Un détecteur optique à fibre scintillante pour la curiethérapie fut développé au cours de ce projet afin de simplifier les problèmes rencontrés par un physicien faisant face à des cas complexes d'irradiation. Les caractéristiques recherchées sont une grande résolution spatiale et un bon volume sensible possédant des propriétés radiologiques comparables à celles de l'eau. Le détecteur optique à fibre scintillante permet d'effectuer la mesure de profils de dose de faisceaux de photons avec une précision supérieure à 1 %. Le détecteur optique a permis d'obtenir des mesures de rendement en profondeur comparables à celles d'une chambre à ionisation. Ceux-ci représentent une différence de dose maximale de 0,5 % ou de 0,5 cGy entre la chambre à ionisation et le détecteur optique. La reproductibilité de mesure de l'appareil permet en plus de l'utiliser en dosimétrie absolue pour réaliser la mesure de débits de dose de faisceaux de radiation.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada. La curiethérapie HDR combinée à la radiothérapie externe (EBRT) et l'hormonothérapie (ADT) constitue une excellente approche thérapeutique pour traiter le CaP à risque intermédiaire et élevé. Le traitement par irradiation ciblée (HDR-BT ou EBRT) livre une dose suffisamment élevée de radiations vers les cellules cancéreuses pour les éradiquer en entraînant des cassures dans l'ADN. Ces dommages mènent les cellules à activer les voies de réparation d'ADN. Cependant, lorsque les dommages sont excessifs et irréparables, les cellules arrêtent le processus de réparation. Elles se dirigent vers la mort cellulaire en activant les voies apoptotiques. D'autre part, la suppression androgénique (ADT) peut activer l'apoptose ou la sénescence cellulaire dépendamment de durée de traitement. Il y a donc plusieurs voies de signalisation qui peuvent être possiblement activées à la suite du traitement HDR-BT/ EBRT avec ou sans hormonothérapie (ADT) Le but de ce projet est de comprendre la réponse cellulaire au traitement par HDR/ EBRT, ainsi qu'illustrer l'impact de l'ajout l'ADT sur cette réponse. Notre approche expérimentale consiste à évaluer l'expression et l'activation des marqueurs liés aux dommages et de réparation d'ADN γ-H2AX, DNA-PKcs et la recombinase Rad51, et mesurer aussi l'expression de Ki67 et p53, ainsi que les marqueurs apoptotiques Bax et PUMA, et le marqueur de senescence p16[exposant INK4] dans les biopsies de 22 patients avant, et après traitement avec HDR/ EBRT (avec ou sans ADT) en utilisant les techniques d'immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence (IF). Nos résultats montrent que le traitement par radiations (HDR-BT/ EBRT) a permis d'activer la voie de réparation c-NHEJ. Cependant, cette voie est bloquée probablement à cause de l'activation de l'apoptose. En outre, il a été constaté que l'hormonothérapie additionnelle a induit la sénescence cellulaire après avoir inhibé la voie de réparation c-NHEJ.

