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A hipercolesterolemia é um importante fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia diabética em pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2). Têm sido descritas alterações na composição dos ácidos graxos (aumento na proporção de ácidos graxos saturados e monoinsaturados e redução da família n-6) em pacientes com DM2 e hiperlipidemia. No entanto, a composição de ácidos graxos nas lipoproteínas de pacientes DM2, particularmente naqueles com microalbuminúria, não é conhecida. O objetivo deste trabalho foi analisar a composição dos ácidos graxos séricos nas frações fosfolipídeos, triglicerídeos e ésteres de colesterol, e o perfil lipídico sérico de pacientes DM2 micro- e normoalbuminúricos. Foi realizado um estudo caso-controle com 72 pacientes DM2: 37 normoalbuminúricos (excreção urinária de albumina [EUA] < 20μg/min: imunoturbidimetria) e 35 microalbuminúricos (EUA entre 20 e 200μg/min). Os pacientes receberam orientação nutricional de acordo com as recomendações da Associação Americana de Diabete e foram acompanhados por 4 semanas. Após este período foi analisada a composição dos ácidos graxos nas frações fosfolipídeo, triglicerídeo e ésteres de colesterol, determinada por cromatografia gasosa. O colesterol total e triglicerídeos séricos foram dosados por método enzimático colorimétrico; o colesterol HDL e frações HDL2 e HDL3 por dupla precipitação com heparina, MnCl2 e sulfato de dextran; a apolipoproteína B por imunoturbidimetria; e o colesterol LDL foi calculado pela fórmula de Friedewald. A aderência à orientação da dieta foi avaliada por registro alimentar com pesagem de alimentos e dosagem de uréia urinária de 24h (método cinético) para cálculo da ingestão protéica. Nos pacientes microalbuminúricos, a proporção de ácidos graxos poliinsaturados na fração triglicerídeo (24,8 ± 11,0%) foi menor do que nos pacientes normoalbuminúricos (34,1 ± 11,3%; P = 0,001), principalmente na família n-6 (21,7 ± 10,5 vs. 31,4 ± 11,5%; P < 0,001). Pacientes com microalbuminúria também apresentaram níveis maiores de ácidos graxos saturados na fração triglicerídeo (43,4 ± 18,0%, vs. 34,7 ± 13,1%; P = 0,022). Feita a regressão logística múltipla, somente a proporção de ácidos graxos poliinsaturados na fração triglicerídeo permaneceu significativa quando associada com microalbuminúria (OR = 0,92; 95% IC = 0,85-0,98; P = 0,019). Na fração ésteres de colesterol, os pacientes microalbuminúricos apresentaram menor proporção de ácidos graxos poliinsaturados n-3 (3,44 ± 3,39% vs. 5,98 ± 6,56%; P = 0,044). Não se observou diferença na composição de ácidos graxos na fração fosfolipídeo entre os dois grupos de pacientes. Os níveis de colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicerídeos e apolipoproteína B não foram diferentes entre os pacientes normo- e microalbuminúricos. Pacientes com DM2 e microalbuminúria apresentam níveis menores de ácidos graxos poliinsaturados, principalmente na família n-6 na fração triglicerídeo. Esta associação pode representar um fator de risco para a doença cardiovascular e pode contribuir para a progressão da nefropatia diabética.

A avaliação e orientação de dieta em pacientes com diabete melito são importantes para o controle metabólico, prevenção e tratamento das complicações crônicas, sendo fundamental utilizar métodos acurados de avaliação dietética. O objetivo deste manuscrito foi revisar os principais instrumentos de inquérito alimentar e suas limitações, a variabilidade de ingestão protéica e lipídica nos inquéritos e possíveis fatores de interferência sobre a adequacidade destes instrumentos em pacientes diabéticos. Registro alimentar com pesagem de alimentos é o método de referência para avaliação de dietas. Poucos estudos analisaram em pacientes diabéticos a variabilidade de ingestão lipídica e protéica em inquéritos alimentares. Nestes, a variabilidade intra-individual de ingestão protéica variou de 11,9% a 27,1% e a lipídica de 8,1 a 27,7%, refletindo a utilização de diferentes instrumentos de avaliação. Também os fatores relacionados a vieses nos instrumentos de avaliação dietética foram pouco estudados. Foram associados ao sub-registro de ingestão energética: maior consumo de proteínas; menor consumo de gorduras e maior de carboidratos em mulheres; elevado índice de massa corporal e relato de aderência às orientações dietoterápicas prévias. Já o sub-registro e supra-registro de ingestão protéica foram positivamente associados ao mau controle glicêmico, sendo o supra-registro mais freqüente nos homens. Conclui-se que a avaliação da variabilidade de ingestão e os possíveis fatores interferentes em inquéritos alimentares em pacientes diabéticos dependem do instrumento utilizado e de fatores conhecidos de sub-e supra-registro alimentar. Estudos que promovam o aperfeiçoamento dos métodos de avaliação da dieta deverão facilitar a implementação e acompanhamento de estratégias dietoterápicas em pacientes diabéticos.

