Le design standard des essais randomisés de phase III suppose le recrutement d'un grand nombre de patients pour assurer un risque α de 0.025 unilatéral et une puissance d'au moins 80%. Ceci s'avérer difficile dans les maladies rares, ou encore si le traitement cible une population spécifique définie par un sous-type moléculaire rare. Nous avons évalué par simulation la performance d'une série d'essais randomisés. Au terme de chaque essai, s'il est associé à une amélioration significative, le traitement expérimental devient le contrôle de l'essai suivant. Les designs ont été évalués pour différents taux de recrutement, différentes sévérités de la maladie, et différentes distributions hypothétiques des effets d'un futur traitement. Nous avons montré, que sous des hypothèses raisonnables, une série d'essais de plus petite taille et avec un risque α relâché est associée à un plus grand bénéfice à long terme que deux essais de design standard. Nous avons enrichi cette approche avec des designs plus flexibles incluant des analyses intermédiaires d'efficacité et/ou futilité, et des designs adaptatifs à trois bras avec sélection de traitement. Nous avons montré qu'une analyse intermédiaire avec une règle d'arrêt pour futilité était associé à un gain supplémentaire et à une meilleure maitrise du risque, contrairement aux règles d'arrêt pour efficacité qui ne permettent pas d'améliorer la performance. Les séries d'essais à trois bras sont systématiquement plus performants que les séries d'essais à deux bras. Dans la troisième de la thèse, nous avons étudié les essais randomisés évaluant un algorithme de traitement plutôt que l'efficacité d'un seul traitement. Le traitement expérimental est déterminé selon la mutation. Nous avons comparé deux méthodes basées sur le modèles de Cox à effets aléatoires pour l'estimation de l'effet traitement dans chaque mutation : Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) en utilisant le package coxme et Maximum H-Likelihood (MHL) en utilisant le package frailtyHL. La performance de la méthode MIPL est légèrement meilleure. En présence d'un effet traitement hétérogène, les deux méthodes sousestime l'effet dans les mutations avec un large effet, et le surestime dans les mutations avec un modeste effet. / Large sample sizes are required in randomized trials designed to meet typical one-sided α-level of 0.025 and at least 80% power. This may be unachievable in a reasonable time frame even with international collaborations. It is either because the medical condition is rare, or because the trial focuses on an uncommon subset of patients with a rare molecular subtype where the treatment tested is deemed relevant. We simulated a series of two-arm superiority trials over a long research horizon (15 years). Within the series of trials, the treatment selected after each trial becomes the control treatment of the next one. Different disease severities, accrual rates, and hypotheses of how treatments improve over time were considered. We showed that compared with two larger trials with the typical one-sided α-level of 0.025, performing a series of small trials with relaxed α-levels leads on average to larger survival benefits over a long research horizon, but also to higher risk of selecting a worse treatment at the end of the research period. We then extended this framework with more 'flexible' designs including interim analyses for futility and/or efficacy, and three-arm adaptive designs with treatment selection at interim. We showed that including an interim analysis with a futility rule is associated with an additional survival gain and a better risk control as compared to series with no interim analysis. Including an interim analysis for efficacy yields almost no additional gain. Series based on three-arm trials are associated with a systematic improvement of the survival gain and the risk control as compared to series of two-arm trials. In the third part of the thesis, we examined the issue of randomized trials evaluating a treatment algorithm instead of a single drugs' efficacy. The treatment in the experimental group depends on the mutation, unlike the control group. We evaluated two methods based on the Cox frailty model to estimate the treatment effect in each mutation: Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) using package coxme and Maximum H-Likelihood (MHL) using package frailtyHL. MIPL method performs slightly better. In presence of a heterogeneous treatment effect, the two methods underestimate the treatment effect in mutations where the treatment effect is large, and overestimates the treatment effect in mutations where the treatment effect is small.