Les tumeurs neuroendocrines (TNEs) sont des maladies rares dont l'incidence augmente depuis le début des années 2000. Lorsque la maladie est métastatique, ce qui arrive dans plus de 20% des cas au diagnostic, peu d'options curatives s'offrent aux patients. La thérapie radionucléidique (PRRT) au ¹⁷⁷Lu-DOTA,Tyr3-octréotate (¹⁷⁷Lu-octréotate) dépendante des récepteurs de la somatostatine a récemment été démontrée plus efficace que le traitement de première ligne actuel, soit les analogues de la somatostatine. Or, les cas de rémission avec la PRRT restent très rares et peu d'agents ont actuellement été utilisés pour en améliorer l'efficacité. Pour l'heure, les traitements pour améliorer la PRRT dans les études cliniques sont principalement tournés vers la combinaison avec des doses thérapeutiques de chimiothérapie. Dans les études précliniques, de nombreuses avenues sont à l'essai que ce soit en augmentant la perfusion des tumeurs, l'internalisation de ¹⁷⁷Lu-octréotate, la létalité des dommages induits par la radioactivité ou en ajoutant un fardeau supplémentaire de dommage à l'ADN. Les inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (iPARP) interfèrent avec la réparation de l'ADN, principalement la réparation par excision de base. La combinaison d'un iPARP avec la PRRT dans un modèle de sphéroïdes de TNEs humaines bronchopulmonaires (NCI-H727) et pancréatiques (BON-1) a démontré que la combinaison ralentissait davantage la croissance que l'iPARP seul ou la PRRT seule pour les deux lignées cellulaires. Le témozolomide (TMZ) et le 5-fluorouracile (5-FU), deux agents de chimiothérapie couramment utilisés pour traiter les TNEs, ont possiblement un rôle plus vaste que la toxicité à l'ADN. En effet, en exposant les cellules BON-1 au TMZ et au 5-FU à des doses toxiques, mais non létales, une augmentation des récepteurs à la somatostatine et de l'internalisation du ¹⁷⁷Lu-octréotate a été observée. Donc, les traitements combinatoires pour potentialiser la PRRT, notamment les iPARPs et la chimiothérapie, pourraient permettre un meilleur traitement des TNEs. / Neuroendocrine tumors (NETs) are rare diseases, the incidence of which has been increasing over the past 20 years. When the disease is metastatic, which happens in more than 20% of cases at diagnosis, few curative options are available for patients. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) via somatostatin receptors (SSTR) and ¹⁷⁷Lu-DOTA,Tyr3-octreotate (¹⁷⁷Lu-octreotate) has recently been shown to be more effective than the current first-line therapy, namely somatostatin analogues. However, cases of remission with PRRT remain very rare and few agents have currently been used to improve its effectiveness. At present, treatments to improve PRRT in clinical studies have mainly focused on combination with therapeutic doses of chemotherapy. In preclinical studies, many avenues are being tested whether by increasing tumor perfusion, internalization of ¹⁷⁷Luoctreotate, lethality of radioactivity-induced damage or by adding an additional burden of DNA damage to the tumor. Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) interfere with DNA repair, mainly altering base excision repair pathways. Combining PARPi with PRRT in a spheroid model of bronchopulmonary NETs (NCI-H727) and pancreatic NETs (BON-1) demonstrated that the combination slows growth more than PARPi alone or PRRT alone for both cell lines. Temozolomide (TMZ) and 5-fluorouracil (5-FU), two chemotherapeutic agents commonly used to treat NETs, may have a broader role than conventional cytotoxicity via DNA damage in NET therapy. Indeed, by exposing BON-1 cells to TMZ and 5-FU to toxic, but not lethal doses, an increase in somatostatin receptors and internalization of ¹⁷⁷Lu-octreotate was observed. Acting on various mechanisms to potentiate PRRT is possible with PARPis or chemotherapy. Having multiples targes for potentiation could be key for a better treatment of NETs.

Mon projet de maîtrise visait le développement d'un dosimètre à fibre scintillante pour la curiethérapie. Ce dosimètre permettrait de faire face plus aisément aux cas complexes d'irradiation, de plus en plus fréquents en raison de l'arrivée de nouvelles modalités de traitement. Le dosimètre à fibre scintillante al' avantage de posséder un petit volume sensible, d'être équivalent à l'eau et d'être peu coûteùx. Ce mémoire présente donc le processus de conception d'un nouveau type de dosimètre. Des mesures effectuées à l'aide de l'équipement de traitement du centre de radio-oncologie de l'Hôtel-Dieu de Québec montrent en effet la capacité d'effectuer des mesures de profil et de rendement en profondeur pour un faisceau de photons. Des mesures de dose in vivo pour un traitement de curiethérapie sont aussi présentées.

