Les troubles cognitifs constituent incontestablement une des caractéristiques les plus invalidantes de la schizophrénie et sont fortement corrélés aux perturbations de la vie quotidienne et de l’insertion socioprofessionnelle des patients. Différents programmes de remédiation cognitive ont vu le jour ces dernières années. S’ils semblent être le corollaire destroubles cognitifs, leurs bénéfices sur le statut fonctionnel des patients restent peu convaincants à ce jour. En cause : la non prise en compte de la double hétérogénéité des troubles cognitifs et des plaintes des patients. L’alternative proposée à ces études consiste à travailler selon la méthodologie des cas unique ou multiple en partant du pragmatisme des plaintes des patients, pour mettre en oeuvre des interventions centrées sur les activités spécifiques de la vie quotidienne mettant en jeu les aspects fonctionnels altérés. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’efficacité d’une telle démarche. Deux prises en charge individualisées et une prise en charge de groupe ont été élaborées. Une première étude visait à optimiser la réalisation des activités particulières de la vie professionnelle du sujet à travers l’accroissement de l’efficacité de deux sous-composantes de la Mémoire de Travail ; les deux autres études se sont focalisées sur les aspects exécutifs de la mémoire épisodique verbale et ont inclus une stratégie organisationnelle de l’encodage visant à promouvoir les opérations de compréhension et de structuration de l’information, dans le but d’optimiser la réalisation d’activités de la vie quotidienne (lectures, conversations, sorties culturelles, suivi de programmes TV). Les résultats témoignent de l’efficacité et de la spécificité de chacune de ces interventions. Un suivi à long terme a permis d’objectiver une stabilité dans le maintien des acquis et un transfert durable des différents apprentissages dans la vie professionnelle et quotidienne d’un des sujets. / Cognitive impairment is undeniably one of the most debilitating characteristics of schizophrenia, and is also highly correlated with everyday-life, social and professional integration difficulties found in patients. Many cognitive remediation programs have been created in the last few years. However, if they seem to be corollary of cognitive dysfunction, their effects on patients’ functional status seem less convincing. This is not surprising since the double heterogeneity found in cognitive impairments and patients’ complaints is not taken into account. Our alternative to these studies consists of focusing on single and multiple-case studies, and to design functionally-driven interventions specifically suited to everyday-life difficulties patients complain of. The aim of this thesis is therefore to evaluate the efficiency of this framework through individualized and group interventions. Our first study aimed at improving the patient’s ability to perform specific tasks at work via an increased efficiency of two Working Memory sub-components (mental load and management of interferences); the following two studies focused on executive aspects involved in verbal episodic memory. These two studies included an organizational strategy, which aimed at facilitating comprehension and structuration of information, in order to optimize their participation in every-day life activities (reading, conversations, cultural activities, watching TV shows or films). Our results show that these interventions are efficient and specific. Long-term assessments also suggest that the improvements are stable over time, an

Les épilepsies bénignes partielles idiopathiques de l'enfant sont associées à un pronostic favorable, car les crises sont rares et disparaissent à l'adolescence. La nature bénigne de ces syndromes est remise en question en raison de difficultés d'apprentissage et de déficits cognitifs subtils, fréquemment rapportés dans cette population. Nous étudions l’incidence des décharges épileptiques inter-critiques sur la cognition, et observons leurs influences sur l’organisation cérébrale et les fonctions cognitives. Nous proposons des épreuves informatisées, à des patients avec des pointes centro-temporales (EPCT) principalement localisées à l'un des deux hémisphères et occipitales de type Panayiotopoulos (SP), afin d'évaluer des compétences verbales, visuo-spatiales, visuo-attentionnelles, ainsi que trois processus d’imagerie mentale visuelle jamais étudiés dans ces syndromes. Les données comportementales renforcent l’idée d’une spécificité des perturbations selon la latéralisation hémisphérique des pointes inter-critiques