La prévalence du diabète de type 2 augmente à travers le monde du fait de l’obésité et du vieillissement de la population. En France, cette prévalence est estimée à 14 % chez les plus de 65 ans et à 25 % pour les plus de 75 ans. Les médecins généralistes sont les médecins de premier recours dans la prise en charge du diabète. Les récentes recommandations de prise en charge du diabète de type 2 chez les sujets âgés préconisent d’ajuster la cible thérapeutique (niveau d’HbA1c) à l’état de santé du patient. Cependant, il peut s’avérer difficile pour les médecins généralistes d’estimer cet état de santé dans leur pratique courante. Une façon de faire est d’estimer l’âge apparent des patients par rapport à leur âge chronologique (font-ils plus vieux ou plus jeunes que leur âge, font-ils leur âge ?).Les objectifs de ce travail étaient 1) d’analyser la prise en charge médicale en soins primaires de sujets âgés diabétiques, en particulier l’association entre l’atteinte de la cible d’HbA1C personnalisée recommandée et la survenue d'événements cliniques majeurs ; 2) de déterminer si l’estimation de l'âge apparent est prédictive de la mortalité sur 3 ans de suivi.La cohorte S. AGES est une étude prospective multicentrique de patients de plus de 65 ans non institutionnalisés ayant une fibrillation auriculaire, un diabète de type 2 ou des douleurs chroniques. Trois ans de suivi étaient prévus. Des modèles logistiques mixtes ont été utilisés pour la plupart des analyses.D'avril 2009 à juin 2011, 760 médecins généralistes ont inclus 3434 patients : 1379, 983, 1072 dans la sous-cohorte douleurs chroniques, diabète et fibrillation auriculaire respectivement. Leur âge moyen était de 77,6 ± 6,2 ans et 56,6 % étaient des femmes. La plupart étaient autonomes, 70% n’avaient pas de troubles cognitifs et 20% des patients avaient un niveau d'études supérieur au baccalauréat.Dans la sous-cohorte diabète, la durée du diabète était de 11,3 ± 8,7 ans avec un taux d'HbA1c moyen de 6,9± 1,0% ; 20 % des patients avaient une complication macrovasculaire, 33 % une insuffisance rénale. La metformine était le premier traitement antidiabétique utilisé et 18 % des patients étaient sous insuline.Parmi les 747 patients analysés à l’inclusion, 551 (76,8 %) atteignaient leur cible d'HbA1C personnalisée recommandée. Au cours du suivi, 391 (52,3%) ont présenté un événement majeur. Parmi les patients qui n'ont pas atteint leur cible d'HbA1C personnalisée (par rapport à ceux qui l'ont atteint), le risque (OR) d'un événement clinique majeur était de 0,95 [IC 95% 0,69 - 1,31], p = 0,76. Les risques de décès, d'événements artériels et d'hospitalisations étaient respectivement de 0,88 [IC à 95% 0,40-1,94], p = 0,75, 1,14 [IC à 95% 0,71-1,83], p = 0,59 et 0,84 [IC à 95% 0,60 - 1,18], p = 0,32.Nos résultats n'ont montré aucune différence, de risque d’événement clinique majeur au cours du suivi entre les patients, qu'ils aient ou non atteint leur cible d’HbA1c recommandée.Parmi les 3434 patients inclus dans les 3 sous-cohortes, 3427 ont été classés en 3 catégories : faire leur âge, faire plus âgés ou plus jeunes. La dépression, la perte d’autonomie, l’insuffisance cardiaque et l’obésité était associés à un risque plus élevé de faire plus âgé, alors que l’absence de dépression, une autonomie conservée et un niveau d’études élevé était associé à un risque plus élevé de faire plus jeune. L'âge apparent était associé au risque de décès au cours du suivi de trois ans : les patients faisant leur âge ou plus âgés avaient un risque de décès plus élevé que ceux faisant plus jeunes : HR=1,27 (0,93-1,73) et 1,79 (1,16-2,76), respectivement (p = 0,008).Nos résultats soutiennent l'hypothèse qu'une stratégie plus permissive pour traiter le diabète de type 2 chez les patients âgés peut être mise en œuvre sans augmenter le risque d'événement clinique majeur. L'âge apparent peut être considéré comme un marqueur de l'état de santé rapide et facile en soins primaires. / Prevalence of type 2 diabetes mellitus is increasing worldwide and this trend is projected to persist because of the demographic shift (ageing population) and the obesity pandemic. Diabetes prevalence increases with age attaining 14% in people aged 65 years and over. Recent guidelines for the management of type 2 diabetes in the elderly recommend adjusting the therapeutic targets according to the patients’ health status. General practitioners (GPs) are the leading health professionals in charge of people with diabetes. In order to deliver appropriate medical care, GPs need to accurately assess the health status of their patients. However, in clinical practice it might be difficult for GPs to assess the health status of their patients routinely and they often rely on their intuitive clinical impression. The aim of this work was to describe the medical management of people aged 65 and older with type 2 diabetes followed up in the primary care. We particularly sought to assess the association between achieving the recommended personalized glycaemic targets (HbA1C) and the occurrence of major clinical events. Also, we sought to explore the relationship between GP estimation of the patient’ apparent age, as a simple tool to assess health status, and the risk of death in the next three years.Average age of all patients was 77.6±6.2 years and 56.6% were women. Most patients were independent and without cognitive impairment. Around 20% of patients had a high level of education. In the diabetes sub-cohort, the duration of diabetes was 11.3±8.7 years and the average HbA1c was 6.9±1.0%; 20% of patients had macrovascular complications and 33% had renal failure at baseline. Metformin was the most commonly used medication (62%) while insulin was used in 18% of patients. Concerning the association between glycaemic targets and major clinical events, data were available for 747 patients of whom 551 (76.8%) were in their recommended target. During the 3-year follow-up, 391 patients (52.3%) experienced a major clinical event but there was no difference between those who did not achieve their target and those who achieved it: odds ratio 0.95, 95% CI 0.69-1.31, p=0.76. These results suggest that a more permissive strategy to treat diabetes in the elderly could be implemented without increasing the risk of major clinical events. Among the 3434 included, 3427 patients were classified into one of three categories according to whether they looked their age or older or younger than their chronologic age. Depression, poor functional ability, heart failure and obesity were associated with a higher risk to look older whereas absence of depression, normal functional ability, higher educational level were associated with a higher risk of looking younger. Patients who looked their age or older had a higher risk of death than those who looked younger: hazard ratios 1.27 (95% CI 0.93–1.73) and 1.79 (95% CI 1.16–2.76), respectively (p=0.008). These results suggest that GPs integrate past medical history and deep knowledge of their patients to ascertain an apparent age, which may be considered as a marker of health status.

Le cancer du sein et le diabète de type II sont deux pathologies chroniques majeures chez la femme, qui sont suspectées de partager de nombreux facteurs de risque. Mais leurs étiologies demeurent encore partiellement inconnues,notamment en ce qui concerne certains facteurs alimentaires, ou encore certaines composantes du syndrome métabolique. Les données de la cohorte française E3N ont ainsi été utilisées pour évaluer les associations entre la consommation d’alcool, de café, de viande, les apports en vitamine D et les risques de cancer du sein et de diabète de type II. De plus, s’il est avéré que le syndrome métabolique est associé à un sur-risque de diabète, des questions persistent quant à l’influence de certaines composantes du syndrome métabolique, tels que le taux de cholestérol ou certains facteurs anthropométriques, sur le risque de cancer du sein. Dans l’évaluation des risques respectifs de cancer du sein et de diabète de type II, nos travaux ont mis en évidence qu’une consommation élevée de café était associée à une diminution de risque de diabète de type II, qu’un taux sérique élevé de vitamine D, ou un apport élevé en vitamine D alimentaire parmi les femmes résidant dans les zones de forte exposition solaire, étaient associés à une diminution de risque de cancer du sein. Si une consommation nulle ou modérée d’alcool s’est avérée être associée à une absence de sur-risque de diabète de type II, la consommation d’alcool était quant à elle associée à un sur-risque de cancer du sein. Nos résultats sont également en faveur d’une limitation de la consommation de viande préparée industriellement. Par ailleurs, maintenir un indice de masse corporelle et un tour de hanche le plus faible possible, à l’aide d’un régime alimentaire équilibré et une activité physique régulière,permettrait également de réduire les risques de cancer du sein et de diabète de type II. / Breast cancer and type II diabetes are two of the main chronic diseases in women and are suspected to share common risk factors. But their etiologies are still partially unknown, in particular concerning some dietary factors and some parameters of the metabolic syndrome. If evidence is convincing that themetabolic syndrome is associated with an increased type II diabetes risk, questions remain unanswered regarding cholesterol level, anthropometric factors and breast cancer risk. The French E3N cohort database was thus used to evaluate the associations between alcohol, coffee, meat consumption and serum concentration and dietary intake of vitamin D on the risks of breast cancer and type II diabetes. We showed that a high coffee consumption was associated with a decreased risk of type II diabetes, and that a high vitamin D blood level was associated with a decreased risk of breast cancer. Whereas null or moderated alcohol consumption was not related to type II diabetes risk, an increase in alcohol consumption was associated with an increased breast cancer risk. Our results suggested limiting processed meat consumption. They also favoured recommendation towards low body mass index ora low hip circumference by a healthy diet and a regular physical activity so as to decrease breast cancer and type II diabetes risks.

