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No / Recent research addressing the use of music to support the needs of people receiving treatment for drug addiction has led to the development and implementation of music-assisted therapeutic interventions. We hypothesized that two different music modalities combined with systematic desensitization can counter-condition drug-related cues and significantly reduce the associated craving responses. We further examined the effect of the two treatments on cognitive and psychopathological components of addiction. Twenty-four individuals experiencing drug addiction were randomly assigned to one of the three study groups, namely systematic desensitization (SD) combined with listening to New Age meditation music improvised live on Tibetan bowls (IMT), systematic desensitization combined with listening to relaxing New Age music recorded in individual MP3 devices (NIMT), or a control group that received no additional therapeutic intervention (CTR). Participants in the two treatment groups received six sessions in addition to their standard treatment during a period of three weeks. Evaluation took place at baseline, post-treatment and one month after the end of treatment. Results showed that IMT and NIMT combined with SD significantly reduced craving in response to external drug-conditioned cues, while IMT appeared to be slightly more effective than NIMT in altering permissive thoughts on drug and alcohol use, depression symptoms and everyday life craving reactivity. Further investigation as to the role of music-assisted systematic desensitization as a therapeutic intervention for drug addiction treatment is warranted. / Grant from Grundtvig Education and Culture Lifelong Learning Program (agreement contract number 2013-1-FR1-GRU11-50690).

La dépendance à la cocaïne est un problème de santé publique d’importance croissante. Il n’existe pas actuellement de traitement pharmacologique validé dans la dépendance à la cocaïne. Les essais thérapeutiques nécessitent une méthodologie qui permette d’évaluer l’efficacité des médicaments employés. Il n’existait pas à ce jour de mesure d’efficacité des traitements pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne validée en français. Nous avons mis au point et validé des questionnaires pouvant servir de mesures intermédiaires d’efficacité pour les essais pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne. Nous avons choisi de nous intéresser à deux types de variables intermédiaires : le craving et les symptômes psychotiques. Le craving est le besoin impérieux de reconsommer une drogue. Ce concept psychologique est un marqueur de dépendance. Nous avons conçu un questionnaire de craving en langue française : l’OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale), en nous basant sur les travaux de plusieurs équipes travaillant dans le domaine de la dépendance à l’alcool. Nous avons validé ce questionnaire sur une population de 119 sujets cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al 2012). Nous avons notamment montré que les scores à ce questionnaire étaient corrélés à une mesure de craving par échelle visuelle analogique, étaient supérieurs chez les sujets dépendants par rapport aux sujets abuseurs de cocaïne, et étaient sensible au changement. Nous avons déjà utilisé le questionnaire de craving OCCS dans un essai thérapeutique en ouvert d’aripiprazole chez 10 patients dépendants du crack non schizophrènes (Vorspan et al 2008). Nous proposons également de l’utiliser pour évaluer l’efficacité d’interventions non pharmacologiques dans la dépendance à la cocaïne, comme la stimulation cérébrale profonde (Vorspan et al 2011), ou des interventions psychothérapeutiques. Les symptômes psychotiques se composent de différentes manifestations (hallucinations, idées délirantes et modifications comportementales). Nous avons choisi d’adapter en français un questionnaire évaluant les symptômes psychotiques transitoires survenant dans les quelques minutes à quelques heures suivant une consommation de cocaïne : le SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). Nous avons montré que ces symptômes sont fréquents mais d’intensité variable dans une population de patients cocaïnomanes suivis en centre de soins (Vorspan et al, soumis), et qu’ils étaient sensibles au changement (Vorspan et al 2011). Il existe des hypothèses de vulnérabilité génétique à la survenue des symptômes psychotiques lors de l’usage de cocaïne. La vulnérabilité à cette complication pourrait être un facteur de protection vis-à-vis de l’acquisition d’une dépendance à la cocaïne (Brousse et al 2010). La mesure des symptômes psychotiques survenant lors de l’usage de drogue permet de modéliser une vulnérabilité pharmacogénétique vis-à-vis des addictions. Nous proposons d’utiliser ces deux mesures (OCCS pour le craving et SAPS-CIP pour les symptômes psychotiques) dans les essais thérapeutiques dans la dépendance à la cocaïne. En effet, il paraît pertinent, au regard des particularités cliniques de la dépendance à la cocaïne, de viser une réduction ou une disparition de ces deux ordres de symptômes. Une diminution du craving pourrait constituer une variable intermédiaire de l’objectif final d’obtenir une abstinence de la drogue. Une diminution des symptômes psychotiques pourrait constituer un moyen de réduction de la morbi-mortalité liée à l’usage de cocaïne. / Cocaine dependence is a growing public health concern in France. There is no pharmacological treatment validated for cocaine dependence treatment. Clinical trials require that validated methods are used to ascertain the efficacy of new drugs that are tested. There was no validated tool available to conduct pharmacological trials for cocaine dependence in French. We conceptualized and validated questionnaires that could be used as surrogate endpoints in pharmacological trials for cocaine dependence. We choose to work on two types of surrogate variables: craving and