Las defensinas son moléculas efectoras de la inmunidad innata con un amplio espectro antimicrobiano e importantes efectos inmunomoduladores. Dentro de su amplio espectro se incluye la inactivación del VIH, actuando directamente sobre el virus y también sobre las células diana. Nosotros hipotetizamos que las células dendríticas (DC) producirían alfa defensinas 1-3, lo que les permitirá inactivar al virus antes o después de su captura y hacer una presentación más eficiente a la célula CD4 sin producir su infección. Esta hipótesis predice que existirá una variabilidad interindividual en la producción de estas defensinas, lo que podrá constituir un factor de resistencia/susceptibilidad frente a la infección por VIH y su evolución a SIDA.En nuestros resultados encontramos que las DC inmaduras producen y secretan alfa-defensina 1-3 y que esta producción disminuye tras la maduración de las DC con distintos agentes madurativos. Además, las citocinas pro-inflamatorias y la infección viral aumentan la producción de defensinas, mientras que el tratamiento de las células con estrógeno la disminuye. Por otro lado, las alfa-defensinas 1-3 son capaces de modular la maduración y diferenciación de las DC e inducen la secreción de IL-8 de forma dosis-dependiente. Por último, el análisis de los pacientes infectados por VIH reveló que las DC de estos pacientes producen mayores niveles de alfa-defensinas 1-3 que los controles sanos. Además, dentro del grupo de infectados, aquellos que controlan espontáneamente la infección son los mayores productores. Se encontró asimismo una correlación positiva con los niveles de células T CD4 y una asociación entre mayores niveles de alfa-defensinas 1-3 secretadas por DC y una menor progresión de la enfermedad.En conclusión, una mayor producción de alfa-defensinas 1-3 por las DC de pacientes infectados por VIH será un factor protector frente a la evolución de la enfermedad. / Defensins are natural peptides with potent anti-HIV activity. In humans two subfamilies exist,beta- and alpha-defensins. Alpha-Defensins 1-3 are mainly secreted by neutrophils, although other leukocytes also produce them. Besides their direct antimicrobial effect, alpha-defensins1-3 also exert immunomodulory activities, chemoattracting leukocytes and inducing cytokines and chemokines production.We hypothesis that dendritic cells (DC) would produce alpha-defensins 1-3. The greater the production of alpha-defensins 1-3 by DC the greater the capacity to damage the HIV prior to and after its internalization and to perform a more efficient presentation to CD4+ T cells without infection. This hypothesis predicts a differential inter-individual expression of ¦Á-defensins1-3 by dendritic cells, which could be another resistance/susceptibility factor to HIV infection and AIDS progression.In our results we found that immature DC produce and secrete alpha-defensins 1-3 and this production was down-regulated after DC maturation with different maturative agents. Defensins production was up-regulated by pro-inflammatory cytokines and viral infection and strongly down-regulated by estrogen. In addition, alpha-defensins 1-3 were able to interfere with the maturation and differentiation of DC with opposite dose dependent effects. Moreover, alpha-defensins 1-3 induce a dose dependent IL-8 secretion by DC. The analysis of HIV-infected patients revealed that immature DC from HIV-infected patients secreted significantly higher levels of alpha-defensins 1-3 than healthy controls. Within the HIV-infected group, this production was statistically increased in untrated HIV-infected patients that spontaneously control the infection while in untreated viremic and treated HIV-infected patients the production was not significantly increased. The levels ofalpha-defensins 1-3 secreted by immature DC positively correlated with CD4 T cell counts in the controllers group, but not in viremic non-controllers and treated patients. HIV-infected patients with higher alpha-defensins 1-3 secretion by immature DC showed a slower disease progression, measured as no decrease in the number of CD4+ T- cells below 350 cell/mm3, lower increase in plasmatic viral load and no initiation of treatment over time.In conclusion, increased production of alpha-defensins 1-3 by dendritic cells in HIV-infected individuals is associated with a slower disease progression.

