Les proches qui accompagnent une personne âgée vivant avec un trouble neurocognitif majeur à un stade avancé (TNC) en centre d’hébergement et de soins de longue durée (nommé CHSLD au Québec) rencontrent de multiples défis au quotidien. Parmi ceux-ci se retrouve la responsabilité qui leur est conférée de prendre les décisions relatives aux soins de santé pour la personne vivant avec un TNC lorsque celle-ci devient incapable de le faire. Certaines de ces décisions placent les proches dans un processus complexe qui doit être accompagné par l’équipe soignante, notamment lorsque les décisions en question auront potentiellement une incidence sur la fin de vie de la personne âgée. Les infirmières et infirmiers, par leurs compétences relatives aux soins à la famille et leur présence quotidienne directe auprès des résidentes et résidents et de leurs proches, se retrouvent dans une position privilégiée pour offrir cet accompagnement. Toutefois, peu d’études se sont intéressées aux différentes composantes de cet accompagnement. Par conséquent, cette étude visait à proposer une théorie de l’accompagnement infirmier des proches qui doivent prendre des décisions concernant la fin de vie d’une personne âgée vivant avec un TNC en CHSLD. Inspirée par la philosophie herméneutique de Gadamer (1960/2018) et la théorie du human caring élaborée par Watson (2012), une théorisation ancrée constructiviste a été réalisée auprès de neuf infirmières ou infirmiers et 10 proches rencontrés dans le cadre d’une entrevue semi-structurée individuelle. Les infirmiers et infirmières occupaient toutes un poste régulier en CHSLD depuis au moins un an, alors que les proches étaient ou avaient été impliqués dans le processus de prise de décisions concernant la fin de vie d’une personne âgée vivant avec un TNC en CHSLD. L’analyse des données s’est appuyée sur les principes suggérés par Charmaz (2014), qui incluent entre autres la codification initiale, la codification ciblée, la comparaison constante et l’écriture de mémos. Il découle de la théorie proposée l’aspect fondamental du lien de confiance établi entre l’infirmière ou l’infirmier et les proches, celui-ci ayant un impact important sur le processus de prise de décisions vécu par les proches et la qualité de l’accompagnement offert par l’infirmière ou l’infirmier. Ensuite, l’exploration du refus des soins palliatifs et le soutien du besoin des proches d’être témoin de l’état de santé actuel de la personne âgée vivant avec un TNC se sont aussi avérés des composantes essentielles de l’accompagnement infirmier. Finalement, l’enseignement au moment opportun ainsi qu’une transmission claire de l’information complètent les thèmes centraux de la théorie. Ces connaissances permettent de mieux comprendre les principaux éléments d’un accompagnement infirmier de qualité, contribuant ainsi à soutenir la pratique infirmière basée sur des résultats probants et à guider la recherche dans le développement d’interventions efficaces afin de faciliter l’expérience des proches. En outre, ces résultats démontrent l’apport indispensable des infirmières et infirmiers au processus de prise de décisions des proches. / Relatives supporting an older person living with an advanced major neurocognitive disorder (NCD) in a long-term care home (called a CHSLD in Quebec) encounter multiple challenges every day. Among them is the responsibility of making healthcare decisions on behalf of a relative living with an NCD, who is no longer able to do so themself. Some of these decisions launch relatives into a complex process that requires guidance from the healthcare team, especially when the decisions may impact the end-of-life of the person living with an NCD. Through their skills in family care and their daily presence directly among residents and relatives, nurses have a privileged role to play in offering this support. However, few studies have examined its various components. The aim of this study is therefore to propose a theory on nurses’ support of relatives making end-of-life decisions for a resident living with an NCD in a CHSLD. Inspired by Gadamer’s hermeneutical philosophy (1960/2018) and Watson’s theory of human caring (2012), a constructivist grounded theory was conducted with nine nurses and 10 relatives, whom were met in individual semi-structured interviews. These nurses had all held regular positions in CHSLDs for at least one year, while relatives were or had been involved in the end-of-life decision-making process for a person living with an NCD in a CHSLD. The data analysis was based on principles suggested by Charmaz (2014), including initial coding, focus coding, constant comparison, and the writing of memos. The proposed theory highlights trust as the fundamental aspect in the nurse-relative relationship. Indeed, trust has a significant impact on families’ decision-making process and on the quality of the support nurses provide to relatives. Exploring the refusal of palliative care and supporting relatives’ need to witness and take stock of the state of health of the person living with an NCD for themselves are two other essential components of nursing care. Finally, nurses’ well-timed education of relatives and clear transmission of information are other themes that are central to this theory. Deepening the understanding of the main elements of quality nursing support, this study reinforces evidence-based nursing practice and guides research leading to effective interventions that will ultimately facilitate relatives’ experience. Our results also demonstrate nurses’ invaluable contribution to relatives’ decision-making process.