Avec une prévalence en constante augmentation, le diabète de type II est devenu un réel enjeu de santé publique. Cette pathologie se caractérise par une hausse de la production hépatique de glucose, reflet d'une néoglucogenèse accrue qui évoluera en hyperglycémie chronique. Le foie est donc un tissu-cible privilégié pour lutter contre les déséquilibres du métabolisme glucidique. Une nouvelle drogue dérivée de la Metformine et dénuée d'effets secondaires, le E008, a été synthétisée par Merck-Santé pour normaliser la glycémie des sujets diabétiques. Le double objectif de notre travail a consisté à (i) étudier les modifications des flux métaboliques au niveau hépatique dans un modèle nutritionnel de rats développant un syndrome métabolique, (ii) analyser les effets de ce nouveau composé médicamenteux et tenter d'élucider ses mécanismes d'action. Le régime enrichi en graisses entraîne une hausse de la néoglucogenèse associée à des perturbations de la fonction mitochondriale : hausse des radicaux libres, inhibition de la respiration, variation du potentiel rédox. Un dénominateur commun à ces évènements pourrait être une altération mutuelle de la composition des lipides membranaires et des quinones. L'administration du nouvel agent antidiabétique E008 à des rats sous régime gras permet de réduire leur production hépatique exacerbée de glucose, en modifiant le contrôle des voies métaboliques. De plus, il induit une inhibition subtile de la respiration cellulaire en agissant à la fois sur la chaîne respiratoire et sur le système phosphorylant (complexe I inhibé et expression réduite de l'ANT). Son action est également liée à une activation de la protéine kinase AMP dépendante (AMPK), par altération des rapports des nucléotides adényliques.

Certains antagonistes du récepteur AT1 (« angiotensin II type 1 receptors ») utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ont par la suite également montré une activité au niveau de PPAR[gamma] (« Peroxisome Proliferator Activated Receptor [gamma] »), un récepteur impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose. Cela constitue une nouvelle approche thérapeutique vers un traitement concomitant de l'hypertension artérielle et du diabète de type II, qui sont souvent associés. Dans ce contexte, nous nous sommes dirigés vers la conception rationnelle de molécules capables d'interagir à la fois sur les deux récepteurs impliqués dans ces affections. Pour cela, nous avons utilisé le concept de « designed multiple ligand » tel qu'il a été défini par certains chercheurs de l'Industrie pharmaceutique. Nous l'avons appliqué en combinant les pharmacophores propres aux antagonistes du récepteur AT1 et aux agonistes de PPAR[gamma], afin de générer une série diversifiée de composés. Afin de diriger la conception de ces molécules, nous avons par ailleurs réalisé des expérimentations de modélisation moléculaire (« docking ») sur PPAR[gamma]. Cela nous a conduits à développer une nouvelle méthode dans le but de prédire le caractère agoniste des composés étudiés. Enfin les molécules ont été évaluées pour leurs propriétés antagonistes AT1 et agoniste PPAR[gamma]. D'intéressantes relations structures activités ont été dégagées / Some angiotensin II-type 1 receptor (AT1) antagonists, used for blood pressure control, exhibit also an activity on peroxisome proliferator activated receptor [gamma] (PPAR[gamma]), which is involved in the control of glucose metabolism. Such compounds could be promising drugs for the treatment of both hypertension and type II diabetes, which are often concomitant. Therefore, we have rationally designed molecules potentially able to interact with both receptors involved in these diseases. We used the "design multiple ligands" concept, as previously developed by industrial pharmacists, to build up a diversified molecule set via combination of both pharmacophores of AT1 and PPAR[gamma] receptor antagonists and agonists, respectively. Molecular modeling experiments (docking) on PPAR[gamma] were conducted to rationalise the synthesis and allow us to predict in some extent the agonistic activity of the studied compounds