Cette thèse s'inscrit dans le contexte de la production et de l'utilisation du vecteur énergétique hydrogène dont le potentiel est très prometteur dans un paysage énergétique renouvelé. Plus exactement, cette étude traite des électrolyseurs et des piles à combustible de technologie PEM (membranes échanges de protons) fonctionnant à basse température. Dans une très large majorité, les études présentées ici se sont inscrites en partenariat étroit avec HELION Hydrogen Power, notamment dans le cadre du projet ANR AIRELLES (2008- 2011). Tout d'abord sont posées les bases de modèles (quasi-statique, dynamique petits signaux, dynamique forts signaux) génériques et applicables à une pile à combustible et à un électrolyseur. Les méthodologies de caractérisation ainsi que les techniques de paramétrisation de ces modèles utilisées sont ensuite exposées. L'intérêt de croiser toutes ces approches pour caractériser au plus juste les composants est illustré. A partir de cette vision commune des deux composants, le document est scindé en trois parties : - Une première partie porte sur une validation et une exploitation des modèles proposés via différentes études sur des piles à combustible alimentées en H2/air : 1) La recherche de signatures d'un engorgement et d'un assèchement d'une pile alimentée en H2/air. Ces signatures sont comparées à celles d'une pile alimentée en H2/02. 2) L'analyse des impacts d'harmoniques de courant hautes fréquences (représentatives d'un convertisseur continu-continu de type boost) sur un coeur de pile. Ces travaux s'inscrivent dans le cadre d'une collaboration avec le laboratoire FEMTO-ST/FCLAB (projet CNRS CO-CONPAC). - Une seconde partie porte sur la validation et la paramétrisation des modèles proposés pour l'électrolyseur. Deux techniques originales ont été proposées et testées : la première consiste en une approche multispectres d'impédance et la seconde en une approche multibalayages basses fréquences. - Une troisième partie décrit les moyens d'essais qui ont été conçus et déployés au cours de cette thèse aboutissant à une plateforme significative de tests dédiée à l'hydrogène sur le site l'INPT (Toulouse Labège). / This thesis is part of the production and use of hydrogen energy vector whose potential is very promising in a renewable energy landscape. More precisely, this study focuses on electrolysers and fuel cell using PEM technology (proton exchange membrane) operating at low temperature. Almost all the studies presented here were executed in close partnership with HELION Hydrogen Power; particularly in the context of the ANR project "AIRELLES" (2008-2011). Firstly are presented bases for models (steady-state, small signal dynamics, large signal dynamics) that are generic and applicable to a fuel cell and an electrolyzer. The characterization methodologies and parameterization techniques used are then presented. The interest to interbreed all these approaches to exactly characterize the components is illustrated. Using this common view of the two components, the document is divided into three parts: - The first part focuses on validation and exploitation of the proposed models through various studies on H2/air fuel cells: 1) The search for signatures of a flooding or a drying stack fuelled in H2/air. These signatures are compared with stack fuelled in H2/02. 2) The analysis of the impacts of high frequency current harmonics (representative of a DC-DC boost converter) on a cell heart. This work is part of collaboration with the laboratory FEMTO-ST/FCLAB (CNRS project CO-CONPAC). - A second part focuses on the validation and parameterization of models proposed for the electrolyzer. Two new techniques have been proposed and tested: the first one is a multispectral impedance approach and the second one a low frequencies multi sweep approach. - The third part describes the test facilities that have been designed and implemented in this thesis leading to a significant test platform dedicated to hydrogen on INPT site (Toulouse Labège).