La maladie d'Alzheimer (MA) – la forme la plus courante de trouble neurocognitif majeur – se caractérise typiquement par des troubles progressifs et insidieux de la mémoire épisodique. Des déficits langagiers font également partie du portrait clinique de la maladie, et sont déjà présents au stade préclinique du trouble neurocognitif léger (TNCL). Des difficultés sur le plan de la production du langage ont été rapportées dans la MA et même le TNCL, ce qui suggère que son évaluation pourrait représenter une opportunité unique de détection précoce du déclin cognitif. Un consensus croissant propose d’ailleurs que le langage spontané (LS) pourrait permettre une évaluation écologiquement valide des capacités de production langagière. Toutefois, les résultats d’études s’étant penchées sur l’évaluation du LS ne convergent pas tous pour dresser un portrait clair de l’impact du déclin cognitif sur la production langagière dans la MA, et moindrement encore dans le TNCL. La première partie de la thèse visait ainsi à décrire de façon exhaustive l’étendue de la recherche dans le domaine de l'évaluation du LS dans les populations MA et TNCL, en réalisant un examen de la portée (étude 1). Les résultats ont révélé que l’évaluation traditionnelle du LS consistait le plus souvent en une analyse quantitative d’une sélection de variables microlinguistiques de LS obtenu à l’aide d’une mesure descriptive standardisée. Ayant répliqué le patron des déficits langagiers largement répandu dans les écrits scientifiques, les résultats de l’examen de la portée soulignent l’apport complémentaire de l’évaluation du LS à l’évaluation globale du langage dans les populations MA et TNCL. Toutefois, l’examen de la portée a également souligné d’importantes lacunes dans le domaine de recherche, notamment le très peu d’études s’étant intéressées au TNCL comparativement à la MA, ainsi que le très peu d’approches écologiques à l’évaluation du LS. Prenant en compte ces lacunes, la deuxième partie de la thèse visait à examiner l’apport d’une évaluation écologique du LS auprès de participants TNCL et de contrôles, dans un contexte expérimental se rapprochant de la vraie vie (étude 2). Plus précisément, une évaluation fonctionnelle des actes de langage produits par ces deux groupes lors de la réalisation, dans un appartement-test, de tâches écologiques inspirées d'activités de la vie quotidienne a été réalisée. La description qualitative des actes de langage spontanément produits pendant la planification et l'exécution de ces tâches complexes a permis d'extraire des stratégies, des barrières et des réactions distinctes en réponse aux demandes des tâches ainsi qu'aux difficultés rencontrées chez les participants TNCL et contrôles. Ainsi, les résultats ont montré que les participants TNCL mettaient en place moins de stratégies proactives avant d’entamer l’expérimentation, puis davantage de stratégies compensatoires pour supporter leur organisation des tâches pendant leur exécution. Plus distraits et moins portés à tenir compte de l’assistance offerte, ils validaient et justifiaient davantage leur performance de façon défensive et étaient plus réactifs à leurs difficultés que les sujets contrôles. Les résultats de la deuxième étude de la thèse soulignent ainsi l’apport novateur d’une évaluation fonctionnelle du LS comme outil d'exploration de l'impact du déclin cognitif lors de tâches écologiques complexes se rapprochant d'activités de la vie quotidienne. Ensemble, les études de la thèse convergent pour appuyer l’apport complémentaire d'une évaluation fonctionnelle du LS à son évaluation traditionnelle dans l’avancement des connaissances au sujet de l’impact du déclin cognitif dans les populations TNCL et MA sur la production langagière. / Alzheimer's disease (AD) – the most common form of major neurocognitive disorder – is typically characterized by progressive and insidious impairment of episodic memory. Language deficits are also part of the clinical picture of the disease, and are already present in the preclinical stage of mild neurocognitive disorder (mild NCD). Difficulties in language production have been reported in AD and even in mild NCD, suggesting that its assessment may represent a unique opportunity for early detection of cognitive decline. There is a growing consensus that connected speech (CS) may provide an ecologically valid assessment of language production abilities. However, the results of studies that have examined CS assessment do not all converge to provide a clear picture of the impact of cognitive decline on language production in AD, and even less so in mild NCD. The first part of the thesis thus aimed to comprehensively describe the extent of research in the area of CS assessment in AD and mild NCD populations, by conducting a scoping review (study 1). The results revealed that traditional CS assessment most often consisted of quantitative analysis of a selection of microlinguistic variables of CS, obtained using a standardized descriptive measure. Having replicated the pattern of language deficits widely found in the scientific literature, the results of the scoping review highlight the complementary contribution of CS assessment to the overall assessment of language in AD and mild NCD populations. However, the scoping review also