Ce travail est consacré à l’étude des effets de chiralité dans des dipeptides cycliques construits sur un cycle dikétopiperazine (DKP) et comportant deux résidus de chiralités identiques ou opposées, LL et LD. Les mêmes systèmes sont étudiés dans différents environnements par spectroscopie optique couplée à des calculs de chimie quantique. Les molécules neutres sont isolées et refroidies en jet supersonique et caractérisées par spectroscopie laser UV et IR sélective en conformère. La structure des systèmes protonés, isolés dans un spectromètre de masse ICR, est déterminée par spectroscopie de dissociation induite par absorption de multiples photons IR. Enfin, le dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) est appliqué aux échantillons en phase solide. Les systèmes étudiés comportent un résidu aromatique tyrosine (cyclo Tyr-Pro) ou phénylalanine (cyclo Phe-Phe et Phe-His). Le diastéréomère LD est en général moins stable et plus flexible que LL, et ils ne diffèrent structurellement que par des interactions faibles de type NH…π ou CH…π. Le conformère le plus stable correspond en général à une structure où le chromophore aromatique est replié sur le cycle peptidique, l’autre partie étant étendue. Un effet très important de la chiralité est observé dans certains dimères protonés. Enfin, les expériences de VCD en phase condensée montrent que la phase cristalline de cyclo LPhe-DPhe formée par déshydratation du dipeptide linéaire en phase solide est chirale à cause de la synchronisation des chiralités transitoires des monomères. / This work focuses on the study of chirality effects on the structure of cyclic dipeptides built on a diketopiperazine (DKP) ring with residues of identical (LL) or opposite (LD) chirality. The same systems are studied in different environments by means of optical spectroscopy coupled to quantum chemical calculations. The neutral molecules are isolated and cooled down to a few K in a supersonic expansion and characterized by UV and conformer-specific IR laser spectroscopy. The structure of the protonated systems, isolated in an ICR mass spectrometer, is determined by infrared multiple photon dissociation spectroscopy. Last, vibrational circular dichroism (VCD) is applied to the solid-state samples.The studied systems possess an aromatic residue, either tyrosine (cyclo Tyr-Pro) or phenylalanine (cyclo Phe-Phe and Phe-His). The LD diastereomer is in most of the cases less stable and more flexible than LL. LL and LD differ from each other by weak interactions like NH…π or CH…π interactions. The most stable conformer usually corresponds to a structure with the aromatic chromophore folded over the DKP ring, the other part being extended. A dramatic effect of chirality is observed for some of the protonated dimers. Last, VCD experiments in the condensed phase show that the crystal phase of LPhe-DPhe formed by solid-state dehydration of the linear dipeptide is chiral due to synchronization of the transient chirality of the monomers.

Dans cette thèse, j’aborde le problème important de l’estimation de la structure des réseaux complexes, à l’aide de la classe des modèles stochastiques dits réseaux Bayésiens. Les réseaux Bayésiens permettent de représenter l’ensemble des relations d’indépendance conditionnelle. L’apprentissage statistique de la structure de ces réseaux complexes par les réseaux Bayésiens peut révéler la structure causale sous-jacente. Il peut également servir pour la prédiction de quantités qui sont difficiles, coûteuses, ou non éthiques comme par exemple le calcul de la probabilité de survenance d’un cancer à partir de l’observation de quantités annexes, plus faciles à obtenir. Les contributions de ma thèse consistent en : (A) un logiciel développé en langage C pour l’apprentissage de la structure des réseaux bayésiens; (B) l’introduction d’un nouveau "jumping kernel" dans l’algorithme de "Metropolis-Hasting" pour un échantillonnage rapide de réseaux; (C) l’extension de la notion de réseaux Bayésiens aux structures incluant des boucles et (D) un logiciel spécifique pour l’apprentissage des structures cycliques. Notre principal objectif est l’apprentissage statistique de la structure de réseaux complexes représentée par un graphe et par conséquent notre objet d’intérêt est cette structure graphique. Un graphe est constitué de nœuds et d’arcs. Tous les paramètres apparaissant dans le modèle mathématique et différents de ceux qui caractérisent la structure graphique sont considérés comme des paramètres de nuisance. / In this thesis, I address the important problem of the determination of the structure of complex networks, with the widely used class of Bayesian network models as a concrete vehicle of my ideas. The structure of a Bayesian network represents a set of conditional independence relations that hold in the domain. Learning the structure of the Bayesian network model that represents a domain can reveal insights into its underlying causal structure. Moreover, it can also be used for prediction of quantities that are difficult, expensive, or unethical to measure such as the probability of cancer based on other quantities that are easier to obtain. The contributions of this thesis include (A) a software developed in C language for structure learning of Bayesian networks; (B) introduction a new jumping kernel in the Metropolis-Hasting algorithm for faster sampling of networks (C) extending the notion of Bayesian networks to structures involving loops and (D) a software developed specifically to learn cyclic structures. Our primary objective is structure learning and thus the graph structure is our parameter of interest. We intend not to perform estimation of the parameters involved in the mathematical models.