O uso de aspirina em baixa dosagem é recomendado como estratégia de prevenção primária e secundária de doença cardiovascular em pacientes com diabete melito. Entretanto, em decorrência do risco de eventos hemorrágicos cerebrais e digestivos, e da hipótese de que poderia haver um agravamento das complicações microvasculares associadas ao uso da aspirina, tem havido importante subutilização dessa terapia. Atualmente está definido que o uso de aspirina não piora a retinopatia diabética e existem algumas evidências de que também não afeta a função renal em doses usuais (150 mg/dia). Por outro lado, doses maiores do agente antiplaquetário poderão ser necessárias já que evidências recentes sugerem que cerca de 20% dos indivíduos com diabete melito apresentam a chamada resistência à aspirina. Este fenômeno é caracterizado pela diminuição do efeito da droga quando usada nas doses recomendadas para profilaxia de eventos cardiovasculares. Os mecanismos dessa resistência ainda não estão completamente esclarecidos, estando provavelmente relacionados à atividade plaquetária intrínseca anormal. O emprego de terapêuticas antiplaquetárias alternativas ou a administração de doses maiores de aspirina (150-300 mg/ dia) deverão ser melhor avaliadas em relação à eficácia na prevenção da doença cardiovascular no diabete melito, assim como no que diz respeito aos possíveis efeitos sobre as complicações microvasculares, especialmente sobre o rim.

A retinopatia e a nefropatia estão entre as mais prevalentes e incapacitantes complicações secundárias a dano microvascular no diabete melito. A gravidade da hiperglicemia e a presença de hipertensão arterial sistêmica estão entre os principais fatores de risco para essas complicações. A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) permitiu uma melhor compreensão dos padrões de variação da pressão arterial em pacientes diabéticos. Vem se acumulando evidências de que pacientes com diabetes podem apresentar padrões alterados da homeostase pressórica durante as 24h. Mesmo pequenas alterações da homeostase pressórica podem estar implicadas no aumento de risco de complicações microvasculares, incluindo pacientes considerados normotensos na avaliação da pressão arterial por aferição em consultório. Essas alterações pressóricas associadas à hiperglicemia, podem produzir perda da auto-regulação dos vasos retinianos, acelerando ou agravando a retinopatia diabética. Provavelmente a MAPA poderá se tornar um instrumento de avaliação clínica útil em pacientes diabéticos normotensos, auxiliando no processo de identificação precoce de pacientes em risco de desenvolvimento de complicações microangiopáticas. O objetivo desse artigo é fornecer uma revisão atualizada e orientada para a clínica sobre homeostase pressórica e diabetes.

