L’accessibilité des établissements d’enseignement pour les personnes déficientes est un sujet d’actualité mais qui reste encore peu connu. La loi du 11 février 2005 a posé une obligation d’accessibilité des établissements recevant du public. Parmi les lieux concernés, l’école doit répondre à cette obligation. Afin que les élèves déficients aient les mêmes possibilités d’insertion professionnelle, cette accessibilité doit être possible tout au long du parcours scolaire. La mise en accessibilité des établissements scolaires serait la première étape pour permettre aux personnes déficientes d’avoir une place à part entière dans la société, l’école étant le premier lieu de socialisation pour un enfant. Il est impossible de prévoir un aménagement spécifique pour chacun. Il faut, dans un souci d’équité et de justice, répondre aux besoins de tous, en préservant tous les intérêts. Il est utile de cerner avec précision les besoins de tous les acteurs impliqués. Quels sont les effectifs d'enfants déficients scolarisés, à l’échelle européenne et nationale, et quelle est leur évolution ? Au travers d’une approche historique, juridique et géographique, statistique et démographique, il apparaît que l’accessibilité des établissements d’enseignement pour les élèves déficients a évolué en France comme en Europe. Une recherche plus locale permet de tirer les conséquences en termes d’accessibilité physique (cheminements, comparaison entre les différents types de bâtiments…) et d’examiner concrètement les problèmes soulevés. Nous saurons ainsi comment améliorer l’accessibilité des établissements d’enseignement pour les personnes déficientes et permettre la mise en place d'une chaîne d'accessibilité cohérente. / The accessibility of the educational institutions for people with disabilities is a topical subject, but still little known. The Act of 11 February 2005 laid down an obligation of accessibility of public buildings. Among the concerned premises, school must meet this obligation. In order to give deficient students the same opportunities of vocational integration, this accessibility must be possible throughout the entire school career. To make schools accessible the first step would be to enable people with disabilities to have a place in society, the school being the first place of socialization for a child. It is useful to identify with precision the needs of all the actors involved. What is the number of children with disabilities in school at a European and national level and what are their evolution ? Through a historical, legal, geographical, statistical and demographic approach it appears that the accessibility of educational buildings for disabled students has evolved in France as well as in other European countries. More local research allows to draw conclusions in terms of physical accessibility (paths, comparison between the different types of buildings…) and to examine the issues raised in practical terms. Thus, we will know how to improve the accessibility of the educational institutions for disabled people and allow the establishment of a chain of consistent accessibility.

L'accessibilité des territoires aux populations atteintes de déficiences est un objectif désormais affiché des politiques publiques les concernant. Centrées pendant longtemps autour du corps, les conceptions du handicap ont évolué de considérations strictement médicales (réadaptations) à une démarche sociale (Etat-providence) puis vers l'émerge du rôle de l'environnement dans la production des situations de handicaps. Les lois mises en place depuis 1975 en France sont porteuses de nouvelles pratiques urbaines axées sur l'accessibilité en particulier dans la conception des espaces et bâtiments publics. Cette pratique innovante est confrontée à une réalité de terrain : un espace urbain normé, historiquement conçu autour d'un corps standard. La multiplicité des acteurs intervenant sur le territoire fragmente l'espace en créant une multitude de ruptures et de discontinuités dans la chaîne d'accessibilité. Face à ce constat, la loi de 2005 impose aux collectivités territoriales le défi obligatoire pour 2015 de la mise en conformité du patrimoine public en réalisant des diagnostics d'accessibilité et les aménagements nécessaires aux besoins et aux usages des populations déficientes. L'apport du géographe dans l'identification des discontinuités spatiales peut-elle être le point de départ d'une dynamique spatiale vecteur de développement économique et de lien social ? L'espace est appréhendé dans une double dimension en explorant le champ des actions et celui des pratiques des différents acteurs territoriaux. Cette lecture permet d'aborder les enjeux sociaux en dévoilant le processus relationnel que les acteurs nouent avec l'espace dans le partage de celui-ci entre les hommes.