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Le mauvais repliement et l’agrégation des protéines représentent une cause fondamentale des pathologies amyloïdes. Des dépôts de protéines sous la forme de fibrilles amyloïdes sont une composante caractéristique de plus de vingt maladies neurodégénératives incluant la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie d’Huntington. Des nanotubes composés de peptides-α -D,L cycliques synthétiques peuvent mimer les propriétés structurelles et biochimiques des protéines amyloïdes. L’introduction de résidus aza-aminés dans des peptides α -D,L cycliques a été étudiée dans le but d’augmenter les interactions hydrogènes intermoléculaires entre les différents macrocycles superposés composant le nanotube. Les peptides aza-α-D,L cycliques devraient aussi posséder une meilleure capacité d’interaction avec les feuillets des oligomères amyloïdes. Le peptide d’intérêt CP-2 possède la séquence [l-J-w-H-s-K], où les lettres minuscules et majuscules font référence respectivement aux acides aminés D et L, les crochets indiquent une structure cyclique et la lettre « J » représente la norleucine. En exploitant la capacité des semicarbazides d’accroitre les ponts hydrogènes intermoléculaires, nous avons remplacés successivement chacun des acides aminés de la séquence CP-2 par un résidu aza-glycine, obtenant une librairie d’azapeptides cycliques. Ces peptides ont été testés pour leur propriété neuroprotectrice contre les amyloïdes en utilisant un essai de viabilité cellulaire (essai MTT). Le peptide où la D-serine a été remplacée par une aza-glycine, CP-2 (4), s’est avéré plus efficace que CP-2. Il s’agit du premier exemple d’introduction d’un résidu aza-aminé dans un peptide α-D,L cyclique, et ces résultats pourraient être extrapolés à d’autres peptides α-D,L cycliques d’intérêt thérapeutique. / Protein misfolding and aggregation are the fundamental causes of amyloid diseases. Deposits of proteins in the form of amyloid fibrils and plaques are the characteristic features of more than twenty degenerative conditions, including Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s diseases. Synthetic cyclic D,L-α-peptide nanotubes can mimic the structural and biochemical properties of amyloid proteins. The introduction of aza-residues into cyclic D,L-α-peptides was studied to enhance intermolecular hydrogen bonding between stacked rings within the tube structures. The resulting cyclic aza-D,L-α-peptides were also expected to exhibit enhanced propensity to interact with the sheet structures of amyloid oligomers. The lead peptide CP-2 features the sequence [l-J-w-H-s-K] in which lower and upper-case letters indicate D- and L-amino acids, respectively, square brackets designate a cyclic structure, and J denotes norleucine. There are no reports for introduction of aza-residues into cyclic D,L-α-peptides. Considering the potential for semicarbazides to enhance intermolecular hydrogen bonding, we performed an aza-glycine scan of the CP-2 sequence by preparing a focused library of azapeptides. All the cyclic aza-glycine peptides were tested for neuroprotective activity against amyloid using cell viability assay (MTT assay). The aza-glycine replacing D-serine i.e., [azaG2]-CP-2 (4) was found to be more potent than CP-2. This is the first example of introducing an aza-amino residue into a cyclic D, L-α-peptide, and these results could be extrapolated to other cyclic D, L-α-peptides of therapeutic interest.