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O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença multifatorial resultante da destruição autoimune das células-beta pancreáticas por linfócitos T e macrófagos. A autoimunidade contra as células-beta é causada pela complexa interação entre fatores de risco ambientais e genéticos. Entre os fatores genéticos, o locus HLA apresenta o maior impacto na suscetibilidade para o DM1. Polimorfismos de troca única (SNPs) em outros 50 genes apresentam um efeito menor no risco para o DM1; entretanto, a combinação de genótipos do locus HLA de classe II (DR/DQ) com SNPs nestes outros genes parece melhorar a predição da doença. Dessa forma, a identificação de novos SNPs associados ao DM1 poderá melhorar ainda mais a predição do DM1. O fator de transcrição GLI-similar 3 (GLIS3) pertence à subfamília das proteínas de dedo de zinco do tipo Kruppel (Kruppel-like zinc finger proteins) e é altamente expresso nas células-beta. Diversos estudos demonstram que GLIS3 tem um papel importante no desenvolvimento das células-beta e também na regulação da expressão do gene da insulina. Recentemente, estudos de varredura do genoma identificaram que o locus do gene GLIS3 está associado com DM1 e marcadores de função das células-beta. No entanto, poucos estudos avaliaram a associação de SNPs neste gene e o DM1 em diferentes populações. Considerando que estudos adicionais são necessários para replicar a associação de variantes no gene GLIS3 e o DM1, o objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre os SNPs rs10758593 (A/G) e rs7020673 (G/C) no gene GLIS3 e o DM1 em uma população brasileira, ajustando para haplótipos HLA DR/DQ de alto risco para esta doença. As frequências dos polimorfismos rs7020673 e rs10758593 no gene GLIS3 foram analisadas em 503 pacientes com DM1 (casos) e 442 indivíduos não diabéticos (controles). Os haplótipos construídos a partir da combinação dos 2 SNPs de interesse no gene GLIS3 foram inferidos utilizando o programa Phase 2.1, o qual implementa uma estatística Bayesiana. Os haplótipos HLA DR/DQ de alto risco para o DM1 foram estimados a partir da combinação de 3 SNPs neste locus (rs3104413, rs2854275 e rs9273363), conforme validado em um estudo recente. SNPs no gene GLIS3 e do locus HLA DR/DQ foram genotipados usando-se a técnica de PCR em tempo real. As frequências genotípicas dos SNPs rs7020673 (G/C) e rs10758593 (A/G) estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg nos controles e não diferiram significativamente entre os grupos de estudo. A frequência do alelo C do SNP rs7020673 foi 47,3% em pacientes com DM1 e 45,1% nos indivíduos não diabéticos (p= 0,365), enquanto o alelo A do SNP rs10758593 foi observado em 43,3% dos casos e 41,1% dos controles (p= 0,341). Foram observados 4 haplótipos formados pelos 2 SNPs avaliados nas amostras estudadas. Interessantemente, a presença de 3 alelos raros dos SNPs rs7020673 e rs10758593 nos haplótipos foi maior em casos do que controles (6,2% vs. 1,6%; p= 0,0001). Essa associação com risco para DM1 manteve-se após ajuste para os haplótipos HLA-DR/DQ de alto risco, idade e etnia (RC= 3,684, IC 95% 1,220 – 11,124). Além disso, níveis de hemoglobina glicada foram maiores em pacientes com DM1 com o genótipo A/A do SNP rs10758593 comparado a pacientes portadores do alelo G (p= 0,038). Em conclusão, os SNPs rs7020673 e rs10758593 no gene GLIS3 não parecem estar isoladamente associados ao DM1; porém, haplótipos contendo 3 alelos raros desses polimorfismos foram associados com risco para DM1, sugerindo que esses polimorfismos interagem na suscetibilidade para a doença. Além disso, o SNP rs10758593 parece estar associado a um pior controle glicêmico em pacientes com DM1 da nossa população. / Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a multifactorial disease resulting from an autoimmune destruction of pancreatic beta-cells by T lymphocytes and macrophages. Autoimmunity against beta-cells is caused by a complex interaction between environmental and genetic risk factors. Among genetic factors, HLA locus has shown to improve the greatest impact on susceptibility for T1DM. Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in other 50 genes have minor effects on the risk for T1DM; however, the combination of HLA class II (DR/DQ) genotypes and SNPs in these other genes has been show to improve disease prediction. Therefore, the discovery of new SNPs associated with T1DM might improve T1DM prediction. The transcription factor Gli-similar 3 (GLIS3) is a member of the Krüppel-like zinc finger family, and is highly expressed in beta-cells. Several studies have demonstrated that GLIS3 has a key role in the development of beta-cells and also in the regulation of insulin gene expression. Recently, genome wide association studies identified GLIS3 as being associated with T1DM and markers of beta-cell function. Nevertheless, few studies evaluated the association of SNPs in this gene and T1DM in different populations. Taking into account that additional studies are needed to replicate the association of GLIS3 variants and T1DM, the aim of this study was to investigate the association of GLIS3 rs10758593 (A/G) and rs7020673 (G/C) SNPs in a Brazilian population, adjusting for T1DM high-risk HLA DR/DQ haplotypes. Frequencies of GLIS3 rs7020673 and rs10758593 SNPs were analyzed in 503 T1DM patients (cases) and 442 non-diabetic subjects (controls). Haplotypes constructed from the combination of these SNPs were inferred using Phase 2.1 program, which implements a Bayesian statistical method. T1DM high-risk HLA DR/DQ haplotypes were estimated from a combination of 3 SNPs in this locus (rs3104413, rs2854275 and rs9273363), as validated in a recent study. SNPs in GLIS3 gene and HLA DR/DQ locus were genotyped using Real-Time PCR. Genotype frequencies of rs7020673 (G/C) and rs10758593 (A/G) SNPs are in Hardy-Weinberg equilibrium in the control sample, and they did not differ significantly between analyzed groups. GLIS3 rs7020673C allele frequency was 47.3% in T1DM patients and 45.1% in non-diabetic subjects (P= 0.365), while the rs10758593A allele was observed in 43.3% of cases and 41.1% of controls (P= 0.341). Four haplotypes constituted by combination of the 2 analyzed SNPs were inferred in both samples. Interestingly, frequency of 3 minor alleles of rs7020673 and rs10758593 SNPs in haplotypes was higher in cases than controls (6.2% vs. 1.6%; P= 0.001). This association with T1DM risk remained after adjustment for high-risk HLA DR/DQ haplotypes, age, and ethnicity (OR= 3.684 95% CI 1.220 – 11.124). In addition, glycated hemoglobin levels were higher in T1DM patients with the rs10758593 A/A genotype compared with patients carrying the G allele (P= 0.038). In conclusion, the rs7020673 and rs10758593 SNPs in GLIS3 gene do not appear to be individually associated with T1DM; however, presence of 3 minor alleles of both SNPs was associated with T1DM risk, suggesting that these SNPs interact in the susceptibility to the disease. Moreover, the GLIS3 rs10758593 SNP seems to be associated with a worse glycemic control in T1DM patients from our population.

Os objetivos do presente estudo foram: 1) avaliar o efeito sobre a variabilidade da excreção urinária de albumina dos fatores : manutenção de uma mesma dieta, quanto à composição e conteúdo calórico, período de coleta de urina e controle metabólico do diabete (estudo I) e 2) avaliar a resposta albuminúrica ao exercício físico máximo em indivíduos com diabete mélito insulino-dependente (estudo II). Do primeiro estudo participaram 32 pacientes com diabete mélito insulino-dependente, 18 homens e 14 mulheres, com idades de 12 a 48 anos (média 25.7 anos) e tempo de doença de 2 a 22 anos (média de 8.2 anos), sem hipertensão arterial sistêmica, infecção urinária, insuficiência cardíaca e cetonúria ou proteinúria. Como controles foram avaliados 13 indivíduos normais, cujas características físicas e idades eram semelhantes às do grupo diabético. Na mesma ocasião em coletado sangue para dosagem sérica de glicose plasmática de jejum, frutosamina, colesterol e triglicerídeos e urina de 24 horas, separada em ternos diurno e noturno para determinação de excreção urinária de albutruna e uréia urinária. Nos três dias do estudo os indivíduos eram orientados a ingerir uma dieta semelhante, o que foi comprovado posteriormente através da avaliação nutricional dos registros das dietas. Os resultados do primeiro estudo mostraram que não houve correlação entre a albuminúria noturna, diurna e de 24 horas com a ingestão calórica, proteica, lipídica e de carboidratos média, tanto em indivíduos normais como diabéticos. A dieta ingerida foi semelhante nos 3 dias de estudo nos dois grupos estudados. Observou-se que a excreção urinária de albumina determinada na urina coletada por 24 horas era, em média, 1.2 vezes maior do que aquela obtida no período noturno; quando determinada em urina diurna, era 1.3 vezes maior do que a noturna, além de que a albuminúria apresentava correlação positiva entre cada tipo de coleta utilizada. A excreção urin.