Le cancer du sein et le diabète de type II sont deux pathologies chroniques majeures chez la femme, qui sont suspectées de partager de nombreux facteurs de risque. Mais leurs étiologies demeurent encore partiellement inconnues,notamment en ce qui concerne certains facteurs alimentaires, ou encore certaines composantes du syndrome métabolique. Les données de la cohorte française E3Nont ainsi été utilisées pour évaluer les associations entre la consommation d'alcool, decafé, de viande, les apports en vitamine D et les risques de cancer du sein et dediabète de type II. De plus, s'il est avéré que le syndrome métabolique est associé àun sur-risque de diabète, des questions persistent quant à l'influence de certainescomposantes du syndrome métabolique, tels que le taux de cholestérol ou certainsfacteurs anthropométriques, sur le risque de cancer du sein. Dans l'évaluation desrisques respectifs de cancer du sein et de diabète de type II, nos travaux ont mis enévidence qu'une consommation élevée de café était associée à une diminution derisque de diabète de type II, qu'un taux sérique élevé de vitamine D, ou un apportélevé en vitamine D alimentaire parmi les femmes résidant dans les zones de forteexposition solaire, étaient associés à une diminution de risque de cancer du sein. Siune consommation nulle ou modérée d'alcool s'est avérée être associée à une absencede sur-risque de diabète de type II, la consommation d'alcool était quant à elleassociée à un sur-risque de cancer du sein. Nos résultats sont également en faveurd'une limitation de la consommation de viande préparée industriellement. Parailleurs, maintenir un indice de masse corporelle et un tour de hanche le plus faiblepossible, à l'aide d'un régime alimentaire équilibré et une activité physique régulière,permettrait également de réduire les risques de cancer du sein et de diabète detype II.

Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées. / Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.

Au Canada, nous remarquons une prédominance du diabète de type 2 au sein des communautés autochtones. Une approche ethnobotanique est utilisée en collaboration avec la Nation Crie de Eeyou Istchee afin de déterminer quels traitements à base de plantes peuvent être utilisés pour contrer les différentes conditions qui, collectivement, forment le diabète. Les pharmacopées de deux communautés cries, soit celles de Waskaganish et de Nemaska, ont été établies puis comparées à celles de étudiées antérieurement : communautés Whapmagoostui et Mistissini. Malgré les différences géographiques de ces groupes, leurs utilisations sont majoritairement semblables, avec pour seule exception le contraste entre les communautés de Nemaska et de Whapmagoostui. De plus, nous avons complété l’évaluation du taux cytoprotecteur des aiguilles, de l’écorce et des cônes de l’épinette noire (Picea mariana). Les extraits provenant de tous les organes des plantes démontrent une protection qui dépend de la concentration. La réponse spécifique d’organes peut varier selon l’habitat; ainsi, les plantes poussant dans les tourbières ou dans les forêts, sur le littoral ou à des terres l’intérieur démontrent des différences quant à leur efficacité. Bref, l’écorce démontre une relation dose-effet plus forte dans la forêt littorale, tandis que les aiguilles n’indiquent pas de changements significatifs selon leur environnement de croissance. La bioactivité observée démontre une corrélation avec le contenu phénolique et non avec l’activité de l’agent antioxydant. Ces résultats contribuent à péciser les activités antidiabétiques des plantes de la forêt boréale canadienne, telles qu’identifiées au niveau cellulaire par les guérisseurs Cries. / In Canada there is an overwhelming prevalence of type II diabetes in First Nations communities. Here an ethnobotanical approach has been used in cooperation with the Cree Nation of Eeyou Istchee to focus on finding plant based treatments for the conditions which collectively make up the symptoms of diabetes. The pharmacopoeias of two Cree communities (Waskaganish and Nemaska) are elucidated then compared with previously studied populations (Whapmagoostui and Mistissini). Despite differences in north-south east-west geography, plant ranking and use matrices were similar with the exception of Nemaska/Whapmagoostui. We have also completed the evaluation of Black spruce (Picea mariana) needle, bark and cone cytoprotectivity. Extracts from all organs exhibited concentration-dependent protection. Organ-specific response was habitat and growth environment dependent with plants grown either in bog or forest habitats in coastal or inland environments exhibiting differences in efficacy. Observed bioactivity correlated with total phenolic content but not with antioxidant activity. Together, these results contributed to the understanding of antidiabetic activity of Canadian boreal forest plants identified by the Cree of Eeyou Istchee healers at the cellular level.