MeCP2 est une protéine multifonctionnelle agissant à de nombreux niveaux de contrôle des programmes génétiques. Un mauvais dosage de MeCP2 cause un groupe de maladies neurologiques dont le point commun est une déficience intellectuelle sévère. Des mutations ou une délétion de MECP2 causent le syndrome de Rett chez les filles, alors que sa surexpression cause chez les garçons le syndrome de duplication de MECP2. Plusieurs modèles murins de Mecp2-pathies ont été générés qui permettent d’expliciter les mécanismes qui sous-tendent l’apparition des symptômes dans ces différentes maladies. Dans notre laboratoire, deux modèles murins sont utilisés: le modèle Mecp2tm1Bird qui présente une déficience en Mecp2 et le modèle Mecp2Tg1 présentant une surexpression de Mecp2. Ce travail de thèse a permis de caractériser l’évolution postnatale des déficits moteurs et physiologique affectant la souris Mecp2Tg1. Nos résultats montrent que la surexpression de Mecp2 conduit à l’apparition de problèmes moteurs, et des convulsions chez la souris. En parallèle, nous avons étudié les déficits neuronaux affectants la voie GABAergique et glutamatergique chez la souris déficiente en Mecp2. Nous avons montré que la déficience en Mecp2 cause une dérégulation de la transmission synaptique dépendante du ‘territoire’ et de l’âge de la maladie. Ces dérégulations sous-tendent vraisemblablement des différences neurophysiologiques importantes entre les régions du cerveau qu’il nous reste encore à découvrir. Par ailleurs, nous avons constaté que la stimulation pharmacologique du système GABAergique par la Tiagabine, permet d’augmenter la survie des animaux Mecp2-déficients. / MeCP2 is a multifunctional protein acting on many levels of control of genetic programs. Thus, an abnormal dosage of MeCP2 protein causes a group of neurological disorders with a common feature of severe intellectual disability. Mutations or deletions in MECP2 gene cause Rett Syndrome in females, whereas in boys its overexpression causes the MECP2-duplication Syndrome. Several mouse models of MECP2-pathologies were generated. The use of these models is crucial for understanding the mechanisms underlying the onset of symptoms related to the pathology. In our laboratory, two mouse models are under study: The Mecp2tm1Bird model with an Mecp2 deficiency and the transgenic Mecp2Tg1 model with a double expression of Mecp2. My thesis work enabled the characterization of the postnatal physiological and motor deficits affecting Mecp2Tg1 mice. My work led to a better understanding of the gene dosage effect. Our results showed that overexpression of Mecp2 in mice, led to the occurrence of motor problems, and seizures. In parallel, we studied the neural deficits affecting the GABA and the glutamate pathway in several structures of the Mecp2 deficient brain (Mecp2tm1bird). We showed that Mecp2-deficiency causes deregulation of the synaptic transmission, which is dependent on the area, and the age of the study. These deregulations underlie significant neurophysiological differences between the different regions of the brain that we still have to uncover. Furthermore, we found that pharmacological stimulation of the GABA system with Tiagabine, a molecule capable of acting on GABA transporters to prevent its uptake, increases the survival of Mecp2-deficients animals.