Au-delà de la triade motrice liée à la dégénérescence de la substance noire, les symptômes non moteurs dans la maladie de Parkinson (MP) reflètent une large diffusion du processus pathologique (agrégation d’alpha-synucléine). Ainsi, la dysautonomie, les troubles du sommeil ou les troubles cognitifs sont fréquents au cours de la MP, la constipation et le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) pouvant même précéder les signes moteurs. Le tractus digestif pourrait jouer un rôle dans la pathogénie de la MP. L’objectif de ce travail de thèse était d’explorer l’atteinte du système nerveux autonome (SNA) dans l’histoire naturelle de la MP. Nous avons réalisé une exploration fonctionnelle et morphologique de la barrière épithéliale intestinale sur des biopsies coliques. Nous avons montré une désorganisation structurale des jonctions serrées, non corrélée à la synucléinopathie dans le système nerveux entérique. Chez des patients parkinsoniens avec et sans TCSP, marqueur de sévérité de la MP et de diffusion au tronc cérébral, nous avons étudié la perméabilité et la charge lésionnelle entériques. La perméabilité ne différait pas, mais la synucléinopathie était plus fréquente chez les patients avec TCSP, supportant l’existence de formes plus diffuses de MP. Enfin, nous avons réalisé une étude systématique du SNA par des explorations cliniques, fonctionnelles et histologiques (biopsie cutanée). L’atteinte des modalités du SNA montrait une distribution hétérogène, suggérant une progression éparse et erratique. Seules la constipation et l’hypotension orthostatique étaient associées à une altération cognitive, confirmant leurs liens avec la sévérité de la maladie. / Beyond cardinal motor symptoms due to the degeneration of substantia nigra neurons, non motor symptoms are major features of Parkinson’s disease (PD), displaying the large spread of alpha-synuclein histopathology. Dysautonomia, sleep problems or cognitive alteration are frequent in PD; constipation and rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) may even precede motor symptoms for years. Gastrointestinal tract might be involved in PD pathogenesis. The aim of the current research was to explore the autonomic nervous system (ANS) in the natural history of PD. We first performed a functional and morphological study of the intestinal epithelial barrier (IEB) in colonic biopsies. We observed a structural disorganization of tight junction, unrelated to ENS alpha-synuclein pathology. In PD patients with and without RBD, a disease severity and brainstem diffusion marker, we evaluated IEB permeability and enteric alpha-synuclein pathology. No difference in IEB permeability was observed between the two groups, but ENS alpha-synuclein pathology was more frequent in PD patients with RBD, suggesting that RBD may mark a more widespread alpha-synuclein-driven pathophysiology. Finally, we undertook a systematic assessment of ANS components, with clinical, functional and histological (skin biopsy) measures. ANS components were impaired in a heterogeneous pattern, thereby suggesting an erratic rather than a stepwise progression. Only constipation and orthostatic hypotension were associated with cognitive alteration, which reinforce their relationship with disease severity.