highlighted important gaps in the research field, including the very few studies that have focused on mild NCD in comparison to AD, as well as the very few ecological approaches to CS assessment. Taking these gaps into account, the second part of the thesis thus aimed to examine the contribution of a functional assessment of CS that is closer to the context of real life, with mild NCD participants and controls (study #2). More precisely, a functional assessment of the speech acts produced by these two groups during the performance of ecological tasks inspired by activities of daily living in a laboratory-apartment was carried out. Qualitative description of the speech acts spontaneously produced by these participants while performing complex tasks allowed for the extraction of distinct strategies, barriers and reactions in response to task demands as well as to the difficulties encountered by the mild NCD participants and controls. Thus, results showed that mild NCD participants implemented fewer proactive strategies before beginning the experiment, and then more compensatory strategies to support their task organization during task execution. More distracted and less likely to take into account the assistance offered, they validated and justified their performance more defensively and were more reactive to their difficulties than the control subjects. The results of the second article of the thesis thus highlight the innovative contribution of a functional assessment of CS as a tool for exploring the impact of cognitive decline in complex, ecological tasks that are similar to activities of daily living. Together, the studies in this thesis converge to support the complementary contribution of a functional assessment of CS to its traditional assessment in advancing knowledge about the impact of cognitive decline on language production in the mild NCD and AD populations.

Ces dernières années, de nombreuses études ont prouvé que la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) joue un rôle clé dans le processus de formation de la mémoire, le développement des connexions synaptiques et la régulation de la force synaptique. L’importance d’APP naît du fait que son clivage protéolytique produit le peptide bêta-amyloïde (Aβ), considéré comme l'un des facteurs cruciaux dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Les recherches se sont donc concentrées sur Aβ plutôt que sur le domaine intracellulaire APP (APP-ICD). Récemment, il a été démontré qu’APP-ICD affecte l'induction de la plasticité synaptique, et Aβ à haute concentration est connu pour induire une dépression synaptique. Ici, nous montrons qu’APP-ICD et Aβ fonctionnent ensemble et induisent une dépression synaptique en modifiant la transmission synaptique par effet additif. L’activation de la caspase-3 clivant APP-ICD est nécessaire pour la dépression à long terme. Nous constatons que l’activation de la caspase-3 et son site de clivage d’APP-ICD, ainsi que le clivage d’APP par la gamma-sécrétase sont nécessaires à la dépression synaptique dépendante d’Aβ. La microglie assure la clairance d’Aβ et certains effets de plasticité. Nous démontrons qu’elle médie partiellement la dépression synaptique dépendante d’Aβ. Les mécanismes par lesquels APP-ICD et Aβ médient la dépression synaptique ne sont pas connus. Ici, nous discutons de pistes possibles pour la recherche future, notamment des changements dans l'homéostasie du calcium en tant que cible thérapeutique potentielle. Comprendre comment APP-ICD et Aβ travaillent ensemble pour induire une dépression synaptique aiderait à développer de meilleurs traitements pour la maladie d'Alzheimer. / In recent years, more and more evidence has proven that the amyloid precursor protein (APP) plays a key role in the process of memory formation, the development of synaptic connections, and the regulation of synaptic strength. APP rose to prominence since its proteolytic cleavage produces the amyloid-beta (Aβ) peptide, which is believed to be one of the crucial factors in the development of Alzheimer disease. Therefore, most of the research focused on Aβ, while APP intracellular domain (APP-ICD) received much less attention. In a recent study, APP-ICD was shown to affect the induction of synaptic plasticity, and Aβ at high concentration is known to induce synaptic depression. Here we show that APP-ICD works together with Aβ to induce synaptic depression, meaning they have an additive effect that changes synaptic transmission. Caspase-3 cleaves APP-ICD, and its activation is required for long-term depression. We found that the caspase-3 cleavage site of APP-ICD and caspase-3 activation are needed for Aβ-dependent synaptic depression. We also show that cleavage of APP by gamma-secretase is needed for the effect. Microglia mediate clearance of Aβ as well as some plasticity effects. We demonstrate that microglia partially mediate Aβ-dependent synaptic depression. The mechanisms of how APP-ICD and Aβ mediate synaptic depression are not known, here, we discuss possible avenues for future research, specifically changes in calcium homeostasis as a potential therapeutic target. Hence, understanding how APP-ICD and Aβ work together to induce synaptic depression would aid in developing better treatments for Alzheimer disease.