La pharmacopée Cris est riche en plantes médicinales et plusieurs d’entre elles sont étudiées par notre laboratoire pour leur potentiel antidiabétique. Certaines espèces ont démontré leur capacité à stimuler la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme qui favorise la translocation de transporteurs de glucose à la membrane (effet hypoglycémiant). L’AMPK stimule également d’autres fonctions, telle l’oxydation des graisses, dans le but de rétablir l’énergie cellulaire. Ce projet a comme objectifs d’évaluer, premièrement, le stress métabolique induit par huit des extraits dans des cellules musculaires et des hépatocytes, effet qui serait responsable de l’activation de l’AMPK. Ce stress peut être déterminé en mesurant l’acidification du milieu extracellulaire ainsi que la déplétion du contenu en ATP des cellules suite aux traitements. Le deuxième objectif est de mesurer l’efficacité des extraits à réduire le contenu en gras (oxydation des graisses) et à ainsi normaliser la résistance à l’insuline dans des hépatocytes rendus insulino-résistants. Les hépatocytes sont rendus résistants à l’insuline (condition fortement lié à l’obésité) via traitement avec un acide gras saturé, le palmitate. Les résultats montrent que la majorité des extraits semble induire un stress métabolique de courte durée dans les cellules. Parmi les extraits, seul un a réussi à faire diminuer significativement le taux de triglycérides intracellulaire suite au traitement au palmitate sans toutefois améliorer la sensibilité à l’insuline. En conclusion, le potentiel hypoglycémiant des extraits serait du à leur capacité à affecter la respiration mitochondriale (stress métabolique). Toutefois, leur capacité à améliorer la sensibilité à l’insuline n’a pu être établie. / Cree pharmacopeia is rich in medicinal plants and many of them are studied by our laboratory for their antidiabetic potential. Some of the species tested have shown to activate the AMP-activated protein kinase (AMPK), an enzyme responsible for the translocation of glucose transporters to the cell membrane (hypoglycaemic activity). AMPK is also known to activate other cellular functions, like fat oxidation, in order to restore cell energy loss. The objectives of this study are, first, to measure the metabolic stress induced by eight of the species in muscular and liver cells, an effect believed to be responsible for the AMPK activation. Metabolic stress is evaluated by measuring extracellular medium acidification and cellular ATP depletion. The second objective is to assess the capacity of the extracts to clear intracellular fat (fat oxidation) and, by doing this, restore insulin sensitivity in insulin-resistant driven hepatocytes. To become insulin-resistant (a condition strongly linked to obesity), the hepatocytes are treated with a saturated fatty acid, palmitate. The results show that most of the extracts seem to increase the metabolic stress in muscular cells and hepatocytes for a short period of time. Among all extracts, only one has significantly reduced intracellular triglycerides in palmitate treated hepatocytes, an effect not followed by an increase in insulin sensitivity. In conclusion, the species tested in this study seem to exert their hypoglycaemic potential by affecting mitochondrial respiration (metabolic stress). However, the experimentations have not clearly shown the capacity of the species to restore insulin sensitivity in insulin-resistant liver cells.