ária de albumina noturna de indivíduos nonnoalbuminúricos foi de 6.4 ± 0.8 JJ.g/min e a de 24 horas foi de 6.57 ± 0.7 pg/min, maior do que a dos individues normais estudados (3.3 t 0.4 pg/m.in e 4.1 ± 0.6 pglm.in, respectivamente). O coeficiente de variação da excreção urinária de albumina noturna foi de 39 e 42%, da diurna de 40 e 39% e da de 24 horas de 28 e 32% para os indivíduos diabéticos e normais, respectivamente. Observou-se correlação positiva entre a glicose plasmática média e a excreção urinária de albumina noturna (r=0.32) e entre a frutosamina -nédia e a excreção urinária de albumina noturna ( r=0.43). No segundo estudo foram avaliados 13 pacientes com diabete mélito insulino-dependente, com idades de 16 a 32 anos (média de 22.3 anos), todos do sexo masculino, com tempo de diabete de 2 a 21 anos (média de 6.6. anos), sem microalbuminú.ria em repouso, semelhantes fisicamente e quanto à idade e sexo aos controles normais, em número de 5 Todos foram submetidos a mn teste de esforço máximo para determinação da albuminúria pós-exercício, após preparo com hidratação oral por aproximadamente 2 homs, com o objetivo de obter excreção urinária de albumina prévia ao exercício baixa ( <20 pg/m.in) e semelhante entre os indivíduos testados. As respostas metabólicas, cardiovasculares e físicas ao teste de esforço máximo foram semelhantes para os dois grupos estudados. A excreção urinária de albumina pré-exercicio foi de 6.5 ± 1.6 lJg/min no grupo diabético e de 6.9 ± 3.9 ug/min no grupo controle. A alburninúria determinada após o exercício físico foi de 161.2 ± 31.6 ~mínimo primeiro grupo c de 304.6 ± 130.8 Jl81'min no segundo. Estes resultados não foram estatisticamente diferentes entre os grupos. O coeficiente de variação da excreção urinária de albumina pós-exercício foi de 41%. Observou-se correlação positiva entre a excreção urinária de albumina obtida em amostras pré e pós-exercício (r de 0.53) e diurnas e de 24 horas e pós-exercício (r de 0.74 e 0.71 respectivamente). Os resultados obtidos nos dois estudos nos permitiram concluir que: 1) a excreção urinária de albumina medida em urina de 24 horas é maior do que a medida durante a noite, provavelmente devido a diferenças na atividade física e ou postura; 2) os pacientes com diabete mélito insulino-dependente normoolbuminúricos apresentam maiores valores de excreção urinária de albumina do que os indivíduos normais, o que não pode ser expliCAdo pela dieta ingerida habitualmente nem pelo exercício físico regular, mas sim por fatores reversiveis que causam aumento da albuminúria, como descontrole metabólico moderado ou pela presença, dentre estes pacientes, de indivíduos em fase de transição para microalbuminúria.; 3) 8 variabilidade da excreção urinária de albumina não deve estar relacionada 8 variações na ingestão alimentar, já que permanece elevada com a manutenção da dieta regular e 4) a coleta de urina para medida de albuminúria após exercício físico máximo não nos parece recurso útil no diagnóstico precoce da nefropatia diabética, já que, como as de repouso, apresenta alta variabilidade, além de refletir as mesmas alterações observadas em condições basais. / The purposes of the present study were: 1) to evaluate the effect on the variability of urinary albumin excretion of: maintainance of the same diet, concerning the oomposition and caloric content, time of urine collection and metabolic control of diabetes (study n and 2) to evaluate the albwninuric response to maximum physical exercise in insulin dependent diabetic individuais (study ll). In the first study, 32 insulin-dependent diabetic patients have participated, 18 men and 14 women, aged 12 to 48 years old (average 25.7) and diabetes duration from 2 to 22 years (average 8.2), without systemic hypertension, urinary