Les peptides sont des molécules uniques et ubiquitaires puisqu’ils modulent presque tous les processus physiologiques et biochimiques des êtres vivants. En ce sens, l’essence de ma thèse de doctorat s’inscrit principalement dans le développement de nouvelles méthodologies de synthèse de peptides cycliques pour des fins catalytiques et pharmaceutiques. L’ensemble des molécules peptidiques cycliques ont été préparées via les propriétés uniques de la résine oxime, qui permet une étape simultanée de cyclisation/clivage, ce qui en fait une méthode efficace et rapide pour la synthèse de peptides sur support solide, particulièrement de peptides cycliques difficiles à préparer par les méthodes conventionnelles. D’abord, dans le bloc A, une chimiothèque (95) de nouveaux peptides bio-inspirés a été préparée. Ceux-ci ont été utilisés pour le développement de nouveaux procédés chimiques écoresponsables, soit l’époxydation énantiosélective en milieu aqueux. Le recours aux peptides comme biocatalyseurs opérant dans l'eau est très avantageux tant sur le plan environnemental que de l’économie puisque ces catalyseurs sont peu coûteux, ne génèrent que peu de déchets toxiques et sont réutilisables. La présente étude, séparée en quatre grands chapitres où la catalyse est une thématique centrale, nous fait comprendre les conditions expérimentales optimales selon l’utilisation de peptides cycliques ou d’oligopeptides linéaires pour l’époxydation énantiosélective de cétones insaturées. Parallèlement, certains dipeptides cycliques ont été employés comme précurseurs clés pour la synthèse de nouveaux ligands diaminés de type pipérazines ainsi que pour la première synthèse totale de la chrysamide B, partie intégrante du bloc B. Finalement, les deux derniers blocs (C et D) consistent à pallier aux problèmes de cyclisation de peptides en solution pour la synthèse de peptides cycliques. Celle-ci est fastidieuse et mène à de faibles rendements et puretés. Notre groupe s’intéresse à développer une nouvelle méthodologie de cyclisation/clivage à l’aide de la résine oxime afin d’offrir une alternative rapide, générale et efficace à la cyclisation de peptides en solution. L’efficacité de la stratégie a permis la synthèse totale et la caractérisation de plus de 18 peptides cycliques naturels, dont certains possèdent des activités antimalariales très intéressantes. Par ailleurs, l’étude de la méthodologie a permis le développement d’une nouvelle stratégie de cyclisation tête-chaîne latérale permettant la préparation de sept peptides cycliques naturels de type anabaénopeptines et pseudacyclines. / Peptides are unique and ubiquitous molecules since they modulate almost all the physiological and biochemical processes of living organisms. In this regard, the essence of this PhD thesis is mainly in the development of new cyclic peptide synthetic methodologies for catalytic and pharmaceutical areas. Cyclic peptide molecules have been prepared via the unique properties of the oxime resin, which allows a concomitant cyclization/cleavage step. This methodology has been applied for the synthesis of cyclic peptides by an on-resin cyclization, alternatively to conventional methods using in-solution cyclization. First, in block A, a library (95) of new bio-inspired peptides was prepared. These peptides have been used for the development of new eco-friendly chemical process, which is an enantioselective epoxidation in aqueous medium. The use of peptides as biocatalysts operating in water is very advantageous towards environmentally and economically aspects since these catalysts are inexpensive, generate few toxic waste and are reusable. The present study, separated into four main chapters in which catalysis is a central theme, makes us understand the optimal experimental conditions according to the use of cyclic peptides or linear oligopeptides for the enantioselective epoxidation of unsaturated ketones. Also, cyclic dipeptides have been used as key precursors for the synthesis of new piperazine-type diamino ligands as well as for the first total synthesis of chrysamide B, an integral part of block B. Finally, the last two blocks (C and D) aim to overcome the cyclization of peptides in solution for the synthesis of cyclic peptides. This is tedious and leads to low yields and purities. Our group is interested in developing a new methodology for cyclization/cleavage using oxime resin in order to offer a fast, general and efficient alternative to the cyclization of peptides in solution. The effectiveness of the strategy has allowed the total synthesis and characterization of more than 18 natural cyclic peptides, some of which have very interesting antimalarial activities. In addition, the study of the methodology allowed the development of a new strategy of head-to-side chain cyclization allowing the preparation of seven natural cyclic peptides, two anabaenopeptins and five pseudacyclins.