Titre de l'écran-titre (visionné le 1er février 2024) / La curiethérapie à haut débit de dose permet de faire des traitements localisés du cancer en utilisant une source radioactive placée temporairement à proximité ou dans la tumeur du patient à l'aide des implants. La source est acheminée par un projecteur de source. Le succès de ce type de traitement est en partie lié à la localisation exacte de ces implants grâce à l'imagerie médicale tridimensionnelle (3D) ; leurs coordonnées 3D sont utilisées pour optimiser la dose administrée à la tumeur tout en épargnant les tissus sains environnants. Présentement en clinique, les coordonnées sont obtenues par reconstruction manuelle par des physicien(ne)s médical(e)s, mais il peut y avoir des erreurs d'identification lorsque les cathéters se chevauchent, l'épaisseur de coupe des images est trop grande ou le contraste n'est pas suffisant. Le Centre intégré de cancérologie du CHU de Québec-Université Laval, possède l'un des trois prototypes de recherche de projecteur de source au monde qui intègre un capteur de suivi électromagnétique (EM). Celui-ci permet la reconstruction automatique de la géométrie 3D des implants, ainsi surmontant les limitations des reconstructions basées sur les images, tel que le contraste et la résolution spatiale. L'un des défis de la technologie EM est qu'elle ne partage pas intrinsèquement le même référentiel que l'imagerie médicale du patient. Ce mémoire compare des méthodologies de reconstruction des implants avec le capteur EM (statique et en mouvement continu) dans des environnements cliniquement pertinents, ainsi que des méthodes pour recaler ces mesures dans le référentiel d'un ensemble d'images de tomodensitométrie (TDM) et d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Un nouveau fantôme a été utilisé pour faire des expériences d'assurance qualité et valider une méthode de recalage novatrice basée sur la géométrie d'un applicateur gynécologique. La méthodologie d'acquisition EM en mouvement continu et la méthode de recalage avec l'applicateur ont permis d'erreurs de recalage moyennes (EM vers TDM) avec une exactitude cliniquement acceptable (< 2 mm) et un temps de reconstruction de 6 minutes dans les salles de curiethérapie avec TDM et IRM. Puisque l'applicateur est aussi visible dans l'IRM, cette méthodologie pourrait potentiellement être étendue pour la planification de curiethérapie gynécologique interstitielle utilisant seulement l'IRM, où les cathéters interstitiels sont difficiles à visualiser. Bien qu'il reste encore à faire plusieurs mesures de validation, cette approche pourrait éviter le déplacement des patientes pour faire un examen d'imagerie TDM afin de reconstruire les cathéters, gagnant ainsi du temps et évitant le rayonnement supplémentaire du TDM.

Les calculs de dose en curiethérapie à bas débit reposent depuis 1995 sur un formalisme qui considère le milieu irradié comme étant homogène et constitué d’eau afin de mieux accommoder les temps de calcul clinique. Ce travail présente une amélioration de ce formalisme dosimétrique issu du protocole TG-43 de l’AAPM (American Association of Physicists in Medicine), utilisé actuellement dans les systèmes de planification de traitement (SPT) clinique. Avec l’ajout d’un tracé radiologique pour tenir compte des hétérogénéités et en séparant la dose primaire de la dose diffusée, il est possible de raffiner les calculs dosimétriques. Or, cette modification au calcul le rendant plus complexe était coûteuse en temps d’exécution jusqu’à très récemment. Elle se voit matérialisée dans ce travail avec l’arrivée récente de la technologie GPGPU, les calculs scientifiques sur périphériques graphiques. En exploitant le parallélisme des calculs de dose en curiethérapie à bas débit pour les implants permanents, l’algorithme baptisé TG-43-RT pour TG-43 avec tracé de rayons (Ray-Tracing en anglais) permet d’obtenir des facteurs d’accélération de l’ordre de 103 par rapport au CPU. Seulement 0.5 s par source est requis dans une géométrie de 1003 voxels, et les dosimétries d’anatomies hétérogènes sont sensiblement améliorées. Le TG-43-RT corrige les dépôts de dose en aval des hétérogénéités et réduit les effets indésirables de l’atténuation inter-sources. Des écarts de dose de plus de 80% au-delà d’une calcification avaient de quoi influencer les HDV, or, le TG-43-RT ramène ces déviations en-deçà de l’incertitude de 8.7% (2σ) concédée par les SPT, tel qu’établi dans le TG-138. Les simulations Monte Carlo ont été employées pour servir de référence absolue à la méthode développée et quantifier les améliorations dosimétriques relatives à l’actuel calcul de dose. L’algorithme a été testé d’un point de vue clinique dans un fantôme de prostate avec des sources d’125I et dans un fantôme de sein avec des sources de 103Pd pour unifier les corrections apportées. / Brachytherapy dose calculations have been relying since 1995 on a formalism that considers the whole