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la première cause de mortalité dans le monde. Des efforts significatifs ont été menés pour améliorer la prévention des MCV et ont abouti à une réduction du taux de mortalité. Cependant, un ralentissement considérable du taux de réduction des MCV a été observé à partir de 2011 malgré les nouvelles avancées thérapeutiques. Ces taux alarmants justifient le besoin de découvrir de nouvelles thérapies afin d’améliorer la prévention des MCV dans la population générale. Des taux élevés de cholestérol total et transporté par les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont fortement liés aux MCV athérosclérotiques. Ainsi, les thérapies hypolipémiantes sont les thérapies les plus utilisées pour prévenir les MCV. Nos résultats antérieurs ont identifié Golgi glycoprotein 1 (GLG1) comme étant une nouvelle protéine impliquée dans le métabolisme lipidique. Par conséquent, notre étude actuelle vise à démontrer l'effet de GLG1 sur le développement de l'athérosclérose. Pour étudier cet effet, nous avons réduit l'expression de GLG1 (silençage génique ou knockdown) dans le foie de souris hypercholestérolémiques Apoe-/- en utilisant un virus adéno-associé de type 8 (AAV8) véhiculant un petit ARN en épingle à cheveux (shRNA) ciblant GLG1. Deux semaines post-injection, les souris ont été nourries par un régime occidental pendant 12 semaines. L'étude a révélé que le knockdown de GLG1 réduit significativement les taux plasmatiques de cholestérol total, de lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de LDL et diminue les lésions athérosclérotiques au niveau du sinus aortique. Cependant, nos résultats ont démontré que le knockdown de GLG1 à l’aide du système AAV8 n'était pas stable pendant toute l'étude, le rendant inefficace au-delà de 2 mois. En résumé, nos résultats montrent que le knockdown de GLG1 réduit les taux de cholestérol plasmatique ainsi que la progression de l'athérosclérose chez les souris Apoe-/-. Cette réduction s'est produite en dépit de la perte progressive du knockdown de GLG1 et est probablement liée à la réduction de la sécrétion d'apolipoprotéines B100. Ces résultats montrent que GLG1 est une cible thérapeutique prometteuse pour abaisser les taux de cholestérol plasmatique, en particulier les VLDL et LDL, et prévenir le développement de l'athérosclérose. / Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death worldwide. Significant efforts have been made to prevent CVD and have resulted in a reduced mortality rate. However, a considerable slowdown in the reduction rate of CVD has been observed starting in 2011 despite new therapeutic advances. These alarming rates justify the need to discover new therapies to improve the prevention of CVD in the general population. High levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) are strongly linked to atherosclerotic cardiovascular diseases. Thus, lipid-lowering therapies are the most used therapies to prevent CVDs. Our previous study identified Golgi glycoprotein 1 (GLG1) as a new protein involved in lipid metabolism. Therefore, our current study aims to demonstrate the effect of GLG1 on the development of atherosclerosis. To study the effect of GLG1 on atherosclerosis, we reduced GLG1 expression in hypercholesterolemic Apoe-/- mice livers using an adeno-associated virus coding for a short hairpin RNA (shRNA) targeting GLG1 then 2 weeks post-injection mice were fed a Western diet for 12 weeks. The study revealed that GLG1 knockdown significantly reduced plasma total cholesterol levels, especially very low-density lipoprotein (VLDL)- and LDL-C, and atherosclerotic lesions in the aortic root. However, our results showed that AAV-mediated GLG1 knockdown was not stable during the entire study, making it ineffective in lowering plasma cholesterol levels beyond 2 months. In summary, our results show that lowering GLG1 expression reduces plasma cholesterol levels as well as atherosclerosis progression in Apoe-/- mice. Remarkably, the reduction in atherosclerosis occurred in spite of the gradual loss of GLG1 AAV-mediated knockdown and is likely related to the reduced apolipoptotein B100 secretion. These findings demonstrate that GLG1 is a promising therapeutic target for lowering plasma cholesterol levels, particularly VLDL- and LDL-C, and preventing atherosclerosis development.