Résumé : Le muscle squelettique étant d’une grande plasticité, il peut être la cible lors de thérapies en réhabilitation motrice. Toutefois, les structures neurales impliquées dans cette plasticité sont encore peu connues. Afin de déterminer si un mécanisme spinal est suffisant pour induire une plasticité musculaire, le nerf innervant le gastrocnémien latéral et le soleus a été sectionné unilatéralement chez 4 chats ayant retrouvé une locomotion au niveau des pattes arrières suite à une spinalisation complète. Des enregistrements électromyographiques et cinématiques ont été enregistrés avant et jusque 8 semaines après dénervation chez ces chats. Des analyses histologiques ont été réalisées pour les deux gastrocnémiens médial et latéral chez les 4 chats spinalisés et chez 4 chats intacts servant de contrôle. Chez les chats spinaux, la durée de cycle pour la patte ispilatérale et controlatérale à la dénervation pouvait être diminuée ou augmentée par rapport aux valeurs de pré-dénervation. Pour la durée de la phase d’appui, elle était généralement augmentée pour la patte controlatérale et diminuée pour la patte ipsilatérale. L’amplitude EMG du MG était augmentée bilatéralement après la dénervation et est restée élevée 8 semaines post dénervation. Concernant le poids des muscles, chez les chats spinaux, le LG ipsilatéral était significativement plus petit que le LG controlatéral alors que le MG ipsilatéral était plus gros que le MG controlatéral. Les analyses histologiques ont montré une plus grande aire pour les fibres de type IIa pour le MG ipsilatéral pour 3 des 4 chats. La densité de capillaires sanguins dans le MG ipsilatéral était aussi plus élevée que dans le MG controlatéral. Pour les chats intacts, aucune différence n’a été observée pour le poids, l’aire des fibres ou la densité capillaire entre les 2 MG. Ces résultats montrent que le muscle squelettique peut s’adapter même après une lésion de la moelle épinière, ce qui souligne l’importance de son utilisation en réhabilitation motrice. / Abstract : Skeletal muscle is highly plastic and can be targeted for motor rehabilitation. Although neural activity potently regulates muscle phenotype, the neural structures required are poorly defined. To determine if a spinal mechanism is sufficient for adaptive muscle plasticity, the nerve supplying the lateral gastrocnemius and soleus muscles was sectioned unilaterally in four cats that had recovered hindlimb locomotion following spinal transection. In these spinal cats, kinematics and electromyography (EMG) were collected before and for 8 weeks after denervation. Muscle histology was performed on the lateral (LG) and medial (MG) gastrocnemii bilaterally in four spinal and four intact cats. In spinal cats, cycle duration for the hindlimb ipsilateral or contralateral to the denervation could be increased or decreased compared to pre-denervation values. Stance duration was generally increased and decreased for the contralateral and ipsilateral hindlimbs, respectively. The EMG amplitude of MG was increased bilaterally following denervation and remained elevated 8 weeks post-denervation. In spinal cats, the ipsilateral LG was significantly smaller than the contralateral LG whereas the ipsilateral MG weighed significantly more than the contralateral MG. Histological characterizations revealed significantly larger fiber areas for Type IIa fibers of the ipsilateral MG in three of four spinal cats. Microvascular density in the ipsilateral MG was significantly higher than the contralateral MG. In intact cats, no differences were found for muscle weight, fiber area or microvascular density between homologous muscles. Results show that skeletal muscle remains remarkably adaptable after complete spinal cord injury, highlighting its importance to maximize force production in motor rehabilitation.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La mitochondrie est de plus en plus reconnue pour sa contribution à la dégénerescence musculaire. Les dysfonctions mitochondriales, en plus de causer une défaillance énergétique, contribuent à la signalisation apoptotique, stimule la production de ROS et peuvent induire une surcharge calcique. Ces caractéristiques sont tous reliées à certains types de myopathies. Cette thèse met en lumières comment certaines dysfonctions mitochondriales peuvent intervenir dans la pathogenèse de diverses myopathies. Nous démontrons que les dysfonctions mitochondriales sont impliqués dans l’atrophie dû à la perte d’innervation. Par contre, la désensabilisation de l’ouverture du pore mitochondrial de transition de perméabilité, via ablation génétique de cyclophiline-D, ne prévient ni la signalisation apoptotique mitochondrial ni l’atrophie. Nous avons aussi observé des dysfonctions mitochondriales dans le muscle atteint de dystrophie musculaire de Duchenne qui furent améliorés suite à une transfection de PGC1-α, laquelle résulta aussi en une amélioration de la pathologie. Finalement, nous démontrons que le recyclage de mitochondrie par les voies de mitophagies et de contrôles de la qualité impliquant Parkin et possiblement d’autres voies de signalisation inconnues sont cruciales au recouvrement cardiaqe lors d’un choc septique. / Mitochondria are increasingly being recognized for their role in contributing in cellular damage. Mitochondrial dysfunctions, in addition to causing energy failure, contribute to apoptotic signaling, stimulate ROS production and calcium overload. These are all features of various types of myopathies. This thesis sheds light on how mitochondrial dyfunctions may contribute to the pathogenesis in certain myopathies that have been found to show mitochondrial abnormalities. Specifically, we found that although mitochondrial dysfunctions are involved in denervation-associated atrophy, desensitizing mitochondrial permeability transition pore opening through genetic ablation of CyclophilinD does not prevent mitochondrial apoptotic signaling nor atrophy in this model of chronic inactivity. We also observed mitochondrial dysfunctions in the Duchenne dystrophic muscle that were improved after PGC1-α transfection, which also resulted in an amelioration of the disease presentation. Finally, we found that mitochondrial recycling, led by Parkin and alternate mitophagy pathways a crucial component of cardiac recovery in sepsis.

No description available.

No description available.