Ce travail vise à comprendre l’effet de la chiralité sur la structure et la photoréactivité de biomolécules, isolées en phase gazeuse. Pour cela, nous combinons des méthodes de spectroscopie laser couplées à la spectrométrie de masse avec des calculs de chimie quantique. La comparaison entre spectres expérimentaux et simulés permet de déterminer la structure des espèces étudiées et de comprendre leur photoréactivité. La première partie étudie la différence de structure entre les deux diastéréoisomères d’un dipeptide cyclique (cyclo Tyr-Tyr). Une seule forme est observée quand les deux résidus tyrosine n’ont pas la même chiralité. Dans cette structure, un des cycles aromatiques est replié sur le cycle peptidique et l’autre est étendu à l’extérieur. Dans le stéréoisomère où les deux résidus ont la même chiralité, cette forme coexiste avec une autre, dans laquelle les deux cycles aromatiques interagissent par une liaison hydrogène. La deuxième partie concerne la structure et la nature des états excités de complexes d’alcaloïdes dérivés de la quinine avec l’acide sulfurique. Les complexes sont formés par l’ajout de l’ion bisulfate sur l’alcaloïde doublement protoné. L’ion bisulfate protège l’alcaloïde de la photodissociation UV grâce à un effet de cage, qui est identique pour la quinine et son pseudoénantiomère la quinidine. / This thesis aims at understanding chirality effects on the structure and photoreactivity of biomolecules in the gas phase by combining laser spectroscopy coupled to mass spectrometry and quantum chemical calculations. Comparison between experimental and simulated spectra allows determining the structure of the species under study and understanding their photoreactivity. The first part of this work focuses on the structural differences between the two diastereoisomers of a cyclic dipeptide, cyclo Tyr-Tyr. Only one form is observed when the two residues have different chirality. In this form, one of the aromatic rings is folded over the dipeptide ring and the other one is extended outwards. For the diastereomer with residues of identical chirality, this form coexists with a structure in which the two aromatic rings are in a stacked position, stabilized by hydrogen bond formation. The second part of this thesis deals with the structure and the nature of the excited states of complexes of cinchona alkaloids with sulfuric acid. An important finding is that the complexes are formed by adding the bisulfate ions to doubly-protonated alkaloid. The presence of the bisulfate ion has a protective effect towards photodissociation thanks to the cage effect, which is identical for quinine and its pseudo enantiomer quinidine.

Les maladies neurodégénératives d’Alzheimer et de Parkinson sont caractérisées par des agrégats des peptides des amyloïdes-beta (Aβ) et l’alpha synucléine (αSyn), respectivement. L’agrégation de ces peptides solubles donne les matériels insolubles (les amyloïdes) sous forme de fibrilles et de plaques. L’agrégation de ces amyloïdes insolubles cause de la toxicité cellulaire dans le cerveau provoquant les effets neurodégénératifs. Les D, L-α-cyclopeptides synthétiques (e. g., CP-2, c-[leu-Nle-trp-His-ser-Lys]) furent synthétisés précédemment par le groupe de Rahimipour. Ils sont capables de former des nanotubes par pont hydrogène capables d’inhiber l’activité néfaste des amyloïdes. Les azapeptides utilisent de semicarbazide comme un substituant d’amide aminé. Insérés dans le D, L-α-cyclopeptide CP-2, les aza-résidus permettent d’améliorer la basicité de Lewis et l’acidité de Bronsted du peptide pour obtenir des ponts hydrogènes plus forts. Les azapeptides [azaNle3]-CP-2, [azaHse6]-CP-2 et [azaGly6]-CP-2 offrent d’excellents résultats au niveau des tests biologiques pour inhiber l’activité des amyloïdes ainsi que pour réduire la mortalité cellulaire en présence d’amyloïdes. À partir de ces résultats prometteurs, l’insertion de deux azapeptides dans un D, L-α-cyclopeptide a été effectué. En remplaçant l’histidine par l’alanine pour éviter des problèmes d’épimérisation, quatre nouveaux diazacyclopeptides ont été synthétisés en insérant les aza-résidus : l’aza-norleucine (azaNle), l’aza-homoserine (azaHse) et l’azaglycine (azaGly). Leur synthèse ainsi que leur caractérisation biophysique préliminaire seront présentés. / Alzheimer's and Parkinson's diseases are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of the peptides amyloid-beta (Aβ) and alpha-synuclein (Synα), respectively. The