geometry as a homogeneous water tank. This gives the opportunity to compute dose distributions within a reasonable clinical timeframe, but with considerable approximations that can influence or even change the treatment. This work presents an upgraded version of this formalism derived from the TG-43 protocol (AAPM), currently used in actual treatment planning systems. The new algorithm includes a primary and scatter dose separation using ray-tracing operation to account for heterogeneities through the medium. These modifications to the dose calculation are very power consuming and too long for the clinical needs when executed on modern CPUs. With the GPGPU technology, a GPU-driven algorithm allows a complex handling of the anatomic heterogeneities in the dose calculation and keeps execution times below 0.5 s/seed. The algorithm was named TG-43-RT for TG-43 with Ray-Tracing and accelerations factors of three order of magnitude were obtained over a regular CPU implementation. The TG-43-RT algorithm adequatly corrects dose deposition along heterogeneities and it reduces interseed attenuation effects. Dose is scored in the medium instead of water, which also applies a severe correction for high heterogeneous medium like the breast. Deviations of more than 80% in dose deposition were obtained over calcification inside the prostate when compared to Monte Carlo simulations. This kind of deviation influences DVH shape. However, the TG-43-RT was keeping those deviations within the 8.7% uncertainty range (2σ) associated with a regular TG-43 evaluation as stated in the TG-138. Monte Carlo simulations were used as a gold standard to get an absolute dose calculation reference. The algorithm was also tested in a prostate phantom with 125I seeds and in a breast phantom with 103Pd seeds to mimic real anatomic geometries and unify the applied corrections.

En raison de l'augmentation continuelle des coûts en santé, il est profitable de détecter et traiter tôt les cancers afin de diminuer les coûts de traitement à long terme. La problématique s'applique particulièrement au cancer de la prostate, qui constitue 25 % des nouveaux cas de cancer chaque année. Afin de pouvoir détecter avec un niveau de confiance élevé les petites tumeurs durant les premiers stades de développement, l'Imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utilisée en raison de la qualité de son imagerie des tissus mous. Cependant, les IRM offrent un accès limité au patient (diamètre < 70 cm), limitant ainsi les possibilités d'interventions intra-IRM.En combinant la précision et la polyvalence d'un système robotique et la précision de l'imagerie par IRM, il serait donc possible de pouvoir détecter et traiter tôt les petites tumeurs pour augmenter les chances de survie des patients, et ainsi, réduire une partie des coûts en santé. Les interventions visées incluent la biopsie (prélèvement), la cryothérapie (brûlure par le froid), la curiethérapie (dépôt de pastilles émettrices de radiations) et l'ablation thermique par laser. La compatibilité IRM (qui exige le fonctionnement sous un champ magnétique de plus de 7 teslas) et l'espace confiné sont les deux principaux défis de la robotique en IRM, et nécessitent l'implantation de nouveaux types d'actionneurs. Le mémoire présente la conception et la fabrication de muscles pneumatiques de polymère et leur application à un manipulateur robotisé pour le cancer de la prostate. L'intégration des muscles pneumatiques dans des structures de polymère permet de simplifier leur fabrication, en plus d'assurer plus de précision en diminuant les erreurs liées à la fabrication. Une méthode de conception est développée, utilisant un modèle de manipulateur et quatre modèles de muscles. La modélisation des muscles débute par un modèle géométrique et est suivie d'un raffinement géométrique par éléments finis. Les éléments finis servent également à valider l'hypothèse de déformation uniaxiale du muscle qui sert de prémisse au troisième modèle, un modèle 1-D analytique qui prédit les performances du muscle. Enfin, le muscle est modélisé en se basant sur une caractérisation expérimentale. Les muscles pneumatiques, intégrés dans une architecture parallèle, permettent d'améliorer la précision des interventions intra-IRM tout en maintenant un rapport efficacité-coût élevé. Les performances des muscles pneumatiques et du manipulateur sont validées expérimentalement et permettent d'atteindre les requis cliniques de l'application de détection et traitement du cancer de la prostate. Les expériences en laboratoire et en IRM ont en effet permis de démontrer une erreur en boucle fermée inférieure à 0.5 mm, une rigidité adéquate de 0.32 N/mm et une absence d'impact du manipulateur sur la qualité des images d'IRM. Enfin, les performances des muscles pneumatiques intégrés ouvrent la porte à de nouvelles applications et à un changement de paradigme pour la conception de robots binaires précis à faible coût.