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Les bicycles peptidiques possèdent des propriétés structurales et pharmacologiques très attrayantes pour le développement de composés bioactifs et sont d’excellents candidats pour la création de chimiothèques visant la découverte d’agents thérapeutiques. Ce type de structure se retrouve dans de nombreux produits naturels démontrant des activités biologiques très variées. Malgré leur grand potentiel, peu d’approches synthétiques efficaces et donnant accès à une grande diversité moléculaire ont été décrites jusqu’à maintenant dans la littérature. Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle approche synthétique sur support solide utilisant la réaction multicomposante de Ugi-Smiles pour préparer des bicycles peptidiques inspirés du Bouvardin et de ses analogues, une famille de produits naturels des plantes Rubiaceae avec des activités anticancéreuses et antimicrobiennes. L’approche présentée donne accès à des systèmes bicycliques complexes et permet l'introduction d’une grande diversité moléculaire. Dans un premier temps, la réaction de Ugi-Smiles a été utilisée pour simultanément ancrer et coupler les deux premiers acides aminés à une résine par leur chaîne latérale. Une étude sur les réactifs et les paramètres a permis d’effectuer les ajustements fonctionnels et structurels sur les composantes qui étaient nécessaires pour une réaction de Ugi-Smiles permettant le clivage de la résine en milieu acide. Par la suite, une première macrocyclisation tête-à-queue suivi de l’élongation du peptide devait permettre une seconde macrocyclisation pour générer un bicycle peptidique pouvant être clivé de la résine. Or,il a été observé que la première cyclisation ne se déroule pas comme prévu et que le système bicyclique désiré n’a pas été obtenu. Une étude a permis d’identifier les éléments problématiques de l’approche et des ajustements sont proposés pour éviter les difficultés de la première macrocyclisation. Malgré tout, des avancements importants ont pu être effectués dans ce projet et l’application des correctifs proposés dans ce mémoire permettra de générer les bicycliques peptidiques ciblés. / Peptide bicycles display very attractive structural and pharmtacological properties for the development of bioactive compounds and are excellent candidates for the creation of chemical libraries for the discovery of therapeutic agents. This type of structure is found in a great number of natural products with a wide variety of biological activities. Despite their great potential, very few effective synthetic approaches giving access to a large molecular diversity have been described in the literature. This document describes the development of a new synthetic approach on solid support using a Ugi-Smiles multicomponent reaction to prepare peptide bicycles inspired by Bouvardin and its analogs, a family of natural products from Rubiaceae plants with antitumoral and antimicrobial activities. The described approach gives access to complex bicyclic systems and allows the introduction of a large molecular diversity. In a first step, the Ugi-Smiles reaction is used to simultaneously anchor and link the first two amino acids to a resin by their side chain. A study on the reagents and reaction parameters made it possible to carry out functional and structural adjustments on the components allowing the Ugi-Smiles reaction and the cleavage from the resin in an acid medium. Subsequently, a first head-to-tail macrocyclization followed by the elongation of the peptide was supposed to allow a second macrocyclization to generate a peptide bicycle, which can be cleaved from the resin. However, the first cyclization did not go as planned and the desired bicyclic system has not been obtained. A study has identified the problematic elements of the approach and adjustments are proposed to avoid the difficulties of the first macrocyclization. Despite this failure, significant progress has been made in this project and application of the corrections proposed in this document will surely allow the successful synthesis of the targeted bicyclic peptides.