Les mammifères femelles naissent avec un très grand nombre de follicules ovariens primordiaux (104-106); par contre, la grande majorité (99%) de ces follicules n’atteignent jamais la maturité et subissent l’atrésie, principalement par l’apoptose des cellules de la granulosa. Notre laboratoire a démontré que les hyaluronidases des mammifères induisent l’apoptose des cellules de la granulosa et sont impliquées dans l’atrésie des follicules mais que cet effet apoptotique ne serait pas dû à leur activité enzymatique. Notre modèle propose que les hyaluronidases aient un rôle dans les follicules non destinés à ovuler. Le but de la présente étude est d’évaluer la folliculogénèse et la fertilité des souris déficientes de ces enzymes. Les résultats montrent que la délétion de Hyal-3 ne semble pas affecter la fonction ovarienne des souris mais qu’il pourrait y avoir un effet compensatoire par Hyal-1 chez les souris déficientes de Hyal-3 étant donné que son expression est augmentée chez ces souris. La délétion de Hyal-1 a pour effet d’augmenter le nombre des follicules primordiaux, primaires et secondaires, particulièrement chez les souris de bas âge, et de diminuer le niveau d’apoptose des cellules de la granulosa. Afin d’évaluer la fonction de Hyal-1, -2 et -3 sans effet compensatoire entre elles, nous avons voulu créer une souris déficiente des ces 3 hyaluronidases spécifiquement dans les gonades en utilisant le système Cre/loxP. Un vecteur contenant la séquence Cre sous le contrôle du promoteur de Inhibin-α, qui conduit l’expression des gènes en aval chez les cellules somatiques des gonades, a été construit avec succès. En conclusion, cette étude nous révèle que Hyal-3 ne semble pas affecter la fonction ovarienne mais que la délétion de Hyal-1 augmente la folliculogénèse et diminue l’apoptose des cellules de la granulosa. / Female mammals are born with a large number of ovarian primordial follicles, though the vast majority of these never reach the preovulatory stage and undergo atresia, mainly through granulosa cell apoptosis. Our laboratory has established that mammalian hyaluronidases induce apoptosis of ovarian granulosa cells and that they are involved in follicular atresia but that their apoptotic effect is not due to their enzymatic activity. Our model suggests that mammalian hyaluronidases might have a role in follicles not destined to ovulate. The aim of this study was to evaluate the folliculogenesis and fertility of mice devoid of these enzymes. Our results showed that Hyal-3 KO mice have normal folliculogenesis, which could be explained by a compensatory effect of Hyal-1 since its expression is upregulated in these mice. In contrast, Hyal-1 KO mice had increased numbers of primordial, primary and secondary follicles, particularly in young mice, and lower levels of granulosa cell apoptosis. In order to investigate the effect of the three hyaluronidases, Hyal-1, -2 and -3, without a compensatory effect by one another, we decided to create a transgenic mouse deficient in all these three hyaluronidases but only in the gonads by using the Cre/loxP system. We successfully created a plasmid containing the Cre sequence under the control of Inhibin-α promoter, which conducts gene expression in somatic cells of the gonads. In conclusion, the present work demonstrates that Hyal-3 does not have any effect on ovarian function, but that deletion of Hyal-1 in mice promotes increased folliculogenesis and lowers granulosa cell apoptosis.

L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) liées aux protéoglycanes de la paroi artérielle. Des anticorps chimériques (ch) qui se lient aux glycosaminoglycanes (GAG) ont été générés. L'hypothèse est que la vaccination avec le chP3R99, un anticorps chimérique mutant de l'hybridome P3, pouvait interférer avec la rétention des LDL par l’induction d’une cascade d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Des souris mâles déficientes en apolipoprotéine E ont été soumises à une diète hypercholestérolémique et ont reçu 5 injections sous-cutanées de 50 μg de vaccin chP3R99 ou de vaccin chP3S98 (un mutant de faible réactivité). Les injections ont été effectuées à chaque semaine ou aux 2 semaines. Au moment du sacrifice, l'aorte perfusée avec du PBS a été excisée et analysée après coloration au Oil Red-O. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de lésions sur la superficie totale de l'aorte. La réactivité contre le chP3R99, chP3S98, l’héparine, le sulfate de dermatane et de chondroïtine des sérums de souris immunisées a été mesurée par ELISA. De plus, la liaison de l'anticorps chP3R99 aux GAG dans la lésion d'athérosclérose a été observée par un appareil de visualisation in vivo.Nos résultats montrent que l’immunogénicité des anticorps chP3R99 est supérieure à celle des anticorps chP3S98 et que le sérum des souris immunisées avec le chP3R99 présente des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Cet effet est associé à une réduction de 42 % (p < 0.01) du pourcentage de lésions athérosclérotiques chez les souris vaccinées. L'utilisation d’une immunisation active avec l’anticorps chP3R99 pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose. / Atherosclerosis