Ces travaux s’inscrivent dans le cadre du projet EDIT(Efficient Distribution Truck, FUI19), piloté par le groupe Volvo Trucks, dont l’objectif de réduction de consommation pour 2020 est fixé à 13% par rapport à un véhicule actuel EURO-6. Le projet EDIT porte sur cinq axes techniques d’amélioration dont un consiste en l’obtention d’un système optimisé de transmission par courroie poly-V au regard des pertes de puissance. Actuellement les faces avant de moteur sont perfectionnées sur le plan mécanique ; cela signifie que la durée de vie de ses composants est optimisée, et que les nuisances vibratoires sont réduites. Par contre, des améliorations peuvent être apportées sur le plan énergétique. Cette thèse, qui a pour objectif d’investiguer les possibilités de réduction et d’optimisation des pertes de puissance sur les façades accessoires, se décline en trois parties : une caractérisation par l’analyse mécanique dynamique des matériaux viscoélastiques des courroies poly-V et des composantes de façade ; une modélisation, une optimisation et une implémentation logicielle des modèles de pertes de puissance ; validées par une dernière partie expérimentale sur banc d’essais. Les pertes de puissances dans une face avant moteur sont de plusieurs types : des pertes internes à la courroie poly-V (hystérésis du caoutchouc), des pertes externes à la courroie (glissement poulie/courroie) et des pertes internes aux composants (frottement dans les roulements). Ces pertes peuvent désormais être quantifiées et optimisées grâce aux modèles développés durant cette thèse. Ces modèles ont été validés et implémentés dans un outil de simulation (PLFead, Power Loss Front engine accessory drive), qui a été développé pour optimiser les pertes de puissance en tenant compte des paramètres de design et de fonctionnement des faces avant moteur. / This work is a part of the Efficient Distribution Truck (EDIT, FUI 19) project, led by Volvo Trucks, whose objective is to reduce distribution vehicles’ fuel consumption for 2020 by 13% when compared with the current production vehicle EURO-6. The EDIT project targets five areas of research and technical solutions, one of which consists of obtaining an optimized poly-V belt transmission concerning the power losses. In terms of lifetime of the mechanical components, reduction of noise and vibrations, the Front Engine Accessory Drives (FEADs) are currently one of the most technologically sophisticated systems. However, further improvements can be made to make the vehicles more energy efficient. This thesis, which aims at investigating possibilities for reducing and optimizing the power losses in the FEADs, is composed of three main parts: the characterization of the viscoelastic materials of the poly-V belts via Dynamic Mechanical Analysis (DMA) and the FEAD components; the modeling, the optimization and the implementation of the power loss models in a simulation tool; and their experimental validation through a test bench. The power losses occurring in a FEAD are of several types: poly-V internal losses (hysteresis of the belt-rubber), poly-V external losses (belt/pulley slip) and losses from the accessory drives (friction inside the bearings). These power losses can be quantified and optimized thanks to the models developed throughout this thesis. These models have been validated and implemented in a simulation tool (PLFead, Power Loss Front engine accessory drive), which has been developed to optimize the power losses taking into consideration the design parameters and operating conditions of the FEAD.

Le concept du moteur à détonation continue, ici appliqué à la propulsion spatiale, est basé sur la détonation entretenue dans une chambre annulaire par une arrivée continue de mélange réactif devant elle. Un dispositif expérimental a été conçu pour caractériser ses performances propulsives à pression atmosphérique ou sub-atmosphérique. Des blocages ou tuyères peuvent être adaptés à la section d'éjection du moteur pour en augmenter les performances. L'observation des phénomènes physiques liés à la détonation rotative a nécessité une métrologie et des caméras rapides. Les performances sont évaluées sur la base de mesures de poussée. La température de paroi et les vibrations sont également mesurées.<br /><br />Les observations expérimentales montrent l'existence d'un régime de fronts réactifs continus. Les études paramétriques sur le fonctionnement et la géométrie du moteur mettent en évidence la constance de ce régime de fronts. Leur nombre, constant en phase stationnaire, est généralement compris entre 1 et 8 selon les conditions d'essai, leur célérité évolue peu entre 1000 et 1300 m/s et le rapport de pression à travers les fronts est proche de 2 ou 3. Les caractéristiques de ce régime (pression, célérité) sont nettement inférieures aux propriétés des détonations Chapman – Jouguet principalement car le brassage du mélange frais avec les gaz brûlés dégrade ses propriétés réactives. La faisabilité du moteur à détonation continue a été démontrée mais ses performances devront faire l'objet d'autres études pour en préciser l'intérêt en propulsion.