aggregation of these soluble peptides gives insoluble peptides (amyloids) in the forms of fibrils and plaques. Aggregation of insoluble amyloids can cause cellular toxicity in the brain resulting in neurodegenerative effects. Certain synthetic cyclic D,L-alpha-peptides (e.g., CP-2, c-[leu-Nle-trp-His-ser-Lys]) were previously synthesized by the Rahimipour laboratory and shown to form intermolecular hydrogen bonds and self-assemble into nanotubes capable of inhibiting the aggregation and harmful effects of amyloids. Azapeptides employ semicarbazides as amino amide surrogates. Insertion of aza-residues into the D,L-α-cyclopeptide CP-2 was explored to alter the Lewis basicity and Bronsted acidity of the peptide and improve hydrogen bonding potential. The azapeptides [azaNle3]-CP-2, [azaHse6]-CP-2, and [azaGly6]-CP-2 inhibited effectively amyloid aggregation and reduced amyloid-induced cell death. Based on the promising results of single aza-residue substitutions, the insertion of two aza-residues into D,L-α- cyclopeptide CP-2 analogs was investigated. Histidine was replaced with alanine to minimize epimerization. Four new diazacyclopeptides were synthesized by inserting aza-norleucine (azaNle), aza-homoserine (azaHse) and aza-glycine (azaGly). The syntheses and preliminary biophysical characterizations of the diazacyclopeptides will be presented.

Des évidences expérimentales récentes indiquent que les ARN changent de structures au fil du temps, parfois très rapidement, et que ces changements sont nécessaires à leurs activités biochimiques. La structure de ces ARN est donc dynamique. Ces mêmes évidences notent également que les structures clés impliquées sont prédites par le logiciel de prédiction de structure secondaire MC-Fold. En comparant les prédictions de structures du logiciel MC-Fold, nous avons constaté un lien clair entre les structures presque optimales (en termes de stabilité prédites par ce logiciel) et les variations d’activités biochimiques conséquentes à des changements ponctuels dans la séquence. Nous avons comparé les séquences d’ARN du point de vue de leurs structures dynamiques afin d’investiguer la similarité de leurs fonctions biologiques. Ceci a nécessité une accélération notable du logiciel MC-Fold. L’approche algorithmique est décrite au chapitre 1. Au chapitre 2 nous classons les impacts de légères variations de séquences des microARN sur la fonction naturelle de ceux-ci. Au chapitre 3 nous identifions des fenêtres dans de longs ARN dont les structures dynamiques occupent possiblement des rôles dans les désordres du spectre autistique et dans la polarisation des œufs de certains batraciens (Xenopus spp.). / Recent experimental evidence indicates that RNA structure changes, sometimes very rapidly and that these changes are both required for biochemical activity and captured by the secondary structure prediction software MC-Fold. RNA structure is thus dynamic. We compared RNA sequences from the point of view of their structural dynamics so as to investigate how similar their biochemical activities were by computing a signature from the output of the structure prediction software MC-Fold. This required us to accelerate considerably the software MC-Fold. The algorithmic approach to this acceleration is described in chapter 1. In chapter 2, point mutations that disrupt the biochemical activity of microRNA are explained in terms of changes in RNA dynamics. Finally, in chapter 3 we identify dynamic structure windows in long RNA with potentially significant roles in autism spectrum disorders and separately in Xenopus ssp. (species of frogs) egg polarisation.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le problème de séparation aveugle de sources a but de retrouver un ensemble des sources signaux statistiquement indépendants à partir seulement d’un ensemble des observations du capteur. Ces observations peuvent être modélisées comme un mélanges linéaires instantané ou convolutifs de sources. Dans cette thèse, les sources signaux sont supposées être cyclostationnaire où leurs fréquences cycles peuvent être connues ou inconnu par avance. Premièrement, nous avons établi des relations entre le spectre, spectre de puissance d’un signal source et leurs composants, puis nous avons proposé deux nouveaux algorithmes pour estimer sa fréquences cycliques. Ensuite, pour la séparation aveugle de sources en mélanges instantanés, nous présentons quatre algorithmes basés sur diagonalisation