is characterized by the accumulation of low density lipoprotein (LDL) associated with the proteoglycans of the arterial wall. Chimeric (ch) antibodies that react against glycosaminoglycans (GAG) were generated. We tested the hypothesis that vaccination with chP3R99, a mutant chimeric antibody of the P3 hybridoma, could interfere with the retention of LDL by inducing a cascade of anti-idiotypic antibodies directed against the GAG.Male mice deficient in apolipoprotein E fed with a hypercholesterolemic diet were given five subcutaneous injections of 50 μg of chP3R99 or chP3S98 (a mutant with low reactivity) vaccine. The injections were performed every week or every two weeks. After sacrifice, the aorta was perfused with PBS, excised and analyzed after staining with Oil Red-O. The results were expressed as a percentage of lesions areas on the total area of the aorta. The reactivity of the sera obtained was tested against the chP3R99, chP3S98, heparin, dermatan and chondroïtin sulfate from obtained immunized mice by ELISA. The anti-idiotypic response was measured by blocking the anti-isotypic reactivity by a nonspecific IgG, hR3. In addition, the antibody chP3R99 binding to GAG in the atherosclerotic lesion was shown by an in vivo molecular imaging device. Our results show that the immunogenicity of the antibodies chP3R99 is higher than chP3S98 and that sera from mice immunized with chP3R99 present anti-idiotypic antibodies directed against the GAG. This effect is associated with a 42 % reduction (p <0.01) of atherosclerotic lesions in vaccinated mice. The use of active immunization with antibodies chP3R99 may constitute a new therapeutic approach for the treatment of atherosclerosis.

L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) liées aux protéoglycanes de la paroi artérielle. Des anticorps chimériques (ch) qui se lient aux glycosaminoglycanes (GAG) ont été générés. L'hypothèse est que la vaccination avec le chP3R99, un anticorps chimérique mutant de l'hybridome P3, pouvait interférer avec la rétention des LDL par l’induction d’une cascade d’anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Des souris mâles déficientes en apolipoprotéine E ont été soumises à une diète hypercholestérolémique et ont reçu 5 injections sous-cutanées de 50 μg de vaccin chP3R99 ou de vaccin chP3S98 (un mutant de faible réactivité). Les injections ont été effectuées à chaque semaine ou aux 2 semaines. Au moment du sacrifice, l'aorte perfusée avec du PBS a été excisée et analysée après coloration au Oil Red-O. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de lésions sur la superficie totale de l'aorte. La réactivité contre le chP3R99, chP3S98, l’héparine, le sulfate de dermatane et de chondroïtine des sérums de souris immunisées a été mesurée par ELISA. De plus, la liaison de l'anticorps chP3R99 aux GAG dans la lésion d'athérosclérose a été observée par un appareil de visualisation in vivo.Nos résultats montrent que l’immunogénicité des anticorps chP3R99 est supérieure à celle des anticorps chP3S98 et que le sérum des souris immunisées avec le chP3R99 présente des anticorps anti-idiotypiques dirigés contre les GAG. Cet effet est associé à une réduction de 42 % (p < 0.01) du pourcentage de lésions athérosclérotiques chez les souris vaccinées. L'utilisation d’une immunisation active avec l’anticorps chP3R99 pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose. / Atherosclerosis is characterized by the accumulation of low density lipoprotein (LDL) associated with the proteoglycans of the arterial wall. Chimeric (ch) antibodies that react against glycosaminoglycans (GAG) were generated. We tested the hypothesis that vaccination with chP3R99, a mutant chimeric antibody of the P3 hybridoma, could interfere with the retention of LDL by inducing a cascade of anti-idiotypic antibodies directed against the GAG.Male mice deficient in apolipoprotein E fed with a hypercholesterolemic diet were given five subcutaneous injections of 50 μg of chP3R99 or chP3S98 (a mutant with low reactivity) vaccine. The injections were performed every week or every two weeks. After sacrifice, the aorta was perfused with PBS, excised and analyzed after staining with Oil Red-O. The results were expressed as a percentage of lesions areas on the total area of the aorta. The reactivity of the sera obtained was tested against the chP3R99, chP3S98, heparin, dermatan and chondroïtin sulfate from obtained immunized mice by ELISA. The anti-idiotypic response was measured by blocking the anti-isotypic reactivity by a nonspecific IgG, hR3. In addition, the antibody chP3R99 binding to GAG in the atherosclerotic lesion was shown by an in vivo molecular imaging device. Our results show that the immunogenicity of the antibodies chP3R99 is higher than chP3S98 and that sera from mice immunized with chP3R99 present anti-idiotypic antibodies directed against the GAG. This effect is associated with a 42 % reduction (p <0.01) of atherosclerotic lesions in vaccinated mice. The use of active immunization with antibodies chP3R99 may constitute a new therapeutic approach for the treatment of atherosclerosis.