Dans la pratique actuelle de la curiethérapie à bas débit, l'évaluation de la dose dans la prostate est régie par le protocole défini dans le groupe de travail 43 (TG-43) de l'American Association of Physicists in Medicine. Ce groupe de travail suppose un patient homogène à base d'eau de même densité et néglige les changements dans l'atténuation des photons par les sources de curiethérapie. En considérant ces simplifications, les calculs de dose se font facilement à l'aide d'une équation, indiquée dans le protocole. Bien que ce groupe de travail ait contribué à l'uniformisation des traitements en curiethérapie entre les hôpitaux, il ne décrit pas adéquatement la distribution réelle de la dose dans le patient. La publication actuelle du TG-186 donne des recommandations pour étudier des distributions de dose plus réalistes. Le but de ce mémoire est d'appliquer ces recommandations à partir du TG-186 pour obtenir une description plus réaliste de la dose dans la prostate. Pour ce faire, deux ensembles d'images du patient sont acquis simultanément avec un tomodensitomètre à double énergie (DECT). Les artéfacts métalliques présents dans ces images, causés par les sources d’iode, sont corrigés à l'aide d’un algorithme de réduction d'artefacts métalliques pour DECT qui a été développé dans ce travail. Ensuite, une étude Monte Carlo peut être effectuée correctement lorsque l'image est segmentée selon les différents tissus humains. Cette segmentation est effectuée en évaluant le numéro atomique effectif et la densité électronique de chaque voxel, par étalonnage stoechiométrique propre au DECT, et en y associant le tissu ayant des paramètres physiques similaires. Les résultats montrent des différences dans la distribution de la dose lorsqu'on compare la dose du protocole TG-43 avec celle retrouvée avec les recommandations du TG-186. / In current low dose rate brachytherapy practice, dose evaluation within the prostate is govern by the protocol defined by the task group 43 (TG-43) of the American Association of Physicist in Medicine. This task group assumes a homogeneous water based patient with invariable density. They also disregard the changes in photon attenuation through neighbouring brachytherapy sources. With the introduction of these simplifications, dose calculations are easily solved using an equation proposed in this protocol. Although this task group helped create a uniform practice of brachytherapy treatments between hospitals, it does not properly described the actual dose distribution within the patient. The current publication of TG-186 gives recommendations to study these dose distribution more realistically. The purpose of this Master's thesis is to apply these recommendations from TG-186 to obtain a more realistic description of the dose. In order to proceed, two sets of patient images are acquired with a dual energy computed tomography (DECT). These images are corrected for metallic artifacts, which are highly present in the scanned images, using DECT metallic artifact reduction algortithm, developped in this work. Afterwords, a Monte Carlo study can be performed by properly identifying the environment with human tissues. This segmentation is performed by evaluating the effective atomic number and electronic density of each voxel using a DECT stoichiometric calibration, and allocating the tissue having the closest resemblance to these physical parameters. The results show clear differences in dose distribution when comparing TG-43 protocole with TG-186 recommendations.