Dans ce travail nous nous sommes penchés sur le transfert de puissance optimal par la maîtrise des comportements du véhicule de distribution à deux essieux. Nous avons étudié, plus particulièrement, l’énergie consommée par un véhicule hybride dans une zone urbaine ou péri-urbaine. Ce contexte nous a conduits à étudier l’utilisation d’une dynamique régénérative prenant en compte la dynamique transversale du véhicule sur une diversité d’architectures associée à une méthode de contrôle d’un système sur-actionné. Pour faire cela, nous avons développé : (i) un banc d’essais virtuel modulaire pour faire des études en termes énergétique d’un véhicule hybride de distribution, (ii) une architecture de contrôle optimal en vue de déterminer les commandes des actionneurs d’un système sur-actionné, (iii) et une dynamique régénérative afin de gérer l’énergie en prenant en compte la dynamique transversale qui est souvent présente lors de l’usage du véhicule en milieu urbain. Les modules du banc d’essais virtuel construits dans ce travail permettent de faire des études de l’énergie consommée pour toutes les architectures du véhicule envisagées sans changer les modèles de chaque module. Ce banc est composé d’un modèle complet du comportement de la dynamique du véhicule, d’un modèle du système de direction, d’un modèle des systèmes de traction et de freinage et d’un modèle des composants électriques. Tous les modèles de ce banc ont été validés par des expériences. Ceux-ci nous assurent la capacité de valider et justifier les lois de commande ainsi que d’évaluer les termes de l’énergie consommée. Un module de l’architecture de contrôle optimal a également été construit dans ce travail. Il nous a servi à déterminer la commande optimale des actionneurs par l’utilisation de l’allocation de contrôle et pour simuler les comportements de toutes les architectures du véhicule en utilisant les contraintes liées à celles-ci. Les analyses des résultats obtenus montrent que l’architecture de contrôle optimal proposée est suffisante pour déterminer les commandes des actionneurs ainsi que pour garantir la stabilité du véhicule malgré qu’aucun critère de ce genre ne soit intégré dans le problème d’optimisation. Les gains possibles par rapport à l’architecture conventionnelle, qui ont été déterminés, assurent que l’approche proposée permet effectivement de réduire l’énergie consommée par le véhicule. Les études paramétriques de la dynamique régénérative du véhicule démontrent que les systèmes sur-actionnés permettent de récupérer de l’énergie dans les cas où les actionneurs ont un très bon rendement. Dans ce cas, le principe de la dynamique régénérative est une voie d’amélioration pour les véhicules de distribution (charge importante et conditions d’utilisation en milieu urbain). / In this work, we have studied the energy optimal transfer by controlling the delivery vehicle behaviors. We studied, in particular, the energy consumed by a hybrid vehicle in the urban area. This context led us to investigate the use of a regenerative dynamics by taking into account the vehicle lateral dynamics on a variety of architectures associated with a method for controlling an over-actuated system. To do this, we have developed: (i) a modular virtual test bench to study the energy terms of delivery hybrid vehicle, (ii) an optimal control to determine the actuator inputs of over-actuated system, (iii) and regenerative dynamics to manage energy by taking into account the vehicle lateral dynamics. The virtual test bench constructed in this work allow for studies of the energy consumed for all architectures without changing of each module. This bench is composed the models of vehicle dynamics, steering, traction, braking, and electrical components systems. All models of this bench have been validated by experiments. It provides us the ability to validate and justify the control inputs of actuators and to evaluate the energy consumed terms. The optimal control module by using the allocation controller was also built in this work. It allows us to determine the optimal inputs of the actuators and to simulate the behaviors of all vehicle architectures under the constraints related with different architectures. The results show that the allocation controller is sufficient to determine the actuator inputs and to ensure the vehicle stability without the integration of additional criteria in the optimization problem. The energy gains in comparison with conventional architecture, which have been determined, ensure that the proposed approach effectively reduce the energy consumed by the vehicle. The parametric studies show that the regenerative dynamics can be used to recover energy in the case where the actuators have a very good performance and fast dynamics. In this case, the principle of regenerative dynamics is being improved for delivery vehicles (heavy load and in urban areas).

