal. Tout d'abord, des mutations germinales hétérozygotes perte de fonction ont été identifiées dans DEPDC5, NPRL2 et NPRL3 qui codent pour le complexe GATOR1, un inhibiteur du complexe 1 de mTOR (mTORC1). Par la suite, des mutations somatiques cérébrales gain de fonction ont été identifiées dans MTOR. Nous avons émis l'hypothèse que ces mutations entrainent une hyperactivité de mTORC1, responsable des malformations cérébrales et de l'épilepsie des patients. J'ai observé une hyperactivité de mTORC1 dans les cellules cytomégaliques obtenues à partir de tissu cérébral post-opératoire de patients porteurs de mutations dans les gènes de GATOR1 ou MTOR. En parallèle, la caractérisation du premier modèle KO de Depdc5 a montré que les rats Depdc5+/- présentent des anomalies corticales rappelant celles des patients : délamination des couches corticales et cellules cytomégaliques avec une hyperactivité de mTORC1. Ce phénotype est prévenu par l'injection de rapamycine, un inhibiteur spécifique de mTORC1. Une susceptibilité accrue aux crises épileptiques induites par le pentylènetétrazole ainsi qu'un défaut des propriétés neuronales passives et actives ont été rapportés chez les rats Depdc5+/-. En conclusion, mes travaux de thèse ont contribué à mettre en évidence l'implication de la voie GATOR1-mTORC1 dans les épilepsies et dysplasies corticales focales. / In my PhD thesis work, I investigated focal epilepsies with and without brain malformations such as focal cortical dysplasia. I focused on two complementary aspects: (1) genetics and functional studies on human tissue samples and (2) characterization of a novel genetic animal model. First, germline heterozygous loss-of-function mutations were identified in DEPDC5, NPRL2 and NPRL3 genes that encode proteins which together form the GATOR1 complex, a repressor of the mTOR complex 1 (mTORC1). Additionally, brain somatic gain-of- function mutations were identified in MTOR gene that encodes mTOR itself. Both types of mutations are thought to lead to mTORC1 hyperactivity, and cause brain malformation and epilepsy in patients. To test this hypothesis, mTORC1 activity was monitored on post-operative brain tissue from patients carrying GATOR1 or mTOR genes mutations. Cytomegalic cells with mTORC1 hyperactivity were observed. Besides, the characterization of the first Depdc5 KO model revealed that Depdc5+/- rats present cortical structural abnormalities reminiscent of patient histopathology hallmarks: cortical layer dyslamination and cytomegalic cells with increased mTORC1 activity. This phenotype was prevented by rapamycin injection, a specific mTORC1 inhibitor. An increased susceptibility to pentylenetetrazol-induced epileptic seizures, as well as impaired passive and active neuronal properties were observed in Depdc5+/- rats compared to Depdc5+/+ rats. In conclusion, my PhD work largely contributed to emphasize the prominent role of the GATOR1-mTORC1 pathway in focal cortical dysplasia and epilepsies.