Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La polymicrogyrie est un type de malformation corticale dans laquelle on retrouve un excès de gyrations et une surface corticale irrégulière. La polymicrogyrie peut être provoquée par des causes environnementales ou génétiques. C'est ces dernières auxquelles nous nous sommes intéressés et que nous avons étudié afin d'approfondir nos connaissances sur les bases génétiques de la polymicrogyrie. Nous traitons trois projets qui se situent à trois niveaux de recherche différents : étude d'un gène dont la pathogénicité est établie pour le premier, étude de gènes candidats pour le deuxième et recherche de nouveaux gènes candidats pour le troisième. Dans le premier projet, nous avons réussi à prouver l'implication du gène NHEJ1 dans le développement du cortex cérébral. Nous avons montré, grâce à l'ARN interférence in utero que la dérégulation de Nhej1 chez le rat perturbe la migration neuronale, déclenche un phénomène de mort neuronale massive et désorganise les couches corticales. Dans le deuxième projet, après une étude par hybridation génomique comparative sur puce d'ADN, nous avons identifié une duplication dans la région 1p36 chez un patient présentant une polymicrogyrie bilatérale. Nous avons montré que cette duplication casse le gène ENO1 et diminue son expression. L'expression spatio-temporelle d'ENO1 est en accord avec un rôle de celui-ci pendant le développement cérébral. Nous avons également montré que la diminution de l'expression du gène Eno1 perturbe la migration neuronale radiale. / Polymicrogyria is a cortical malformation characterized by excessive gyration and an irregular cortex surface. Environmental and genetic causes can be responsible for this disorder. Our principal aim was to better understand the genetic basis of polymicrogyria. Three projects were conducted. The first focused on the NHEJ1 gene. Using RNA interference and in utero electroporation, we showed that deregulation of NHEJ1 disrupts neuronal migration, triggers massive neuronal cell death and disorganizes the cortical layers. In the second project, we identified by comparative genomic hybridization microarray, a duplication in the 1p36 region in a patient with bilateral polymicrogyria. We have shown that this duplication breaks the ENO1 gene and reduces its expression. The spatio-temporal expression of ENO1 and the fact that its deregulation disrupts neuronal migration indicates that ENO1 is a good candidate gene for cortical development. Finally, in the third project, we identified by exome sequencing of familial cases of bilateral polymicrogyria, one coding variation in the GABRA3 gene. Our work allowed us to generate new knowledge for several candidate genes for polymicrogyria.

Les résultats de la Stimulation Magnétique Transcrânienne répétée (rTMS) dans le traitement des troubles dépressifs résistants, bien que positifs, sont modestes. Ces résultats modérés pourraient s’expliquer par une mauvaise définition de la cible thérapeutique. En effet, la cible thérapeutique dans cette indication est le cortex dorsolatéral préfrontal, c’est-à-dire une large région corticale constituée de plusieurs sub-régions cyto-architecturalement différentes, dont les aires 9 et 46 de Brodmann (BA 9 et BA 46). A partir de l’hypothèse que seule l’une de ces 2 sub-régions pourrait représenter une cible thérapeutique efficace en rTMS, une étude est réalisée afin de comparer la réponse thérapeutique observée par stimulations appliquées sur l’aire 9 et sur l’aire 46 de Brodmann.Quinze patients souffrant de troubles dépressifs (âge moyen : 55 ans) sont randomisés dans une étude en cross-over. Les patients reçoivent 10 séances de rTMS sur chacune des 2 aires (wash-out de 4 semaines entre les 2 séries de stimulation). La rTMS est administrée à 1 Hz sur le cortex droit (120 % du seuil moteur, 360 stimuli par séance). Un neuronavigateur est utilisé pour cibler la BA 9 et BA 46. Les effets thérapeutiques sont mesurés en aveugle avec des échelles standardisées (échelles de dépression de Hamilton et de Montgomery).Les résultats montrent que la rTMS peut être efficace aussi bien sur l’aire 9 que sur l’aire 46 de Brodmann. Toutefois, parmi les répondants, seulement deux d’entre eux ont présenté une réponse thérapeutique sur les 2 aires cérébrales. La plupart des participants n’ont répondu qu’à une seule des deux cibles corticales.Ce résultat suggère que l’identification systématique de la meilleure cible corticale pourrait augmenter les résultats thérapeutiques de la rTMS dans le traitement des troubles dépressifs. Par ailleurs, d’autres paramètres (anatomiques, génétiques, endocriniens) pourraient être déterminants dans l’efficacité des stimulations cérébrales / No abstract