Les tubes gaine et tubes guide réalisés en alliage de zirconium et utilisés dans les réacteurs à eau pressurisée constituent des éléments de structures essentiels de ce type de réacteur. Soumis à de multiples sollicitations (irradiation, corrosion, hydruration…), ils subissent aussi des contraintes mécaniques multiaxées à une température d'environ 320 °C, ce qui induit du fluage thermique. Cette thèse a pour but d'étudier l'influence de trois paramètres sur le comportement en fluage d'alliages de zirconium qui sont fortement anisotropes : le trajet de chargement, l'état métallurgique et la composition chimique. Compte tenu de la géométrie particulière de ces tubes mais surtout de la multiaxialité des chargements en service (pression interne qui augmente, contrainte axiale…), la première partie de la thèse a consisté en la mise au point d'un dispositif de fluage adapté. Celui-ci a été testé et validé en réalisant des essais sur Zircaloy 4 détendu. La suite de l'étude a été menée à une température fixe, 400 °C, en réalisant des essais pour déterminer deux courbes iso-vitesses de fluage (5 10-9 et 3,510-8 s-1) pour chacun des matériaux testés. La comparaison entre les résultats obtenus sur le Zircaloy 4 détendu et recristallisé a permis de déterminer les effets de l'état métallurgique sur le fluage dans cette gamme de vitesses. L'alliage de référence (M5®) nous a permis de montrer, qu'à cette température, pour cette gamme de contraintes, l'ordre des étapes de mise en charge ne semblait pas avoir d'influence sur le comportement en fluage. Les effets de l'oxygène, de l'étain et du fer ont pu être étudiés grâce à 5 autres alliages (M5® haut et bas oxygène, quaternaires Q12, Q32 et Q42). Enfin, à l'aide du logiciel Sidolo, en utilisant d'une part la base expérimentale sur le M5® et d'autre part celle sur le Zircaloy 4 recristallisé, deux modélisations macroscopiques ont été ajustées sur les résultats expérimentaux. La première utilise un critère de Von Mises (isotrope), la seconde un critère de Hill plus adapté pour les matériaux anisotropes. Aucun de ces deux modèles ne parvient à rendre compte de la forte anisotropie du comportement de fluage à 400°C en particulier pour des valeurs de σZZ / σθθ entre 0,5 et 1. / Fuel rods and cladding tubes in zirconium are essential structural parts of Pressurized Water Reactors. There are submitted in service to aggressive environment (vapour at ~320°C, 155 bars, and irradiation) and to multiaxial mechanical loadings leading to thermal creep which has to be quantified. The present work aims to determine the effects of 3 parameters on the mechanical behaviour of different zirconium alloys: the loading path, the metallurgical state (stress-relieved, recrystallized) and the chemical composition. The first step to take was to develop a new device adapted to different geometries of tubes, and to validate it by comparing experimental results obtained upon the stress-relieved Zircaloy 4 to bibliographical results. Second, a large database has been constituted on the M5® in order to highlight the effects of an overloading or of cycling on the circumferential stress, and of the loading path (application of the axial then the circumferential stress, or the contrary or proportional loading). Then by comparing the behaviour of the recrystallized and the stress-relieved Zircaloys 4, the effects of the metallurgical state on this hexagonal alloy on the creep behaviour have also been studied. Lastly, the effects of oxygen, stain and iron have been quantified due to 5 other alloys (M5® low and high oxygen, Q12, Q32 and Q42). The last step of this work corresponds to the model of the macroscopic behaviour of 2 alloys (M5® and Zircaloy 4) with isotropic and anisotropic criteria to prove the necessity of developing a new and strong model adapted to highly anisotropic alloys like Zirconium alloys

Ce travail de thèse concerne l'étude d'extracteurs d'air hybrides éoliens. Il se décompose en des investigations amont et appliquées. Dans la partie amont, des simulations fines ont été effectuées en conduite carrée avec et sans rotation, pour des nombres de Reynolds turbulents de l'ordre de 600, afin d'analyser l'impact de la rotation sur la turbulence. Elles ont montré que la rotation rompt la symétrie de l'écoulement. La partie appliquée est dédiée à la conception d'une nouvelle géométrie d'extracteur d'air. Cette géométrie a été proposée à partir de l'analyse de simulations RANS. Ses performances ont été confirmées par des mesures expérimentales sur banc d'essais. Les tests en soufflerie d'un système de captage d'énergie éolienne, conçu pour