et confirment leur incidence sur l’organisation de l’asymétrie hémisphérique fonctionnelle associée aux fonctions étudiées. Par ailleurs, nous montrons que le SP a une incidence particulièrement négative sur les processus d'imagerie mentale visuelle, compétences centrales pour la réussite scolaire de l’enfant et l’enrichissement de son imaginaire. Nos résultats sont en adéquation avec la remise en question actuelle de la nature bénigne de ces épilepsies sur le plan cognitif. Comparer les déficits et l’asymétrie hémisphérique fonctionnelle selon la localisation principale des pointes procure de nouveaux arguments pour un impact spécifique des manifestations inter-critiques, car seuls les mécanismes cognitifs sous-tendus par les régions concernées sont perturbés. Cela apporte des éléments d’explications sur les difficultés d'apprentissages signalés chez ces enfants, et incite à proposer des aménagements pédagogiques. / Benign idiopathic partial epilepsies of children are associated with a favorable prognosis because of rare seizure and usually recovery during adolescence. The benign nature of these syndromes is questioned because of learning difficulties and subtle cognitive deficits, frequently reported in this population. We study the incidence of the epileptic discharges on the cognition, and observe their influences on brain organization and cognitive functions. We propose computerized tests to patients with centrotemporal spikes (BECT) mainly localized in one of both hemispheres and occipital discharges, Panayiotopoulos syndrome (PS), to estimate verbal, visuo-spatial and visuo-attentional skills, as well as three visual imagery processes still never studied in these syndromes. Behavioural data strengthen the idea of a specific disturbances according to the hemispheric lateralization of the discharges and confirm their incidence on the organization of the functional hemispheric asymmetry associated with the studied functions. Furthermore, we show that PS has a particularly negative impact on the visual imagery process, important skills in the child's academic success and enrichment of his imagination. Our results are consistent with the current questioning of the benign nature of epilepsy on the cognitive level. Compare the deficits and the functional hemispheric asymmetry according to the main localization of discharges gets new arguments for a specific impact of the epileptiform activity, because only the cognitive mechanisms underlain by the concerned regions are disrupted. This provides evidence to explain the learning difficulties identified in these children, and encourages them to provide educational facilities.

L’objectif était d’évaluer l’efficacité de thérapies développées pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD, due à des mutations du gène de la dystrophine) dans la restauration de déficits cognitifs associés à ce syndrome. Deux pistes thérapeutiques visant à compenser les altérations cérébrales liées à la perte de dystrophine ont été explorées chez les souris mdx, modèle de DMD. Une approche pharmacologique basée sur la surexpression de l’utrophine, homologue de la dystrophine, n’améliore pas les déficits comportementaux des souris mdx. Par contre, une intervention génique basée sur l’épissage de l’exon muté conduit à la restauration d’une dystrophine endogène et une récupération d’altérations cérébrales comme l’agrégation des récepteurs GABAA et la plasticité synaptique hippocampique. Ceci suggère un rôle de la dystrophine dans la plasticité du cerveau adulte et l’applicabilité de cette approche de thérapie génique au traitement des altérations cognitives de la DMD. / Therapies have been developed to treat Duchenne muscular dystrophy (DMD, due to mutation in the dystrophin gene), but their ability to restore the cognitive deficits associated with this syndrome has not been yet studied. We explored two therapeutic approaches to compensate for the brain alterations resulting from the loss of dystrophin in the mdx mouse, a model of DMD. A pharmacological approach based on the overexpression of utrophin, a dystrophin homologue, does not alleviate the behavioural deficits in these mice. In contrast, a genetic intervention based on the splicing of the mutated exon leads to the restoration of endogenous dystrophin and a recovery of brain alterations such as the clustering of GABAA receptors and hippocampal synaptic plasticity in mdx mice. These results suggest a role for dystrophin in adult brain plasticity and indicate that this gene therapy approach is applicable to the treatment of cognitive impairments in DMD.