Le daratumumab (Darzalex®) est un anticorps monoclonal thérapeutique dirigé contre l'antigène CD38 et indiqué pour le traitement du myélome multiple. À cause de son efficacité et de son profil d'innocuité, le daramutumab est de plus en plus utilisé et on le retrouve maintenant dans un nombre croissant d'échantillons sanguins. Toutefois, cette présence est problématique, car il se lie aussi au CD38 des globules rouges servant à l'identification des alloanticorps causant des faux. Ce mémoire décrit le développement d'une nouvelle méthode pour contrer l'interférence du daratumumab dans les tests de compatibilité sanguins. La stratégie consistait à mimer la région du récepteur CD38 reconnue par l'anticorps à l'aide de peptides cycliques et de les attacher sur un support solide afin d'hameçonner sélectivement le daratumumab et le retirer du plasma. Différentes méthodes d'ancrage et de cyclisation ont tout d'abord été évaluées afin d'identifier l'approche la plus simple pour sa production et son utilisation. Des études de relation structure-activité par balayages et des troncations ont ensuite été effectuées sur une séquence peptique d'une région du CD38 reconnue par le daramutumab pour identifier les motifs avec la meilleure affinité et la plus grande sélectivité. L'approche sélectionnée offre une grande flexibilité d'ancrage sur différents supports solides et permet la caractérisation et la purification des peptides. Elle a aussi permis de cribler rapidement différentes tailles de peptides cycliques et d'évaluer leur capacité à retirer le daramutumab d'échantillons sanguins. Mes travaux ont permis des avancées importantes sur les méthodes de synthèse et les approches d'ancrage sur support solide et permettront potentiellement le développement de ligands sélectifs pour des anticorps thérapeutiques problématiques dans l'avenir. / Daratumumab (Darzalex[exposant TM]) is a therapeutic monoclonal antibody directed against CD38 antigen and indicated for the treatment of multiple myeloma. Because of its efficacy and good safety profile, daratumumab is increasingly being used and is now found in an increasing number of blood samples. This presence has even become a problem as daratumumab binds to CD38 on red blood cells, it causes false positives thus complicating the identification of the alloantibodies. This thesis describes the development of a new method to overcome the daratumumab interference in blood compatibility tests by using cyclic peptides supported on polymer beads. The strategy was to mimic the antibody-recognized CD38 receptor region with cyclic peptides and attach them to a solid support to selectively remove daratumumab from the plasma. To achieve this, different anchoring and cyclization methods were evaluated in order to identify the simplest and most applicable approach for the production and use. Then, structure-activity relationship studies by scanning and truncation were performed on a peptide sequence of the CD38 region recognized by daratumumab to identify patterns with the best affinity and selectivity. The selected approach offers high anchorage flexibility on different solid supports and allows characterization and purification of the peptide product. It also allowed the rapid screening of different sizes of cyclic peptides and their ability to remove daratumumab from blood samples. My work has provided significant advances in synthesis methods and solid support anchoring approaches and will potentially allow the development of selective ligands for problematic therapeutic antibodies in the future.

Malgré les progrès réalisés dans les différentes stratégies thérapeutiques, l’efficacité des principales approches antitumorales a atteint un plateau critique dans le traitement de plusieurs cancers. Il y a donc un besoin urgent de découvrir de nouveaux composés anticancéreux innovateurs et efficaces. Surexprimée dans la plupart des cancers et indétectable dans la majorité des tissus normaux, la Survivine est une protéine multifonctionnelle qui joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire et de l’apoptose. Malgré son immense potentiel thérapeutique dans le traitement des cancers, le portfolio de la Survivine est très mince. Dans le but de développer des inhibiteurs sélectifs de la Survivine deux approches différentes ont été utilisées dans ce projet : 1) une approche par design rationnel à partir d’un ligand et 2) une approche combinatoire. Un point critique dans les fonctions de la Survivine dans les cancers est son association avec la protéine du choc thermique 90kDa (Hsp90). La Shepherdine est un peptide inhibiteur de l’interaction entre la Survivine et la Hsp90. Malheureusement, elle est dégradée rapidement et possède une perméabilité cellulaire très faible. Pour contourner ce problème, la Shepherdine a été utilisée comme référence dans une approche de design rationnel pour réaliser des études de relation structure-activité et ultimement développer des analogues synthétiques possédant des propriétés pharmacologiques améliorées. L’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) possède un grand potentiel pour découvrir de nouveaux ligands de la Survivine, car elle permet d’exploiter de manière optimale la diversité moléculaire accessible avec les peptides cycliques. Par contre, leur utilisation dans cette approche est limitée par les problèmes associés avec la détermination de la séquence peptidique des composés après le criblage. Pour contourner ce problème, une nouvelle approche par réouverture de cycle a été mise au point pour la synthèse et le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Cette nouvelle méthode servira pour la préparation d’une chimiothèque OBOC de peptides cycliques qui seront criblés pour découvrir des ligands de la Survivine et de potentiels inhibiteurs.