l'extracteur, ont mis en évidence son adéquation au régime de fonctionnement de l'extracteur. Les essais expérimentaux de l'extracteur complet, montrent que le système de captage apporte une part significative de l'énergie. Des essais en soufflerie ont permis d'observer le comportement global de l'extracteur. / This PhD work concerns the study of hybrid air extractors. It is composed of upstream and applied investigations. In the upstream part, fine simulations are realized in square duct flow with and without rotation to analyse the impact of rotation on turbulence. It is found that rotation removes symmetry property of the flow with turbulent Reynolds number of 600. The applied part is dedicated to the conception of a new air extractor geometry. This geometry is proposed from the analyse of RANS simulations. Its performances are confirmed by experimental measurements on test rig. Wind tunnel tests of a wind power capturing system, designed for the extractor, show a good adequation to the operating regime of the extractor. Experimental investigations on the complete air extractor, show the wind power capturing system brings a significant part of the energy. Wind tunnel tests allow to observe the complete air extractor behaviour.

La thèse porte sur la sélection de poses optimales pour la calibration géométrique et élasto-statique de robots industriels utilisés pour l'usinage de pièces des grandes dimensions. Une attention particulière est accordée à l'amélioration de la précision de positionnement du robot après compensation des erreurs géométriques et élasto-statiques. Pour répondre aux exigences industrielles des opérations d’usinage, une nouvelle approche pour la définition d'essais pour la calibration de robots sériels et quasi-sériels est proposée. Cette approche est basée sur un nouveau critère de performance, orienté applications industrielles, qui évalue la qualité du plan d'essais pour la calibration via la précision de positionnement du manipulateur après compensation d'erreurs, et tient compte des spécificités de la tâche manufacturière à réaliser au moyen de configurations tests. Contrairement aux travaux précédents, l'approche développée requiert seulement une mesure des positions de points et non d’orientation de corps rigides à l’aide d’un système de mesure externe tel qu’un laser tracker. Cette méthode permet ainsi d'éviter les problèmes de non-homogénéité dans les équations d'identification. Par ailleurs, afin de prendre en compte l'impact du compensateur de gravité,qui induit une chaîne cinématique fermée, le modèle de raideur est étendu en y incluant certains paramètres élasto-statiques dont les valeurs dépendent de la configuration du robot. Une méthodologie pour la calibration des modèles de compensateurs de gravité est ainsi proposée. Les avantages des techniques développées pour la calibration de robots industriels dédiés à des opérations d’usinage sont validés et mis en évidence expérimentalement, à travers la calibration géométrique et élasto-statique du robot industriel KUKAKR-270. / The thesis deals with the optimal pose selection for geometric and elastostatic calibration for industrial robots employed in machining of large parts. Particular attention is paid to the improvement of robot positioning accuracy after compensation of the geometric and elastostatic errors. To meet the industrial requirements of machining operations, a new approach for calibration experiments design for serial and quasi-serial industrial robots is proposed. This approach is based on a new industry-oriented performance measure that evaluates the quality of calibration experiment plan via the manipulator positioning accuracy after error compensation, and takes into account the particularities of prescribed manufacturing task by introducing manipulator test-poses. Contrary to previous works, the developed approach employs an enhanced partial pose measurement method, which uses only direct position measurements from an external device and allows us to avoid the non-homogeneity of relevant identification equations. In order to consider the impact of gravity compensator that creates closed-loop chains, the conventional stiffness model is extended by including in it some configuration dependent elastostatic parameters, which are assumed to be constant for strictly serial robots. Corresponding methodology for calibration of the gravity compensator models is also proposed. The advantages of the developed calibration techniques are validated via experimental study, which deals with geometric and elastostatic calibration of a KUKA KR-270 industrial robot.