tract infection, heart failure and ketonuria or proteinuria. As controls, 13 normal individuais were evaluated, whose physical characteristics and ages were similar to those of the diabetic group. Blood was collected for determination of fast plasmatic glucose, fructosamine, cholesterol and triglycerides, simultaneously with 24 hour urine collection, divided in day and night collection for urinary albumin excretion and urinary urea determination. During the 3 days of the study, the individuais were oriented to ingest a similar diet, which was confirmed afterwnrds, through nntricional evaluation of the diet records. The results of the first study showed that there was no correlation between nocturnal, diurna} and 24 hour albuminuria and the avemge intake of caloric energy, prateio, fat and carbohydrntes, in normais and diabetic individuais. The ingested diet was simular in the three days of study for both groups. It was observed that 24 hour urinary albumin excretion was 1.2 times greater than that collected through the night; when it was determined during the day, it was 1.3 times greater than that collected through the night. Besides that, albuminuria was positively correlated between each type of urine collection. The noctunal uriruuy album.in excretion of normoalbuminuric individuais was 6.4 ± 0.8 J.181min, and the 24 hour one was 6.57 ± 0.7 g/min, greater than that of the normal individuals studied (3.3 ± 0.4 J.181min and 4.1 -t 0.6 min , respectively). The coefficient of variation for nocturnal urinary albumin excretion was 39 and 42%, the diumal40 and 39% and the 24 hour 28 and 32% for normal and diabetic individuals, respectively. A positive correlation was observed between average fasting plasma gluoose and noctumal urinary albumin excretion (r=0.32) and between average fructosamine and noctumal urinary albumin excretion ( r= 0.4 3). In the second study, 13 insulin-dependent diabetic patients were evaluated, aged 16 to 32 years old (average 22.3), all male, with diabetes duration from 2 to 21 years (average 6.6), without microalbuminuria at rest, physically and with ages and gender distribution similar to 5 normal controls. Ali of them performed a maximal exercise test for determination of post-exercise albuminuria, after being prepared with oral hydration for 2 hours, with the purpose of obtaining a low urinary album.in excretion previous to the test ( < 20 J.lglmin) and similar between the individuals tested. The metabolic, cardiovascular and physical responses to the maximum exercise test were similar for both groups studied. The pre-exercise urinary albumin excretion was 6.5 ± 1.6 p.g/min in the diabetic group and 6.9 ± 3.9 J.lg/min in the control group. The albuminuria determined after physical exercise was 161.2 ± 31.6 J.lglmin in the first group and 304.6 ± 130.8 JJg/min in the second one. These results were not statiscally different betwecn the groups. ll1e coefficient of variation of post-exercise urin.aiy album.in excretion Wftl! -4 1 o/o. A positive correlation was observed betwecn urinary albumin excretion obtained before and after exercise (r 0.53) and diumal and 24 hour and post-exercise albuminuria (r=0.74 and 0.71, respectivelly). The results obtained in the two studies let us to conclude: 1) that urinary albumin excretion measured in 24 hour urine collection is greater than that measured over night, probably due to differences in physical activity and posture; 2) that the normoalbwninuric insulin-dependent diabetic patients have greater urinary albumin excretion than normal individuais, which cannot be explained by the usual ingested die~ neither by regular physical exercise, but by reversible factors that increase albuminuri.a, such as modera te metabolic discompensation or presence, among these patients, of individW!.ls in transition to a microalbuminuric phase; 3) the variability ofuriruuy albumin excretion should not be related to variation in diet intake, as it is elevated with the maintainance of the regular diet; 4) the urine collection for measurement of albuminuria after maximal exercise doesn't seem to be useful resource in the early diagnose of diabetic nephropaty, as, l.ike those obtained at rest, it has high variability, besides reflecting the same alterations observed in basal conditions.