conjoint approchées orthogonale (ou non-orthogonales) d’une famille des matrices cycliques multiples moment temporel, or l’approche matricielle crayon pour extraire les sources signaux. Nous introduisons aussi et prouver une nouvelle condition identifiabilité pour montrer quel type de sources cyclostationnaires d’entrée peuvent être séparées basées sur des statistiques cyclostationnarité à l’ordre deux. Pour la séparation aveugle de sources en mélanges convolutifs, nous présentons un algorithme en deux étapes basées sur une approche dans le domaine temporel pour récupérer les signaux source. Les simulations numériques sont utilisés dans cette thèse pour démontrer l’efficacité de nos approches proposées, et de comparer les performances avec leurs méthodes précédentes / Blind source separation problem aims to recover a set of statistically independent source signals from a set of sensor observations. These observations can be modeled as an instantaneous or convolutive mixture of the same sources. In this dissertation, the source signals are assumed to be cyclostationary where their cycle frequencies may be known or unknown a priori. First, we establish relations between the spectrum, power spectrum of a source signal and its component, then we propose two novel algorithms to estimate its cycle frequencies. Next, for blind separation of instantaneous mixtures of sources, we present four algorithms based on orthogonal (or non-orthogonal) approximate diagonalization of the multiple cyclic temporal moment matrices, and the matrix pencil approach to extract the source signal. We also introduce and prove a new identifiability condition to show which kind of input cyclostationary sources can be separated based on second-order cyclostationarity statistics. For blind separation of convolutive mixtures of sources signal or blind deconvolution of FIR MIMO systems, we present a two-steps algorithm based on time domain approach for recovering the source signals. Numerical simulations are used throughout this thesis to demonstrate the effectiveness of our proposed approaches, and compare theirs performances with previous methods

Les proazaphosphatranes sont des entités phosphorées bicycliques superbasiques également connues sous le nom de superbases de Verkade et les azaphosphatranes constituent leurs acides conjugués. Les travaux de cette thèse porte sur l’étude des propriétés de ces molécules en milieu confiné. Premièrement, le confinement des superbases a été étudié au sein de structure de type hémicryptophane (molécules possédant des cavités dissymétriques formées à partir d’une unité cyclotrivératrylène et d’une seconde unité de symétrie C3). Une modulation de la basicité a pu être notamment observée dans les différentes structures étudiées possédant des tailles de cavité différentes par comparaison avec les superbases modèles dépourvues de cavité. L’activité catalytique d’une superbase encagée a pu être testée dans deux réactions de catalyse nucléophile et basique. Puis les azaphosphatranes, acides faibles aux stuctures robustes, jusque-là peu utilisés en organocatalyse ont été valorisés pour la synthèse de carbonates cycliques à partir d’époxydes et de dioxyde de carbone (CO2). Un effet sur la stabilité des catalyseurs encagés a pu être démontré. Enfin un catalyseur hétérogène a pu être mis au point par immobilisation d’un azaphosphatrane sur silice mésoporeuse de type SBA-15. / Proazaphosphatranes are highly reactive phosphorous bicyclic compounds also called Verkade’s superbases and the azaphosphatranes are their acidic counterparts. The goal of the work is to investigate the modifications of the properties of these compounds when they are in confined space. Firstly, the superbases were encapsulated into hemicryptophane host compounds (molecular containers created from the association of a cyclotriveratrylene unit with another C3-symmetric moiety). Modifications in the basicity of the supramolecular superbases depending on the substitution pattern around the phosphorous were evidenced compare to the molecules lacking the cavity. The catalytic activity of a superbase was investigated on a nucleophilic and a basic reaction. The azaphosphatranes were then used to catalyze the cycloaddition of carbon dioxide (CO2) to epoxides to form a cyclic carbonate. Enhancements of the stability of encaged catalyst were demonstrated. Finally, an azaphophatrane was immobilized on mesoporous silica leading to a heterogeneous catalyst.