La vancomycine est l'un des antibiotiques les plus prescrits, principalement utilisé pour les infections suspectées et confirmées à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Les infections par des souches de SARM font peser une charge importante sur le système de santé, à laquelle s'ajoute l'incertitude qui demeure quant à la posologie optimale de la vancomycine. Les récentes lignes directrices révisées sur le suivi thérapeutique de la vancomycine, publiées en 2020, avalisent principalement l'estimation directe de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) par l'utilisation d'équations bayésiennes ou pharmacocinétiques (PK) de premier ordre pour le suivi thérapeutique. Pour mieux informer la posologie de la vancomycine, nous avons d'abord mis à jour une revue précédente des analyses pharmacocinétiques de population (PopPK) de la vancomycine publiées chez les adultes et les enfants. Pour ce faire, nous avons déterminé les caractéristiques des modèles pharmacocinétiques rapportés et identifié les diverses sources potentielles de variabilité observées dans différentes sous-populations particulières. Motivés par la controverse existante autour des nouvelles directives de surveillance thérapeutique de la vancomycine et par l'absence d'une étude approfondie des méthodes recommandées, nous avons recueilli des données hospitalières et construit un cadre de modélisation qui nous a permis d'évaluer les recommandations des directives sur les méthodes de surveillance, tout en considérant une variété de scénarios et d'hypothèses cliniques réalistes. Notre analyse a confirmé que la surveillance bayésienne est la méthode la plus rapide et la plus fiable, à condition qu'elle soit correctement mise en œuvre, la plus importante condition pour cela étant l'utilisation de modèles bayésiens a priori appropriés. De plus, nous avons montré que le suivi bayésien ne nécessite pas nécessairement des niveaux de concentration de types creux ou pic et peut en fait être réalisé en utilisant un niveau aléatoire. Aussi, nous avons démontré que l'utilisation correcte des équations pharmacocinétiques de premier ordre exigerait au moins deux mesures de concentration à l'état d'équilibre. L’utilisation de la méthode creux-seulement de la vancomycine à l'état d'équilibre peut être tout aussi efficace dans certaines situations que nous avons explorées ici. En considérant la larges étendue et la grande variabilité des populations traitées à la vancomycine en termes d'âge, de gravité de l'infection et de scénarios cliniques, cette thèse adopte un regard objectif pour évaluer quantitativement le gain potentiel de chaque méthode de surveillance de la vancomycine, en explorant leur adéquation en termes d'effort nécessaire, de disponibilité des ressources et de gain potentiel. Compte tenu des lignes directrices sur la vancomycine récemment publiées et de la controverse qui persiste, nous pensons que cette thèse a permis de démêler la variété et la complexité de l'utilisation de la vancomycine et a apporté un éclairage supplémentaire plus objectifvement informé vers un suivi thérapeutique optimal de la vancomycine. / Vancomycin is among the most prescribed antibiotics, mainly used for suspected and confirmed methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections. Infections by MRSA strains carry a substantial burden on the health care system, supplemented by the uncertainty that remains regarding vancomycin optimal dosing. The recent revised vancomycin therapeutic monitoring guidelines published in 2020, endorsed primarily the direct estimation of area under the concentration-time curve (AUC) through the use of Bayesian or first-order pharmacokinetic (PK) equations monitoring. To better inform vancomycin dosing, we first updated a previous review of published vancomycin population pharmacokinetic (PopPK) analysis in both adults and children. This was accomplished by determining the characteristics of the reported pharmacokinetic models and identifying the potential various sources of variability observed in different special subpopulations. Motivated by the existing controversy around the new vancomycin therapeutic monitoring guidelines and the lack of a thorough investigation of the recommended methods, we collected hospital data and built a modeling framework that allowed us to assess the guideline recommendations of monitoring methods while considering a variety of realistic clinical scenarios and assumptions. Our analysis affirmed that Bayesian monitoring is the fastest and most reliable method, conditional on its proper implementation, the most important being the use of proper Bayesian priors. Moreover, we showed that Bayesian monitoring does not necessarily require trough or peak concentration levels and can in fact be performed using a random level. Proper use of first-order PK equations required at least two steady-state concentration measurements. Alternatively, simpler trough-only vancomycin monitoring near steady-state can be as effective in certain cases that we explored here. By considering the wide ranges and the high variability in populations treated with vancomycin in terms of age, the severity of infection, and clinical scenarios, this thesis takes an objective look to quantitatively assess the potential gain of each vancomycin drug monitoring method, by investigating their suitability in terms of the effort needed, the availability of resources and the resulting gain. Considering the recently released vancomycin guidelines and the ensuing controversies between well-established clinical teams, we believe that this dissertation helped untangle the variety and complexity of vancomycin use and brought additional insights towards a more objective and optimal vancomycin therapeutic monitoring.