Depuis sa découverte, le monoxyde d'azote n'a pas cessé d'intéresser la communauté scientifique. Sa biosynthèse est catalysée par les NO Synthases, qui est une famille de trois isoenzymes. La NOS neuronale et la NOS endothéliale sont constitutives et produisent du NO impliqué dans la neurotransmission et la vasodilatation respectivement. La NOS inductible quant à elle produit du NO impliqué dans la réponse immunitaire innée. Une surproduction de monoxyde d'azote est impliqué dans de nombreuses pathologies comme les maladies neuro-dégénératives ou les maladies chroniques à composantes inflammatoires. L'inhibition de iNOS et nNOS présente donc un grand intérêt thérapeutique. Cependant l'enjeu est de développer des inhibiteurs hautement sélectifs, afin de préserver les fonctions vitales de eNOS.Nous avons choisi de synthétiser des composés constitués d'un analogue de substrat tel que thiocitrulline et S-alkyl-isothiocitrulline auquel est ajouté, par un lien peptidique ou hétérocyclique, un résidu susceptible de se lier dans le canal d'accès du substrat, région moins conservée du site actif pouvant fournir des interactions spécifiques. La synthèse de ces composés a été réalisée sur support solide selon une méthode d'ancrage par la chaîne latérale développée au laboratoire, ou pour certains composés, selon une méthode classique d'ancrage par l'amine alpha, ces deux méthodes offrant un fort potentiel en chimie combinatoire. Les différents composés synthétisés ont été testés sur les trois isoformes recombinantes.Un second travail est brièvement exposé dans ce manuscrit. La synthèse de cyclopeptides basés sur le motif RGD impliqué dans la liaison aux intégrines a été réalisée selon un mode de cyclisation développé au laboratoire faisant intervenir la formation d'un pont guanidine qui sera ensuite diversement substitué. L'étude RMN et l'évaluation de leur activité biologique sur les récepteur opioïdes semble montrer un influence de la substitution du pont sur leur conformation et leur activité. / Since its discovery, Since its discovery, the nitric oxide did not stop interesting the scientific community. Its biosynthesis is catalyzed by NO synthases, a family of three isoenzymes. Neuronal NOS and endothelial NOS are constitutive and produce NO involved in neurotransmission and vasodilation process respectively. Inducible NOS produces NO involved in the innate immune response. An overproduction of nitric oxide is involved in many diseases such as neurodegenerative diseases or chronic diseases with inflammatory components. Thus, its inhibition should be of high therapeutical interest. However, it is necessary to develop highly selective inhibitors to preserve the vital functions of eNOS.We chose to synthesize compounds constituted of one substrate analogue as thiocitrulline or S-alkyl-isothiocitrulline which linked by a peptide bond or heterocycles to a residue able to bind into the substrate access channel, a less conserved region into the active site were specific interactions could be established. The synthesis of these compounds was performed on solid support according to an anchoring method through the side chain developed at the laboratory or, for some compounds, according to a conventional anchoring method through the alpha amine. These approaches are particulary interesting for a combinatory chemistry approach. All compounds were tested on the three recombinant isoforms.A second work is outlined in this manuscript. It consist of synthesizing cyclopeptides based on RGD motif involved in the binding to integrins and enkephalins analogues. The cyclisation method was developed in the lab and involves the formation of a guanidine bridge diversely substituted. NMR studies and biological evaluations on opioid receptor suggests that the diverse bridge substitutions could modulate the conformation and activity of the peptides.