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Aquesta tesi demostra que el peroxinitrit produït com a conseqüència del pèptid beta-amiloide (A) contribueix l'augment de la relació A42/A40 que ocorre a la malaltia d'Alzheimer. L'A42 contribueix a l'aparició de la malaltia degut a la seva major toxicitat (quan es compara amb l'A40) que resulta d'una gran estabilitat i capacitat agregativa. A més el peroxinitrit incrementa la toxicitat d'aquest degut a què potencia la seva agregació en forma d'oligomers altament tòxics. De fet els oligomers formats de nitro-A42 presenten una major toxicitat que aquells formats de A42 . En conjunt aquest resultats senyalen l'important paper que l'A42 té en la malaltia d'Alzheimer. Per altra banda, des de la identificació dels agregats d'A i la subseqüent formació dels cabdells neurofibrilars (NFT) com a els dos trets distintius de la malaltia, un gran esforç s'ha dedicat a establir els mecanismes moleculars que uneixen ambdós processos. Aquesta tesi demostra que el peroxinitrit format a partir de l'agregació de d'Ai la conseqüent nitrotirosinació de proteïnes, potencia l'agregació de la proteïna tau en forma de fibres. D'aquesta forma, la nitrotirosinació de la proteïna triosafosfat isomerasa (TPI) podria ser el vincle entre la toxicitat derivada del agregats d'Ai la patologia derivada de la proteïna tau. Per tant, la nitrotirosinació de la TPI podria explicar la progressió temporal que ocorre als cervells de pacients amb la malaltia d'Alzheimer des de la toxicitat induïda per l'Ai l'aparició dels NFT. Els resultats presentats en aquesta tesi podrien obrir nous aspectes en la recerca de la malaltia d'Alzheimer així com en altres malalties que cursin amb estrès oxidatiu i plegament erroni de proteïnes. / This thesis demonstrates that amyloid ß-peptide (Aß)-induced peroxynitrite contributes to the switch of the Aβ42/Aβ40 ratio that occurs in Alzheimer's disease (AD). Since Aβ42 is more toxic due to its higher aggregation and stability, it contributes to the trigger of the disease. In addition the aggregation of Aβ42 in form of the highly toxic oligomers is incremented by the presence of peroxynitrite. Moreover, these nitro-Aß42 oligomers are more toxic than those non-nitrated. All these results support the important role of peroxynitrite in AD etiology. Furthermore, since the identification of Aß accumulation and the subsequent formation of neurofibrillary tangles (NFT) as the two defining pathological hallmarks of AD, a fair amount of research on AD has been driven by the need to find the molecular mechanism linking Aß and NFT. This thesis shows the Aß-induced peroxynitrite, and the consequent nitrotyrosination of proteins, promotes tau fibrillization. Thus triosephosphate isomerase (TPI) nitrotyrosination could be the link between Aß-induced toxicity and tau pathology. Therefore, TPI nitrotyrosination may explain the temporal progression from Aß toxicity to NFT formation in AD brain. The work presented in this thesis could open a novel angle in the research of the pathophysiology of AD and could also have an impact to the research in other neurodegenerative diseases involving oxidative stress and protein misfolding.