La physiopathologie du diabète de type II se caractérise par de sévères anomaliesmétaboliques telles que l’hyperglycémie et les dyslipidémies contribuant au développementdes maladies cardiovasculaires. Une altération de l’activité de l’AMPK dans les tissus tels quele muscle squelettique et le foie est associée à ces désordres métaboliques alors que sonactivation pharmacologique permet de les rétablir. Toutefois, le complexe hétérotrimériqueαβγ tissu-spécifique de l’AMPK confère une régulation et des rôles distincts qui demeurentinexplorés dans l’intestin, un organe favorisant pourtant l’augmentation de l’absorption desnutriments en situation de diabète de type II. La présente étude démontre une prépondérancedu complexe α1β2γ1 de l’AMPK dans les cellules intestinales Caco-2 dont l’un des rôles de lasous-unité α1 est de réguler l’ACC, l’enzyme de synthèse des acides gras. Contrairement àl’AMPK exprimée dans le foie, elle ne régule pas l’HMG-CoA Réductase impliquée dans lasynthèse du cholestérol. L’activation de l’AMPK mime l’effet de l’insuline en réduisantl’absorption intestinale du glucose et des lipides alors que son altération en situationd’insulino-résistance (e.g : induite par le 4-HHE dans un modèle cellulaire Caco-2 ou induitepar la diète dans le modèle animal Psammomys obesus) favorise l’absorption du glucose etdes lipides, ce qui exacerberait l’hyperglycémie et la dyslipidémie postprandiale associées audiabète de type II. L’AMPK au niveau intestinal constitue donc une cible thérapeutiquepotentielle complémentaire pour la prévention et le traitement du diabète de type II. / Physiopathology of type II Diabetes is characterized by severe metabolic abnormalities suchas hyperglycemia and dyslipidemia also implicated in development of cardiovasculardiseases. Impaired AMPK activity in tissues such as skeletal muscle and liver is associatedwith these metabolic disorders whereas its pharmacologic activation is able to restore suchabnormalities. Nevertheless, tissue-specific heterotrimeric αβγ AMPK likely confers distinctroles and regulation that remain unexplored in intestine, an organ promoting enhancednutrients absorption in type II diabetes situation. This study demonstrates α1β2γ1 AMPKcomplex preponderance in intestinal Caco-2 cells whose α1 subunit role is to regulate ACCenzyme responsible of fatty acid synthesis. Unlike in the liver, AMPK doesn’t regulate HMGCoAreductase enzyme implicated in cholesterol synthesis. AMPK activation mimics insulineffect by reducing intestinal glucose and lipids absorption whereas its alteration in insulinresistancesituation (e.g.: induced by 4-HHE in Caco-2 cell model or in Psammomys obesusanimal model) enhances glucose and lipids absorption which could exacerbate postprandialhyperglycemia and dyslipidemia associated to type II diabetes. Thus, AMPK at the intestinallevel could be a potential therapeutic target in prevention and treatment of type II diabetes

La physiopathologie du diabète de type II se caractérise par de sévères anomaliesmétaboliques telles que l'hyperglycémie et les dyslipidémies contribuant au développementdes maladies cardiovasculaires. Une altération de l'activité de l'AMPK dans les tissus tels quele muscle squelettique et le foie est associée à ces désordres métaboliques alors que sonactivation pharmacologique permet de les rétablir. Toutefois, le complexe hétérotrimériqueαβγ tissu-spécifique de l'AMPK confère une régulation et des rôles distincts qui demeurentinexplorés dans l'intestin, un organe favorisant pourtant l'augmentation de l'absorption desnutriments en situation de diabète de type II. La présente étude démontre une prépondérancedu complexe α1β2γ1 de l'AMPK dans les cellules intestinales Caco-2 dont l'un des rôles de lasous-unité α1 est de réguler l'ACC, l'enzyme de synthèse des acides gras. Contrairement àl'AMPK exprimée dans le foie, elle ne régule pas l'HMG-CoA Réductase impliquée dans lasynthèse du cholestérol. L'activation de l'AMPK mime l'effet de l'insuline en réduisantl'absorption intestinale du glucose et des lipides alors que son altération en situationd'insulino-résistance (e.g : induite par le 4-HHE dans un modèle cellulaire Caco-2 ou induitepar la diète dans le modèle animal Psammomys obesus) favorise l'absorption du glucose etdes lipides, ce qui exacerberait l'hyperglycémie et la dyslipidémie postprandiale associées audiabète de type II. L'AMPK au niveau intestinal constitue donc une cible thérapeutiquepotentielle complémentaire pour la prévention et le traitement du diabète de type II.