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L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d’épilepsie partielle la plus fréquente chez l’adulte. Elle se caractérise par une période de latence pendant laquelle l’ELT se met en place. Cette période est appelée épileptogenèse. L’épileptogenèse reste une période inaccessible chez l’Homme. Cependant, les modèles animaux présentent l’avantage de pouvoir l’étudier, dans le but de prévenir l’ELT. Ainsi, mon travail de thèse a consisté à mettre en évidence des marqueurs prédictifs de l’épileptogenèse, sur le plan cognitif et électrophysiologique in vivo, à partir du modèle pilocarpine. Les résultats ont montré que dès le stade précoce de l’épileptogenèse, des déficits de mémoire spatiale corrélaient avec une diminution de la puissance des oscillations thêta chez les animaux pilocarpine, sans modification jusqu’au stade chronique. Au même stade, une diminution de la puissance et de la fréquence des oscillations thêta lors du comportement d’exploration a été observée. L’activité interictale, activité paroxystique présente chez les patients entre leurs crises et caractéristique du stade épileptogène dans les modèles animaux, ne corrèle pas directement avec les déficits cognitifs mais diminue la puissance des oscillations thêta dans l’onde après la pointe au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, ce qui suggère une importante modification du réseau avant le stade chronique. On a également décrit deux types d’activité interictale dont les propriétés (amplitude, nombre) et la dynamique au cours du temps sont modifiées juste avant la première crise spontanée, ce qui pourrait constituer, comme les déficits spatiaux et l’altération du rythme thêta, un marqueur prédictif de l’épileptogenèse. De plus, une augmentation du couplage entre l’hippocampe et le CE est observée au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, alors qu’une modification du flux de l’information entre ces deux structures au stade épileptogène précoce persiste jusqu’au stade chronique, indépendamment de la présence ou non d’activité interictale. Ces résultats mettent en évidence la construction d’un réseau épileptogène, un changement majeur du réseau avant la première crise spontanée, et des marqueurs qui pourraient être prédictifs de l’épileptogenèse. L’ELT, les oscillations et les fonctions cognitives faisant intervenir des propriétés de réseau, tels les processus de synchronisation, l’enregistrement de 15 structures au sein du lobe temporal a montré, à partir du modèle pilocarpine, un réseau doté de caractéristiques plus « small-world » (SW) qui tendrait à se synchroniser plus localement, avec une perte des connexions longue distance. Ces résultats pourraient expliquer les altérations de réseau observées précédemment au cours de l’épileptogenèse. L’analyse SW et de cohérence, à l’échelle de ce réseau de structures, lors de différents états (comportementaux, processus cognitifs), mettent en évidence des changements de la dynamique lors de ces états, en conditions normales et pathologiques. Toutes ces modifications de réseau doivent être sûrement recrutées dans la mise en place d’un cerveau épileptique et des altérations cognitives associées. / Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common form of partial epilepsy in adults. TLE is characterized by a latent period during which TLE takes place. This period is called epileptogenesis. In TLE patients, epileptogenesis is unexplored. However, the use of animal models, like pilocarpine model, allows the study of epileptogenic processes, in order to try to prevent TLE. Thus, my PhD work tries to yield some predictive markers of epileptogenesis, in the pilocarpine model. We studied cognitive and electrophysiological in vivo alterations in this model. We showed that there are early and persistent spatial deficits that correlate with a decrease of the power of theta oscillations, i.e. during the early stage of epileptogenesis and the chronic stage. At the same time, there is also a decrease of power and frequency of theta rhythm during exploratory behaviors. Interictal-like activity (ILA) is a pathological activity present during epileptogenesis in experimental models. ILA does not correlate with cognitive deficits, but decreases theta power after the spike, i.e. in its wave, during epileptogenesis but not during the chronic stage anymore. This suggests an important network alteration before the chronic stage. Indeed, we described two types of ILA, whose properties (number, amplitude) and dynamics evolved during epileptogenesis with a major switch just before the first spontaneous seizure. All together, these results may constitute, with spatial deficits and theta rhythm alterations, predictive markers of epileptogenesis. Moreover, we showed an increase in the coupling, ILA-dependent, between the hippocampus and the entorhinal cortex, during epileptogenesis but not during the chronic stage, whereas a reversal of the information flow between these two structures occurs at the