Les travaux réalisés lors de cette thèse ont porté sur le cortex moteur et les troubles de la marche de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). L’atteinte fonctionnelle des aires motrices corticales dans la MP et leur implication dans la physiopathologie des désordres moteurs a surtout été établie à partir de données issues des aires corticales des membres supérieurs. L’analyse électrophysiologique par stimulation magnétique transcranienne réalisée dans ces travaux de thèse a exploré les aires motrices corticales des membres inférieurs et révélé des troubles d’excitabilité différents de ceux classiquement décrits dans les aires corticales des membres supérieurs. En effet, il ressort principalement de l’étude sur le membre inférieur une diminution de la facilitation intracorticale (FIC) alors que la littérature décrit essentiellement pour les aires motrices corticales des membres supérieurs une altération des mécanismes inhibiteurs intracorticaux. Les anomalies corticales mises en évidence sont corrélées avec les paramètres locomoteurs affectés par la maladie, longueur d’enjambée et vitesse de marche. L’analyse des patients avec et sans traitement a permis de montrer que la supplémentation dopaminergique agit à la fois au niveau cortical et locomoteur normalisant partiellement les déficits observés. Les anomalies de FIC des aires corticales motrices des membres inférieurs paraissent donc être impliquées dans la physiopathologie des troubles de la marche dans la MP et pourraient de ce fait constituer un paramètre d’évaluation et un objectif thérapeutique de choix. L’utilisation de la stimulation magnétique transcranienne répétitive couplée à la neuronavigation permettrait d’explorer cette dernière piste. / This thesis aims to study the relationships between motor cortex impairment and locomotor disorders in Parkinsonian patients (PP). Most of the previous studies have focused on the upper limb cortical areas showing the existence of an imbalance in cortical excitability, which mainly evolves towards a state of impaired intracortical inhibition. However, just a few studies have been devoted so far to the exact cortical abnormalities responsible for Parkinsonians’ gait disorders. The transcranial magnetic stimulation (TMS) studies presented here demonstrate that the excitability abnormalities occurring in PP differ between the cortical areas associated with the lower and upper limbs, since defective intracortical facilitation (ICF) processes were mainly detected in the lower limbs cortical areas. Furthermore, these specific excitability abnormalities identified seem to be involve in the genesis of the hypokinetic locomotor component since correlations were established between the ICF level and the shortened stride length (and by correlates, with the reduced velocity). Patients were assessed with and without dopaminergic substitution treatment (DST). We found that DST modified significantly both the cortical excitability abnormalities and the defective locomotor parameters. Impaired facilitatory processes in lower limbs cortical areas may be involved in the pathophysiology of gait disorders in PD. This hypothesis should be addressed in an experiment coupling repetitive TMS and neuronavigation.

Nos travaux ont consisté à étudier les mécanismes perceptifs et neuronaux impliqués lors de la perception audiovisuelle de la parole chez des patients sourds postlinguaux implantés cochléaires et des sujets contrôles normo-entendants. Dans ce but nous avons testé les performances audiovisuelles des patients implantés au cours de suivis longitudinaux en compor-temental et en tomographie par émission de positrons, ainsi qu'au travers d'un paradigme de parole audio-visuelle incongruente (McGurk). Pour comparaison nous avons systématiquement testé des sujets contrôles dans les mêmes conditions. Nous avons également testé ces derniers en condition de lecture labiale puis en utilisant des dégradations de la parole auditive et audiovisuelle par du bruit blanc et par une simulation acoustique d'implant cochléaire. L'ensemble de ces études concorde pour indiquer, à la suite de l'implantation cochléaire, une réorganisation rapide des réseaux corticaux multi-sensoriels impliqués dans l'intégration audiovisuelle de la parole, aboutissant à une combinaison optimale des indices perceptifs audiovisuels.