De cette thèse, une nouvelle méthode éléments finis hybride MAX-FEM dédiée à la modélisation thermomécanique des structures avec couches minces a été développée. Cette nouvelle approche se base sur un couplage analytique-numérique de deux méthodes : les Développements Asymptotiques Raccordés (MAE) et la Partition de l'Unité (PUM). Ce couplage consiste à construire l'enrichissement de la PUM par MAE est mène à une forme corrigée de la méthode des éléments finis classique (FEM). Cette correction est obtenue à travers des matrices de correction contenant les informations géométriques et caractéristiques du matériau de la couche mince. Les matrices introduites par l'approche MAX-FEM simplifient son implémentation numérique sous différents codes de calculs (MATLAB, ABAQUS, ...) et permettent l'obtention de la solution globale en un seul calcul. Les résultats obtenus par la MAX-FEM pour des applications 1D et 2D thermomécaniques montrent une très bonne précision avec un temps de calcul minimal et sans raffinement de maillage. De plus, la MAX-FEM surmonte les limitations de la MAE ainsi que celle de la PUM en termes de nombre de calculs, de la sensibilité aux propriétés des matériaux, des conditions aux limites ainsi que l'intégration numérique. Finalement, l'approche MAX-FEM est exploitée pour le développement d'un nouveau protocole expérimental dédié à la caractérisation thermique des couches minces. Ce protocole vise l'identification, de manière simple, de la conductivité thermique de la couche mince après son élaboration et sous les deux régimes transitoire et permanent. L'approche consiste à confronter la nature du transfert thermique d'une éprouvette homogène à une contenant une couche mince. La différence relevée est directement liée à la conductivité thermique de la couche mince. Les résultats obtenus, après réalisation du banc d'essais, montrent une bonne précision de l'approche avec une méthodologie de mesure simple à mettre en oeuvre / This work introduces a new simplified finite elements method MAX-FEM based on hybrid analytical-numerical coupling. This method is intended to the multi-scales analysis of transient thermomechanical behavior of mediums containing thin layers such as bounded and coated structures. The MAX-FEM consists in correcting the classical Finite Elements Method (FEM) by correction matrices taking into account the presence of thin layers without any mesh refinement. The proposed correction is based on the analytical approach of Matched Asymptotic Expansions (MAE) and the numerical method of Partition of Unity Method (PUM). The developed approach can easily implemented under different numerical codes (MATLAB, ABAQUS, ...) and can be used to perform mechanical, thermal and thermomechanical analyses of 1D and 2D bounded and coated structures. The obtained results show a good accuracy with short computation time, and without any required mesh refinement. Also, the developed method overcomes the limitation of the MAE and PUM methods by exploiting the advantages of their coupling. Finally, the MAX-FEM approach was also used to develop an experimental test bench intended to the thermal characterization of thin layers. Indeed, a simple confrontation between the heat transfer in an homogeneous structure and a second structure with thin layer allows identifying the thermal conductivity in both transient and stationary regimes. The test bench is simple to release and the obtained results for brazed structure show a good accuracy of the developed approach.