early stage of epileptogenesis and persists without any modification till the chronic stage. These results suggest the build-up of an epileptogenic network, a major switch of network properties just before the first spontaneous seizure, and some markers that could be predictive of epileptogenesis. TLE, oscillations and cognition involved processes at the network level, in particular synchronization processes. These processes could be possible via oscillations, which allow information transfer between structures of the network, in order to provide behavioral and cognitive processing. Recordings performed in 15 different structures of the temporal lobe showed, in pilocarpine animals, a network with more “small-world” (SW) features, with a higher local clustering and a loss of long-range connections. These results could explain cognitive and oscillatory alterations observed previously during epileptogenesis. SW and coherence analysis, at the network level, between signals during different brain-states (behaviors and cognitive processes) showed changes in dynamics occurring during these states, in normal and epileptogenic conditions. All these modifications in network activities may be involved in the construction of an epileptic brain and in associated cognitive deficits.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les troubles cognitifs constituent incontestablement une des caractéristiques les plus invalidantes de la schizophrénie et sont fortement corrélés aux perturbations de la vie quotidienne et de l'insertion socioprofessionnelle des patients. Différents programmes de remédiation cognitive ont vu le jour ces dernières années. S'ils semblent être le corollaire destroubles cognitifs, leurs bénéfices sur le statut fonctionnel des patients restent peu convaincants à ce jour. En cause : la non prise en compte de la double hétérogénéité des troubles cognitifs et des plaintes des patients. L'alternative proposée à ces études consiste à travailler selon la méthodologie des cas unique ou multiple en partant du pragmatisme des plaintes des patients, pour mettre en oeuvre des interventions centrées sur les activités spécifiques de la vie quotidienne mettant en jeu les aspects fonctionnels altérés. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'efficacité d'une telle démarche. Deux prises en charge individualisées et une prise en charge de groupe ont été élaborées. Une première étude visait à optimiser la réalisation des activités particulières de la vie professionnelle du sujet à travers l'accroissement de l'efficacité de deux sous-composantes de la Mémoire de Travail ; les deux autres études se sont focalisées sur les aspects exécutifs de la mémoire épisodique verbale et ont inclus une stratégie organisationnelle de l'encodage visant à promouvoir les opérations de compréhension et de structuration de l'information, dans le but d'optimiser la réalisation d'activités de la vie quotidienne (lectures, conversations, sorties culturelles, suivi de programmes TV). Les résultats témoignent de l'efficacité et de la spécificité de chacune de ces interventions. Un suivi à long terme a permis d'objectiver une stabilité dans le maintien des acquis et un transfert durable des différents apprentissages dans la vie professionnelle et quotidienne d'un des sujets.

L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme la plus fréquente de l'épilepsie chez l'adulte. Elle se traduit par des crises spontanées et récurrentes, qui sont résistantes à tout traitement dans 90% des cas. Une agression initiale du cerveau (traumatisme crânien, méningite, convulsions fébriles etc.), est souvent à l'origine de la transformation d'un cerveau « sain » en cerveau épileptique. L'ensemble des processus responsables de cette transition s'appelle l'épileptogenèse. Pouvoir bloquer et/ou retarder l'épileptogenèse chez les patients à risque est une question de santé majeure. En plus des crises, l'ELT soulève d'autres questions. Elle est souvent associée à des déficits cognitifs, qui sont la conséquence de la réorganisation des circuits neuronaux. Ces déficits pourraient être traités de façon indépendante de l'épilepsie elle-même. Le projet de recherche de cette thèse s'inscrit dans ce cadre général. / Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common form of epilepsy in adults. It translates into spontaneous and recurrent seizures, which are resistant to any treatment in 90% of cases. An initial brain insult (head injury, meningitis, febrile seizures etc.), is often the cause of the transformation of a "healthy" brain into an epileptic one. The process responsible for this transition is called epileptogenesis. Blocking and/or delaying epileptogenesis in at-risk patients is a key issue for public health. In addition to the seizures, TLE raises other problems. It is often associated with cognitive deficits, which are the result of the reorganization of neuronal circuits. These deficits may be treated independently of epilepsy itself. The work presented here fits into this general framework.