Le paludisme est la maladie parasitaire la plus meurtrière qui touche 3,3 milliards de personne (la moitié de la population mondiale). En 2010, le nombre des décès dus au paludisme a été estimé à 655 milles, dont 91% des cas concerne le continent Africain. Ce sont les femmes enceintes et les enfants de moins de 5 ans (86% des décès) qui sont les plus vulnérables. Pour les pays africains le paludisme est non seulement une maladie due à la pauvreté, mais il est également la cause de la pauvreté. Face à ce fléau qui fait beaucoup de ravage dans les pays pauvres, il est urgent de trouver de nouveaux traitements efficaces et accessibles aux populations concernées. D'autre part, la toxoplasmose est une maladie parasitaire qui touche principalement les pays industrialisés (50% de la population française). Cette parasitose souvent bénigne chez les personnes immunocompétentes, est qualifiée de maladie opportuniste, car elle peut s'avérer dangereuse chez les femmes enceintes et chez les patients immunodéprimés (personnes atteintes du SIDA ou ayant subi des transplantations d'organe). Les parasites responsables de paludisme (P. falciparum) et de la toxoplasmose (T. gondii) appartiennent à la grande famille des apicomplexes, qui sont des organismes unicellulaires. Afin de concevoir de nouveaux composés antipaludiques et antitoxoplasmoses, nous nous sommes inspirés de produits d'origine naturelle qui sont les aculéatines et les cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Afin d'optimiser les propriétés antiparasitaires de ces produits naturels, nous avons développé des méthodes de synthèse rapides en peu d'étapes. Des nouveaux analogues des aculéatines ont été obtenus en utilisant une stratégie de réactions en cascade et tandem d'oxydation phénolique induites par les réactifs à l'iode hypervalent (III). Des réactions de chimie radicalaire avec les xanthates et thioesters ont permis d'obtenir une grande diversité de cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Les activités antiparasitaires des différents analogues obtenus ont été évaluées et certains se sont révélés actifs de l'ordre du nanomolaire. / Malaria is the more deadly parasitic disease, affecting 3.3 billion people (half of the world population). In 2010, the number of deaths due to malaria was estimated at 655,000, of which 91% of cases for the African continent. Pregnant women and children under 5 years (86% of deaths) are the most vulnerable. For African countries, malaria is not only a disease due to poverty, it is also the cause of the poverty. Due to this serious problem, it is urgent to find new effective treatments accessible to affected populations. Toxoplasmosis is a parasitic disease that affects mainly the industrialized countries (50% of the French population). This parasitosis is termed opportunistic disease because it can be dangerous for pregnant women and immunocompromised patients (people with AIDS or who have undergone organ transplantion). Parasites responsible of malaria (P. falciparum) and toxoplasmosis (T. gondii) belong to the same family of apicomplexan, which are unicellular organisms. To develop new antimalarial and antitoxoplasmosis compounds, we found inspiration from natural products: aculeatins and cyclopeptides analogue of FR235222. To optimize antiparasitic properties of these natural products, we have developed short synthetic methods. New analogues of aculeatin were obtained by using an approach involving cascade and tandem phenolic oxidative reactions, induced by hypervalent iodine (III) reagents. Radical chemistry with xanthates and thioesters allowed us to obtain a great diversity of cyclopeptides analogue of FR235222. The antiparasitic activities of various analogs obtained were evaluated, and some has reached nanomolar efficacy.STAR

La plupart des processus cellulaires et biologiques reposent, à un certain niveau, sur des interactions protéine-protéine (IPP). Leur manipulation avec des composés chimiques démontre un grand potentiel pour la découverte de nouveaux médicaments. Malgré la demande toujours croissante en molécules capables d'interrompre sélectivement des IPP, le développement d'inhibiteurs d’IPP est fortement limité par la grande taille de la surface d'interaction. En considérant la nature de cette surface, la capacité à mimer des structures secondaires de protéines est très importante pour lier une protéine et inhiber une IPP. Avec leurs grandes capacités peptidomimétiques et leurs propriétés pharmacologiques intéressan-tes, les peptides cycliques sont des prototypes moléculaires de choix pour découvrir des ligands de protéines et développer de nouveaux inhibiteurs d’IPP. Afin d’exploiter pleinement la grande