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Introdução: O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica complexa causada pela combinação de resistência à insulina no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo, e desregulação na secreção de insulina pelas células-beta pancreáticas. Tanto o DM2 quanto a resistência à insulina são considerados como estado de inflamação crônica pré-clínica, resultantes de mudanças na resposta imune inata. Dessa forma, polimorfismos em genes que codificam proteínas do sistema imune inato, como os receptores do tipo Toll, podem influenciar a resposta imunológica bem como desenvolvimento do DM2. Este trabalho descreve um estudo de caso-controle e uma meta-análise realizada para determinar se os polimorfismos Asp299Gly (rs4986790) e Thr399Ile (rs4986791) no gene TLR4 estão associados com DM2. Métodos: No estudo de caso-controle foram incluídos 1.684 pacientes com DM2 e 584 indivíduos não diabéticos do Brasil. A pesquisa bibliográfica foi realizada a fim de identificar os estudos que investigaram a associação entre os polimorfismos referidos no gene TLR4 e DM2. As razões de chances (RC) dos grupos foram calculadas para os modelos de herança de contraste de alelos e dominante. Resultados: No estudo de caso-controle, as frequências genotípicas e alélicas dos polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile diferiram entre pacientes com DM2 e indivíduos não diabéticos (p <0,05). Além disso, a presença de alelos raros desses polimorfismos foi significativamente associada com proteção para DM2, após o ajuste para etnia, sob o modelo dominante [Asp299Gly: RC = 0,68 (IC 95% 0,49- 0,94); Thr399Ile: RC = 0,65 (IC 95%,46-0,90)]. Sete estudos foram selecionados para inclusão na meta-análise. Resultados da meta-análise mostram que o polimorfismo Asp299Gly foi associado à proteção para o DM2 [RC = 0,68 (IC 95% 0,46-1,00), modelo de contraste alelo]. A estratificação por etnia revelou que ambos os polimorfismos foram associados à proteção para DM2 sob os modelos de contraste de alelos e dominante na população brasileira, mas não em europeus. Conclusões: Em nosso estudo de caso-controle, demonstramos uma possível associação entre os polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile no gene TLR4 e proteção para DM2. Da mesma forma, os resultados da meta-análise mostraram uma associação do polimorfismo Asp299Gly com proteção para o DM2 em todos os grupos étnicos. No entanto, após estratificação por etnia, encontramos associação entre os dois polimorfismos estudados e proteção para o DM2 em brasileiros, mas não em descendentes de europeus. Essa é a maior meta-análise que investigou os polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile no gene TLR4 até o presente momento. Em outras etnias são necessários novos estudos com amostras maiores para confirmar essas associações, bem como elucidar os papéis possivelmente desempenhados por esses polimorfismos na patogênese do DM2. / Introduction: Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a chronic disease caused by a complex combination of insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and deregulation of insulin secretion by pancreatic beta-cells. Both T2DM and insulin resistance are considered as a state of chronic pre-clinical inflammation resulting from changes in the innate immune response. Therefore, polymorphisms in genes encoding proteins of the innate immune system, such as Toll-like receptors, can influence the immune response and the development of T2DM. This work describes a case-control study and a meta-analysis conducted to determine whether the TLR4 Asp299Gly (rs4986790) and Thr399Ile (rs4986791) polymorphisms are associated with T2DM. Methods: In the case-control study were enrolled 1684 T2DM patients and 584 nondiabetic subjects from Brazil. A literature search was conducted in order to identify studies that investigated associations between the referred TLR4 polymorphisms and T2DM. Pooled odds ratios (OR) were calculated for allele contrast and dominant inheritance models. Results: In the case-control study, genotype and allele frequencies of the Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms differed between T2DM patients and nondiabetic subjects (P <0.05). Moreover, the presence of the minor alleles of these polymorphisms were significantly associated with protection for T2DM, after adjusting for ethnicity, under a dominant model [Asp299Gly: OR=0.68 (95% CI 0.49-0.94); Thr399Ile: OR=0.65 (95% CI 0.46-0.90)]. Seven studies were eligible for inclusion in the meta-analysis. Meta-analysis results showed that the Asp299Gly polymorphism was associated with T2DM protection [OR=0.68 (95% CI 0.46-1.00), allele contrast model]. Stratification by ethnicity revealed that both polymorphisms were associated with T2DM protection under allele contrast and dominant models in Brazilian population but not in Europeans. Conclusions: In our case-control study, we were able to demonstrate a possible association between the TLR4 Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms and protection for T2DM. In agreement, the meta-analysis results showed an association of the Asp299Gly polymorphism with T2DM protection in the whole group, and associations of the Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms with T2DM protection in the Brazilian group but not in European descendent. This is the largest TLR4 meta-analysis performed so far. In other ethnicities further studies with large sample size are necessary to confirm these associations as well as to elucidate the roles possibly played by these polymorphisms in the pathogenesis of T2DM.