Les mammifères femelles naissent avec un très grand nombre de follicules ovariens primordiaux (104-106); par contre, la grande majorité (99%) de ces follicules n’atteignent jamais la maturité et subissent l’atrésie, principalement par l’apoptose des cellules de la granulosa. Notre laboratoire a démontré que les hyaluronidases des mammifères induisent l’apoptose des cellules de la granulosa et sont impliquées dans l’atrésie des follicules mais que cet effet apoptotique ne serait pas dû à leur activité enzymatique. Notre modèle propose que les hyaluronidases aient un rôle dans les follicules non destinés à ovuler. Le but de la présente étude est d’évaluer la folliculogénèse et la fertilité des souris déficientes de ces enzymes. Les résultats montrent que la délétion de Hyal-3 ne semble pas affecter la fonction ovarienne des souris mais qu’il pourrait y avoir un effet compensatoire par Hyal-1 chez les souris déficientes de Hyal-3 étant donné que son expression est augmentée chez ces souris. La délétion de Hyal-1 a pour effet d’augmenter le nombre des follicules primordiaux, primaires et secondaires, particulièrement chez les souris de bas âge, et de diminuer le niveau d’apoptose des cellules de la granulosa. Afin d’évaluer la fonction de Hyal-1, -2 et -3 sans effet compensatoire entre elles, nous avons voulu créer une souris déficiente des ces 3 hyaluronidases spécifiquement dans les gonades en utilisant le système Cre/loxP. Un vecteur contenant la séquence Cre sous le contrôle du promoteur de Inhibin-α, qui conduit l’expression des gènes en aval chez les cellules somatiques des gonades, a été construit avec succès. En conclusion, cette étude nous révèle que Hyal-3 ne semble pas affecter la fonction ovarienne mais que la délétion de Hyal-1 augmente la folliculogénèse et diminue l’apoptose des cellules de la granulosa. / Female mammals are born with a large number of ovarian primordial follicles, though the vast majority of these never reach the preovulatory stage and undergo atresia, mainly through granulosa cell apoptosis. Our laboratory has established that mammalian hyaluronidases induce apoptosis of ovarian granulosa cells and that they are involved in follicular atresia but that their apoptotic effect is not due to their enzymatic activity. Our model suggests that mammalian hyaluronidases might have a role in follicles not destined to ovulate. The aim of this study was to evaluate the folliculogenesis and fertility of mice devoid of these enzymes. Our results showed that Hyal-3 KO mice have normal folliculogenesis, which could be explained by a compensatory effect of Hyal-1 since its expression is upregulated in these mice. In contrast, Hyal-1 KO mice had increased numbers of primordial, primary and secondary follicles, particularly in young mice, and lower levels of granulosa cell apoptosis. In order to investigate the effect of the three hyaluronidases, Hyal-1, -2 and -3, without a compensatory effect by one another, we decided to create a transgenic mouse deficient in all these three hyaluronidases but only in the gonads by using the Cre/loxP system. We successfully created a plasmid containing the Cre sequence under the control of Inhibin-α promoter, which conducts gene expression in somatic cells of the gonads. In conclusion, the present work demonstrates that Hyal-3 does not have any effect on ovarian function, but that deletion of Hyal-1 in mice promotes increased folliculogenesis and lowers granulosa cell apoptosis.