diversité accessible avec les peptides cycliques, l’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) est l’approche la plus accessible et puissante. Cependant, l'utilisation des peptides cycliques dans les chimiothèques OBOC est limitée par les difficultés à séquencer les composés actifs après le criblage. Sans amine libre en N-terminal, la dégradation d'Edman et la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) ne peuvent pas être utilisées. À cet égard, nous avons développé de nouvelles approches par ouverture de cycle pour préparer et décoder des chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Notre stratégie était d'introduire un résidu sensible dans le macrocycle et comme ancrage pour permettre la linéarisation des peptides et leur largage des billes pour le séquençage par MS/MS. Tout d'abord, des résidus sensibles aux nucléophiles, aux ultraviolets ou au bromure de cyanogène ont été introduits dans un peptide cyclique et leurs rendements de clivage évalués. Ensuite, les résidus les plus prometteurs ont été utilisés dans la conception et le développement d’approches en tandem ouverture de cycle / clivage pour le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Dans la première approche, une méthionine a été introduite dans le macrocycle comme ancrage pour simultanément permettre l’ouverture du cycle et le clivage des billes par traitement au bromure de cyanogène. Dans la seconde approche, un résidu photosensible a été utilisé dans le macrocycle comme ancrage pour permettre l’ouverture du cycle et le clivage suite à une irradiation aux ultraviolets. Le peptide linéaire généré par ces approches peut alors être efficacement séquencé par MS/MS. Enfin, une chimiothèque OBOC a été préparée et criblée la protéine HIV-1 Nef pour identifier des ligands sélectifs. Le développement de ces méthodologies permttra l'utilisation de composés macrocycliques dans les chimiothèques OBOC et constitue une contribution importante en chimie médicinale pour la découverte de ligands de protéines et le développement d'inhibiteurs d’IPP. / A great number of cellular and biological processes depend, at some level, on protein-protein interactions (PPI). Their manipulation with chemical compounds has provided a great potential for the discovery of new drugs. Despite the increasing demand for molecules able to interrupt specific PPI, the development of small PPI inhibitors is beset by a number of challenges such as the large size of the interaction interface. Based on the interface’s nature, the ability to mimic protein secondary structures is very important to bind a protein and inhibit PPI. With their interesting peptidomimetic abilities and pharmacological properties, cyclic peptides are very promising templates to discover protein ligands and development new PPI inhibitors. To fully exploit the great diversity accessible with cyclic peptides, the one-bead-one-compound (OBOC) combinatorial method is certainly the most accessible and powerful approach. Unfortunately, the use of cyclic peptides in OBOC libraries is limited by difficulties in sequencing hit compounds after the screening. Lacking a free N-terminal amine, Edman degradation cannot be used on cyclic peptides and complicated fragmentation patterns are obtained by tandem mass spectrometry (MS/MS). In this regard we have designed and developed new convenient ring-opening approaches to prepare and decode OBOC cyclic peptide libraries. Our strategy was to introduce a cleavable residue in the macrocycle and as a linker to allow linearization of peptides and their release from the beads for sequencing by MS/MS. First, amino acid residues sensible to nucleophiles, ultraviolet irradiation or cyanogens bromide were introduced in a model cyclic peptide. Afterward, the most promising residues were used to design and develop tandem ring-opening/cleavage approaches to decode OBOC cyclic peptide libraries. In the first approach a methionine residue was introduced in the macrocycle and as a linker to allow a simultaneous ring-opening and cleavage from the beads upon treatment with cyanogens bromide. In the second approach, a photosensitive residue was used in the macrocycle and as a linker for a dual ring-opening/cleavage upon UV irradiation. The linear peptide generated by these approaches can be efficiently sequenced by tandem mass spectrometry. Finally, an OBOC library has been prepared and screened against the HIV-1 Nef protein to identify selective ligands. The development of these methodologies will prompt the use of macrocyclic compounds in OBOC libraries and be an important contribution in medicinal chemistry for the discovery of protein ligands and the development of PPI inhibitors.