La parcellisation du cerveau humain en aires fonctionnelles est un problème complexe mais majeur pour la compréhension du fonctionnement du cerveau et pourrait avoir des applications médicales importantes en neurochirurgie par exemple pour mieux identifier les zones fonctionnelles à sauvegarder. Cet objectif va de pair avec l'idée de construire le connectome cérébral humain, qui n'est autre que le réseau de ses connexions.Pour définir un tel réseau, il faut en effet définir les éléments de ce réseau de connexions : c'est-à-dire avoir un découpage du cerveau en régions. Il existe de multiples manières et critères pour identifier ces régions et à ce jour il n'y a pas de parcellisation universelle du cortex. Dans cette thèse nous étudierons la possibilité d'effectuer cette parcellisation en fonction des données de connectivité anatomique, issues de l'imagerie par résonance magnétique de diffusion, qui est une technique d'acquisition permettant de reconstruire les faisceaux de neurones cérébraux de manière non invasive. Nous nous placerons dans un cadre surfacique en étudiant seulement la surface corticale et les connexions anatomiques sous-jacentes. Dans ce contexte nous présenterons un ensemble de nouveaux outils pour construire, visualiser et simuler le connectome cérébral humain, dans un cadre surfacique et à partir des données de connectivité anatomique reconstruites par IRM, et ceci pour un groupe de sujets. A partir de ces outils nous présenterons des méthodes de réduction de dimension des données de connectivité, que nous appliquerons pour parcelliser le cortex entier de quelques sujets. Nous proposons aussi une nouvelle manière de décomposer les données de connectivité au niveau d'un groupe de sujets en tenant compte de la variabilité inter-individuelle. Cette méthode sera testée et comparée à d'autres méthodes sur des données simulées et des données réelles. Les enjeux de ce travail sont multiples, tant au niveau méthodologique (comparaison de différents algorithmes de tractographie par exemple) que clinique (étude du lien entre altérations des connexions et pathologie).

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'objectif de ce travail était d'étudier certains aspects de la géométrie ou macroarchitecture afin de mieux comprendre la contribution de la géométrie sur le risque de fracture. Pour les os tubulaires, l'apposition périostée tente de compenser la perte osseuse après la ménopause et il existe peu d'études pour les vertèbres. Dans une étude prospective, les dimensions des corps vertébraux augmentent significativement à 3 ans chez les femmes ménopausées ostéoporotiques et que cette augmentation est fortement associée à la taille initiale des os suggérant que les os plus grands ont besoin d'une expansion périostée plus importante pour maintenir la résistance osseuse. Des études antérieures ont suggéré qu'il fallait évaluer la géométrie du rachis dans sa globalité en étudiant le rôle des courbures rachidiennes. Dans une deuxième étude prospective de 3 ans chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, la cyphose thoracique est un facteur de risque de fractures vertébrales même après ajustement sur la présence de fractures vertébrales prévalentes. Une troisième étude prospective qui a cherché à identifier les paramètres géométriques associés au risque de fracture de hanche chez les femmes ménopausées ostéoporotiques non traitées montre que l'épaisseur corticale fémorale mesurée par l'outil HSA (Hip Structural Analysis) améliore la prédiction du risque de fracture de hanche indépendamment de la mesure de la densité minérale osseuse (DMO). L'outil géométrique que nous avons développé pour s'affranchir de l'influence de la DMO montre que l'augmentation de la distance intertrochantérienne est associée à une augmentation du risque de fracture indépendamment de la DMO. En revanche l'outil actuel est peu reproductible pour la mesure de la corticale fémorale.