psychotic symptoms.Craving is the overwhelming desire to use a drug. It is a psychological construct that can be used as a biomarker of dependence. We designed a craving questionnaire in French named OCCS (Obsessive Compulsive Cocaïne Scale) after the work of several research teams working in the field of alcohol dependence. We validated this questionnaire in a sample of 119 cocaine addicts in a clinical setting (Vorspan et al 2012). We could demonstrate that the scores obtained on this questionnaire were correlated to those obtain on a visual analogue scale of craving. We could also demonstrate that the scores were higher in cocaine dependent that in cocaine abusing subjects. Lastly, we could demonstrate that the scores were time-sensitive. We used this questionnaire OCCS in an open-label trial of aripiprazole in 10 non-schizophrenic crack dependent patients (Vorspan et al 2008). We propose that this questionnaire could be used in clinical trials assessing the efficacy of various therapeutic interventions in cocaine dependent subjects, pharmacological treatments, but also deep brain stimulation (Vorspan et al 2011) and psychological interventions. Psychotic symptoms are composed of various phenomenons (hallucinations, delusions and behavioural modifications). We choose to adapt in French a validated questionnaire that assesses psychotic symptoms occurring between a few minutes to a few hours after cocaine intake: the SAPS-CIP (Scale for Assessment of Positive Symptoms for Cocaine-Induced Psychosis). We could demonstrate that those symptoms are frequent but of variable intensity in a sample of French cocaine addicts in a clinical setting (Vorspan et al, soumis). We could also demonstrate that those symptoms are change sensitive (Vorspan et al 2011). We hypothesized that there is a genetic vulnerability to cocaine-induced psychotic symptoms, and that being sensitive to the occurrence of psychotic symptoms could be a protective factor toward the development of cocaine dependence (Brousse et al 2010). The variability of cocaine-induced psychotic symptoms helps to conceptualize a pharmacogenetic model of drug dependence. We propose that those two questionnaires (OCCS for craving and SAPS-CIP for psychotic symptoms) could be used in clinical trial in cocaine dependent subjects. It seems very helpful indeed, knowing the clinical pattern of cocaine dependence, to design trails aimed at reducing or suppressing craving and psychotic symptoms. Reducing or suppressing craving could be a surrogate endpoint for cocaine abstinence. Reducing or suppressing cocaine-induced psychotic symptoms could reduce the morbidity and mortality associated with cocaine use.

L’objectif principal de nos études a été de caractériser la pharmacocinétique du baclofène chez le patient alcoolo-dépendant et d’étudier la variation du craving en fonction de l'exposition au baclofène pour objectif de comprendre s’il existait des sujets répondeurs et des sujets non répondeurs. Nous nous sommes intéressés à la sécurité d’emploi du baclofène, à l’influence que pourraient avoir les paramètres démographiques et biologiques ainsi que la consommation de tabac concomitante. Nous avons pu mettre en évidence que le baclofène présentait une pharmacocinétique linéaire avec une relation proportionnelle de 30 à 240 mg par jour avec une importante variabilité interindividuelle. Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique par approche de population nous a permis de définir la relation entre l’exposition au baclofène et le craving à l’alcool. Nous avons constaté que le baclofène permettait de diminuer le craving à l’alcool pour l’ensemble des patients traités, et nous avons pu élaborer l’hypothèse qu’il existait deux sous-populations de patients différenciés par leur rapidité de réponse. Bien que chez les patients non-répondeurs (répondeurs tardifs) les taux sanguins de créatinine et de phosphatases alcalines étaient significativement plus élevés laissant supposer que les patients sévèrement malades répondaient moins au traitement, le faible nombre de patients (n=50) et l’absence de placebo ne permettent pas de conclure. Des analyses préliminaires des données de craving à l’alcool et de consommation d’alcool suggèrent qu’il existe une relation entre craving et consommation d’alcool. Des analyses complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats. / The main objective of our studies was to characterize the pharmacokinetics of baclofen in alcohol-dependent patients and to investigate the variation of craving as a function of exposure with a secondary objective which was to explore the possible existence of baclofen responders and non-responders. We investigated baclofen safety, the potential influence of demographic and biological parameters as well as the concomitant use of tobacco. We observed that baclofen showed linear pharmacokinetics with a proportional relationship from 30 to 240 mg per day with a high inter-individual variability. A pharmacokinetic/pharmacodynamic population approach has enabled us to define the relationship between baclofen exposure and alcohol craving. A wide inter-individual variability in response was depicted but could not be explained by any of the covariates studied. We found that baclofen could possibly reduce alcohol craving in all the patients treated, and we drew up the hypothesis of two subpopulations of patients differentiated by their speed of response. Although in non-responders (late responders) blood levels of creatinine and alkaline phosphatase were significantly higher than in responders, suggesting that seriously ill patients could be less responsive to baclofen treatment, the low number of patients (n = 50) and the absence of a placebo group renders this results inconclusive. Preliminary analyzes of alcohol craving and alcohol consumption data suggest that a relationship exists between craving and alcohol consumption. Additional analyzes are needed to confirm these results.