Le paludisme est la maladie parasitaire la plus meurtrière qui touche 3,3 milliards de personne (la moitié de la population mondiale). En 2010, le nombre des décès dus au paludisme a été estimé à 655 milles, dont 91% des cas concerne le continent Africain. Ce sont les femmes enceintes et les enfants de moins de 5 ans (86% des décès) qui sont les plus vulnérables. Pour les pays africains le paludisme est non seulement une maladie due à la pauvreté, mais il est également la cause de la pauvreté. Face à ce fléau qui fait beaucoup de ravage dans les pays pauvres, il est urgent de trouver de nouveaux traitements efficaces et accessibles aux populations concernées. D'autre part, la toxoplasmose est une maladie parasitaire qui touche principalement les pays industrialisés (50% de la population française). Cette parasitose souvent bénigne chez les personnes immunocompétentes, est qualifiée de maladie opportuniste, car elle peut s'avérer dangereuse chez les femmes enceintes et chez les patients immunodéprimés (personnes atteintes du SIDA ou ayant subi des transplantations d'organe). Les parasites responsables de paludisme (P. falciparum) et de la toxoplasmose (T. gondii) appartiennent à la grande famille des apicomplexes, qui sont des organismes unicellulaires. Afin de concevoir de nouveaux composés antipaludiques et antitoxoplasmoses, nous nous sommes inspirés de produits d'origine naturelle qui sont les aculéatines et les cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Afin d'optimiser les propriétés antiparasitaires de ces produits naturels, nous avons développé des méthodes de synthèse rapides en peu d'étapes. Des nouveaux analogues des aculéatines ont été obtenus en utilisant une stratégie de réactions en cascade et tandem d'oxydation phénolique induites par les réactifs à l'iode hypervalent (III). Des réactions de chimie radicalaire avec les xanthates et thioesters ont permis d'obtenir une grande diversité de cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Les activités antiparasitaires des différents analogues obtenus ont été évaluées et certains se sont révélés actifs de l'ordre du nanomolaire.

Le présent travail décrit l'utilisation des liquides ioniques comme solvant de réaction dans plusieurs types de couplage permettant la création de liaisons C-C, C-N et C-O. Dans un premier temps, ces solvants ont permis d'effectuer la synthèse des a-oxo gamma-thio-esters via la réaction de condensation de Mukaiyama de l'énoxysilane du pyruvate d'éthyle sur des thioacétals. Dans le cadre d'une stratégie de synthèse multi-étape en liquide ionique, la synthèse des produits de départ a été également menée à bien dans ces solvants. Ensuite, une application des liquides ioniques dans la chimie des peptides a été décrite. Une série de di- et tri-peptides formés essentiellement par des dérivés de la tyrosine a été obtenue avec de bons rendements dans ces milieux ioniques, en ayant recours à des agents de couplage modernes tels que HATU et BOP. Une réactivité différente a été observée dans les liquides ioniques comparée à celle dans les solvants moléculaires classiques. Des sels de cuivre (I) et (II) ont été utilisés pour catalyser la réaction de couplage diaryl éther intermoléculaire dans les liquides ioniques, à partir des dérivés de la tyrosine afin d'obtenir des motifs isodityrosines. Le couplage d'Ullmann n'a pas été efficace à cause de la présence de contraintes électroniques et stériques, tandis que le couplage de Chan-Lam s'est révélé plus intéressant et il a permis d'obtenir les motifs isodityrosines avec des rendements satisfaisants. De plus, celui-ci présente l'avantage d'utiliser des conditions opératoires plus douces. / This thesis describes our studies regarding the organic synthesis in ionic liquids allowing the creation of C-C, C-N and C-O bonds. We describe the synthetic approaches of alpha-oxo gamma-thio-esters via the Mukayaima condensation of the enoxysilane of ethyl pyruvate on thioacetals. In the context of a multi-step synthesis strategy in ionic liquid, the synthesis of the starting materials was also carried out in these solvents. We also present an application of ionic liquids in peptide chemistry: cyclopeptides containing biaryl and biaryl ether linkages. These compounds have attracted considerable interest due to the significant biological activities that most of them exhibit, including antimicrobial and cytotoxic activities. We describe the synthetic approaches of macrocyclic peptides from tyrosine derivatives in ionic liquids. Two main strategies are investigated for the synthesis of macromolecules, peptidic coupling from tyrosine derivatives followed by formation of the biaryl ether bridge as key step and macrolactamization of the preformed biaryl ether, using modern coupling agents such as HATU and BOP. A different reactivity was observed in ionic liquids compared to that in conventional molecular solvents. Copper (I) and (II) salts have been used to catalyze the intermolecular diaryl ether coupling reaction in ionic liquids from tyrosine derivatives to obtain isodityrosine units. Ullmann coupling was not effective due to the presence of electronic and steric constraints, while the Chan-Lam coupling proved to be more advantageous and allowed the formation the isodityrosine units with satisfactory yields . In addition, the Chan-Lam has the advantage of using milder operating conditions.