Comment les circuits cérébraux sont-ils réorganisés au cours de l'apprentissage et du changement de stratégie ? Un réseau clé impliqué dans ce processus est le système cortico-striatal, qui relie le cortex préfrontal (PFC) et le striatum (STR). Le PFC est impliqué dans la flexibilité cognitive requise pour s'adapter lors de changement de stratégies. Le STR est classiquement associé à la sélection d'action, cependant, des études récentes impliquent également le STR, en particulier ses parties ventrales (vSTR) et dorsomédiales (dmSTR), dans les processus de flexibilité cognitive, telles que le changement de strategie extra-dimensionnel (EDS). PFC et STR sont reliés topographiquement par une série de "boucles" anatomiques parallèles. Alors que la boucle 'associative', incluant dmSTR, serait impliquée dans certaines fonctions exécutives, la boucle 'limbic', comprenant le vSTR, serait recrutée pour les processus motivationnels et mnésiques, entre autres via ses connections avec l'hippocampe (HPC) : structure clé pour la mémoire épisodique et spatiale.Nous avons étudié la dynamique de ces processus chez les rats grâce à l'enregistrement simultané in vivo de l'activité neuronale unitaire et les potentiels de champ local (LFP) de l'HPC et différentes sous-régions fonctionnelles du système cortico-striatal. Les animaux ont été formés successivement pour apprendre deux tâches différentes dans un labyrinthe en T automatisé pour les récompenses liquides. Dans la première tâche, les indices visuels sur le bras gauche ou droit prédisaient le bras récompensé (tâche de repères visuels, VC), tandis que dans la seconde tâche, le bras gauche ou droit était toujours récompensé, quelle que soit la position des repères visuels (T). Les rats ont ensuite été formés pour passer de manière flexible entre les deux tâches. Tout d'abord, pour déterminer les sites appropriés pour les enregistrements électrophysiologiques, nous avons identifié les régions cérébrales spécifiques activées par notre tâche de changement de strategie, en utilisant le marquage immunohistochimique du gène précoce immédiat c-fos. Nous avons observé une activation significative du PFC (cingulate, prélimique et infralimbique cortex), vSTR et dmSTR. Nous avons ensuite examiné les corrélats neuronaux sur les sessions de changement de strategies. Nous avons concentré nos premières analyses sur des sessions où les rats ont successivement atteint le critère de performance dans la tâche VC (appelée 'VC1'), puis dans la tâche T, et enfin dans une deuxième itération de la tâche VC (appelée 'VC2'). En utilisant une méthode non paramétrique «le Monte Carlo bootstrap», nous avons déterminé les changements de taux de décharge spécifiques entre les différente taches. De façon surprenante, dans le STR, la plus forte incidence des changements d'activité était entre VC1 et VC2. Cette différence dominante a également été observée au niveau de la population et l'activité unitaire peut prédire quel type de tâche le rat effectuait... / How functional brain circuits are reorganized during learning and set-shifting ? A key network involved in this process is the corticostriatal system, which links the prefrontal cortex (PFC) and striatum (STR). The PFC is involved in cognitive flexibility required to adapt to changing rules, and the STR is classically associated with action selection. However recent studies also implicate the STR and, in particular, its ventral (vSTR) and dorsomedial (dmSTR) parts in cognitive flexibility such as exradimensional set-shifting (EDS). PFC and STR are topographically connected by a series of parallel anatomical “loops”. While the 'associative' loop (including dmSTR) would be involved in certain executive functions, the 'limbic' loop (including vSTR) would be recruited for motivational and mnesic processes, among other, by integrating input from hippocampus (Hpc) a key structure for episodic and spatial memory.We investigated the dynamics of these processes in rats with in vivo simultaneous recording of multiple single neuronal activity and local field potentials (LFP) from HPC and different functional subregions of STR and PFC. The animals were successively trained to learn two different tasks in an automated T-maze for liquid rewards. In the first task, visual cues on the left or right arm predicted the rewarded arm (visual cue task, VC), while in the second task, the left or right arm was always rewarded, regardless of the position of the visual cues (turn task, T). The rats were then trained to flexibly switch between the two tasks...