Les Pensées Répétitives Négatives (PRN) font référence à des pensées récurrentes, prolongées et relativement incontrôlables au sujet de nos expériences négatives passées, actuelles ou anticipées. Ce processus transdiagnostique serait impliqué dans de nombreux troubles psychologiques, dont les troubles de l’usage de l’alcool (TUA). Cette thèse s’inscrit dans une démarche processuelle afin d’étudier l’impact des PRN sur la consommation d’alcool chez des patients souffrant d’un TUA. La recension systématique des travaux concernant la relation entre PRN et consommation d’alcool a souligné des interrogations concernant l’influence du sexe et de la symptomatologie anxio-dépressive sur ce lien. Afin de répondre à ces questions laissées sans réponses par la littérature, nous avons menées une étude écologique en temps réel via l’utilisation d’une application électronique qui enregistraient les PRN, les émotions et la consommation d’alcool chez des patients souffrant d’un TUA, suivis en ambulatoire. Pour mener à bien cette étude, deux outils transdiagnostiques d’évaluation des PRN ont d’abord été validés. Le Perseverative Thinking Questionnaire a permis l’évaluation transdiagnostique des PRN-traits, soit la tendance habituelle à utiliser des PRN et le Momentary Ruminative Self-Focus Inventory, a permis d’examiner les PRN-états, soient le recours aux PRN au moment de la passation. Les résultats de la thèse démontrent que les PRN expliquent la consommation d’alcool. Ils sont discutés en lien avec la formulation métacognitive triphasique des problèmes d’alcool. L’intérêt de valider la prise en charge transdiagnostique des PRN dans le cadre des TUA est également développée. / Repetitive Negative Thinking (RNT) refers to a style of recurring, relatively uncontrollable and prolonged thoughts about one’s current, past or anticipated negative experiences. This transdiagnostic mental process is shared across a wide range of psychological disorders, including alcohol use disorders (AUD). The current thesis examined the link between RNT and alcohol use among patients suffering from an AUD in a processual perspective. The systematic review of the literature on the relationship between RNT and alcohol use highlighted some questions about the impact of sex and anxious or depressed symptoms. To address these unanswered questions, we conducted an ecological study in real time through the use of an electronical application assessing RNT, mood and alcohol consumption among AUD patients. To accomplish this aim, two transdiagnostic scales evaluating RNT were validated. The Perseverative Thinking Questionnaire assessed RNT-traits which is the habitual tendency to have RNT, and the Momentary Ruminative Self-Focus Inventory examined RNT-state which is the use of RNT at the time of the assessment. Results of this thesis demonstrated that the link between RNT and alcohol use was direct. They are discussed according to the triphasic metacognitive formulation of problem drinking. The interest of validating the Rumination-focused Cognitive and Behavioural Therapy for AUD patients is developed.Repetitive Negative Thinking (RNT) refers to a style of recurring, relatively uncontrollable and prolonged thoughts about one’s current, past or anticipated negative experiences. This transdiagnostic mental process is shared across a wide range of psychological disorders, including alcohol use disorders (AUD). The current thesis examined the link between RNT and alcohol use among patients suffering from an AUD in a processual perspective. The systematic review of the literature on the relationship between RNT and alcohol use highlighted some questions about the impact of sex and anxious or depressed symptoms. To address these unanswered questions, we conducted an ecological study in real time through the use of an electronical application assessing RNT, mood and alcohol consumption among AUD patients. To accomplish this aim, two transdiagnostic scales evaluating RNT were validated. The Perseverative Thinking Questionnaire assessed RNT-traits which is the habitual tendency to have RNT, and the Momentary Ruminative Self-Focus Inventory examined RNT-state which is the use of RNT at the time of the assessment. Results of this thesis demonstrated that the link between RNT and alcohol use was direct. They are discussed according to the triphasic metacognitive formulation of problem drinking. The interest of validating the Rumination-focused Cognitive and Behavioural Therapy for AUD patients is developed.