La DM 2 és una malaltia multifactorial i multigènica. Aquest fet condueix a l'estudi de molts gens i proteïnes susceptibles d'estar implicades amb la DM 2. Algunes d'aquestes proteïnes i gens estan associats a un estat lleu d'inflamació crònica, la qual pot desencadenar la síndrome metabòlica (SRI) i DM 2. Moltes d'aquestes proteïnes poden usar-se com a possibles marcadors de malaltia cardiovascular, resistència a la insulina i futura DM 2. Aquest treball presenta quatre proteïnes i la seva relació amb la SRI i la DM 2. L'SP-D i l'SP-A s'estudien per la relació que hi ha entre la disminució de la funció pulmonar i la resistència a la insulina i pel fet de ser moduladores de la inflamació. Les α-defensines s'estudien perquè també són moduladores de la inflamació i per una possible relació amb l'arteriosclerosi i el colesterol LDL. La visfatina s'estudia per la possible associació amb la insulinosecreció. / Type 2 diabetes (T2DM) is a multifactorial and multigenic disease. This fact drives in the study of many genes and proteins susceptible of being implied with T2DM. Some of these proteins and gens are associated inlow-grade chronic inflammation, which can unchain metabolic syndrome (SRI) and T2DM. Many of these proteins can be used as possible markers of cardiovascular disease, insulin resistance and T2DM. This work presents four proteins and their association with SRI and T2DM. SP-D and the SP-A have been studied since there are a association among the decrease of the pulmonary function and insulin resistance. These proteins modulates inflammation too.α-defensins are studied also because they are modulate inflammation; and because there are a possible association among arteriosclerosis, cholesterol LDL and α-defensins. The visfatina is studied by the possible association with insulin secretion.

Les duplicacions segmentàries (DSs), o també anomenades duplicons o Low copy Repeats (LCRs), són regions de coma mínim 1 kb amb un alt nivell d'identitat (>90%), que estan presents almenys dues vegades en el genoma. La regió 8p23.1 consta de 6.5 Mb a la part distal del braç curt del cromosoma 8 i està flanquejada per duplicacions segmentàries. Degut a la seva arquitectura genòmica aquesta regió és susceptible a patir reordenaments mediats per recombinació homòloga no al·lèlica entre les DSs, com per exemple la inversió polimòrfica de 8p23.1 [inv(8)(p23)], present en un de cada quatre individus de la població general europea i japonesa, així com d'altres reorganitzacions menys corrents.El treball realitzat en aquesta tesi doctoral pretén aprofundir en la caracterització de la complexa arquitectura genòmica d'aquesta regió. En la nostra primera aproximació a l'estudi de les DSs que flanquegen la regió cromosòmica 8p23.1, es va identificar una nova família gènica específica de primats, la família gènica FAM90A.Així, bona part d'aquesta tesi doctoral està centrada en l'anàlisi de l'origen, formació, evolució i expansió de FAM90A en els homínids. Per altra banda també s'ha analitzant en detall la variabilitat de FAM90A com a variant en número de còpia (CNV) en diferents poblacions humanes.Finalment, s'ha establert la freqüència de la inversió que afecta a 8p23.1 en població espanyola. També s'ha procedit a genotipar diversos individus homozigots per la inversió i s'ha predit l' estatus de la inversió en 150 individus del projecte HapMap i s'ha analitzat l'efecte que té aquesta reorganització sobre els nivells d'expressió dels gens de la regió. / Segmental duplications (SDs), also known as duplicons or Low Copy Repeats (LCRs), are regions of a minimum of 1 kb with a high sequence identity level (>90%), which are present at least two times in the genome. The 8p23.1 region extends 6.5 Mb at the distal part of the short arm of chromosome 8 and it is flanked by segmental duplications. Due to its genomic architecture the region is prone to suffer rearrangements mediated by non-allelic homologous recombination between these SDs, such as the polymorphic inversion of 8p23.1 [inv(8)(p23)], which is present in one out of every four of European and Japanese general population individuals, as well as other less frequent rearrangements.The aim of the work presented in this doctoral thesis is to get insights in the characterization of the genomic architecture of this complex region. Our first approach to study the SDs flanking 8p23.1 region resulted in the identification of a novel gene family which is primate specific, the FAM90A gene family. Thus, this doctoral thesis is mainly focused on the analysis of the origins, formation, evolution and expansion of FAM90A in hominoids. It has also been analyzed in detail the variability of FAM90A as a copy number variant (CNV) in different human populations.Finally, it has been established the frequency of the inversion affecting 8p23.1 region in the Spanish population. Several homozygous inverted individuals have been genotyped and the status for the inversion has been predicted for 150 HapMap individuals, as well as the effect of this rearrangement on the gene expression levels of the genes contained in the region.