Ce travail de thèse a pour but d'améliorer la précision de mesure de la dosimétrie basée sur le transducteur en Nitrure de Gallium (GaN) et de développer son application en radiothérapie. L'étude comprend des phases de modélisation, de simulation et de caractérisation de cette réponse pour la radiothérapie externe et la curiethérapie. En modélisation, nous avons proposé deux approches pour modéliser la réponse du transducteur GaN en radiothérapie externe. Dans la première approche, un modèle a été construit à partir de données expérimentales et en séparant les composantes primaires et diffusées du faisceau. Pour la deuxième approche, nous avons adapté un modèle initialement proposé pour les diodes silicium pour l'adapter au transducteur radioluminescent GaN. Nous avons également proposé un concept original de dosimétrie bi-média qui permet à partir des réponses mesurées des deux média de remonter à la dose dans les tissus, sans connaissance à priori des conditions d'irradiation. Ce concept a été démontré par des simulations Monte Carlo. Par ailleurs GaN pour la curiethérapie à Haut Débit de Dose, la réponse du transducteur GaN sous irradiation des sources d'iridium 192 et de cobalt 60 a été évaluée par simulation Monte Carlo et confirmée par des mesures. Des études de caractérisation des propriétés du transducteur radioluminescent GaN ont été réalisées avec ces sources. Un prototype de fantôme instrumenté avec des sondes GaN a été développé pour le contrôle qualité en curiethérapie HDR. Il permet de vérifier en temps réel les paramètres physiques du traitement (position de la source, le temps d'exposition, activité de la source) / The work in this thesis has the objective to increase the measurement precision of the dosimetry based on the Gallium Nitride (GaN) transducer and develop its applications on radiotherapy. The study includes the aspects of modeling, simulation and characterization of this response in external radiotherapy and brachytherapy. In modeling, we have proposed two approaches to model the GaN transducer’s response in external radiotherapy. For the first approach, a model has been built based on experimental data, while separating the primary and scattering component of the beam. For the second approach, we have adopted a response model initially developed for the silicon diodes for the GaN radioluminescent transducer. We have also proposed an original concept of bi-media dosimetry which evaluates the dose in tissue according to different responses from two media without prior information on the conditions of irradiation. This concept has been shown by Monte Carlo simulation. Moreover, for High Dose Rate brachytherapy, the response of GaN transducer irradiated by iridium 192 and cobalt 60 sources has been evaluated by Monte Carlo simulation and confirmed by the measurements. Studies on the property characterization of GaN radioluminescent transducer has been carried out with these sources as well. An instrumented phantom prototype with GaN probe has been developed for the HDR brachytherapy quality control. It allows a real-time verification of the physics parameters of a treatment (source dwell position, source dwell time, source activity)

Le principal objectif de cette thèse est le développement d'outils permettant le contourage automatique de la prostate en IRM. Dans un futur proche, ces outils s'intègreront à des systèmes informatiques permettant d'assister le clinicien dans la réalisation du geste de curiethérapie de la prostate. Notre méthode se base sur l'utilisation d'un atlas anatomique et de modèles déformables pour réaliser une segmentation automatique de la prostate. La méthode se déroule suivant une approche hiérarchique en 3 étapes permettant d'intégrer efficacement différents types de connaissances a priori. Une première étape de pré-traitements permet la correction des très fortes inhomogénéités d'intensités caractéristiques des images IRM acquises par l'intermédiaire de sondes endorectales. Dans une seconde étape, l'anatomie du patient est mise en correspondance avec un atlas anatomique ; ce qui permet d'obtenir une première segmentation du rectum et de la prostate. Enfin, dans une dernière étape, deux modèles déformables évoluent successivement pour raffiner les segmentations précédemment obtenues. Dans un premier temps, le rectum est segmenté suivi de la prostate. L'intégration du rectum dans le processus de segmentation permet de contraindre l'évolution du modèle déformable de la prostate. L'atlas anatomique utilisé est construit grâce à un algorithme de recalage hybride permettant la mise en correspondance d'une population sur une référence. L'algorithme hybride en exploitant conjointement des informations géométriques et iconiques permet la construction d'atlas qui se sont avérés plus performants que ceux construits par un recalage iconique pur.