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Objetivos: Diacereína melhorou o controle metabólico e reduziu os níveis de marcadores inflamatórios em ensaio clínico realizado em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2). Contudo, não há evidencia sobre seu efeito em pacientes com nefropatia do diabetes (ND). Este ensaio clínico randomizado avaliou alterações sobre função renal, controle metabólico, níveis pressóricos e citocinas inflamatórias em portadores de ND. Desenho do estudo e métodos: 72 pacientes com ND, com 18 a 80 anos, em tratamento com antidiabéticos, IECA ou BRA e 7,0-11,0% de A1C foram randomizados para receber diacereína ou placebo, sendo acompanhados por 90 dias. A análise foi realizada por intenção de tratar, investigando-se variações na razão albumina/creatinina (ACR), taxa de filtração glomerular (TFG) e controle metabólico e pressórico através de análise de variância com medidas repetidas. Resultados: Diacereína reduziu ACR nos pacientes com proteinúria ≥ 300 mg/g, comparativamente ao grupo placebo (valor P para interação = 0,006), preveniu a elevação da glicemia (P = 0,04), reduzindo 41% (10-61%) a falta de controle metabólico. Houve redução da pressão diastólica de 24 h, pressões sistólica e diastólica durante o sono, comparativamente ao grupo placebo. No grupo diacereína observou-se redução no nível de TNF-α no percentil 75 (P = 0,05), sem alterar níveis de interleucinas, adiponectina, leptina e selectina. Conclusões: Este ensaio clínico randomizado caracterizou a eficácia da diacereína sobre o controle metabólico e níveis pressóricos, reduzindo ACR em participantes com proteinúria, resultado exploratório que deveria ser testado em estudo desenhado para esse propósito. O impacto desses achados na preservação da função renal provavelmente devem ser corroborados por outros estudos.

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Introdução: A obesidade, doença crônica e multifatorial, decorre de uma predisposição genética associada a fatores ambientais e ao desequilíbrio energético. A taxa metabólica de repouso (TMR) representa o principal componente do gasto energético e está diretamente relacionada à massa livre de gordura. A participação do tecido adiposo marrom na regulação do gasto energético em adultos tem sido avaliada nos últimos anos. Em 2012, um hormônio denominado irisina foi descrito participar deste processo através da indução de uma subpopulação de adipócitos brancos em um subtipo nomeado bege, com características funcionais semelhantes ao marrom. Em roedores, este hormônio foi associado ao aumento da termogênese, redução do peso corporal e melhora do perfil glicêmico. Em humanos, entretanto, sua contribuição para a regulação energética bem como seu envolvimento em distúrbios metabólicos permanece incerto. Objetivos: Esta tese é composta de dois estudos originais. O primeiro avaliou os níveis de irisina em pacientes com diferentes categorias de índice de massa corporal (IMC), bem como sua associação com parâmetros antropométricos, metabólicos e de composição corporal. Além disso, foram comparados os níveis de irisina nos pacientes após perda de peso induzida cirurgicamente a controles obesos. Já o segundo artigo, teve como objetivo avaliar as mudanças na TMR conforme as modificações da composição corporal após cirurgia bariátrica e a influência da TMR sobre o excesso de peso perdido em 12 e 18 meses. Métodos: O primeiro artigo foi uma coorte prospectiva e o segundo, um estudo observacional prospectivo. Pacientes com idade superior a 18 anos foram avaliados entre 2013 a 2015. Para avaliação da irisina plasmática, 77 pacientes foram classificados conforme o seu IMC nos seguintes grupos: Grupo 1: IMC entre 18,5 a 27 kg/m², n = 11; Grupo 2: IMC entre 30 kg/m² a 39,9 kg/m², n = 36 e Grupo 3: IMC maior ou igual a 40 kg/m², n = 30. Os pacientes dos Grupos 1 e 2 foram submetidos a qualquer cirurgia abdominal eletiva, exceto cirurgia bariátrica e os pacientes do Grupo 3 ao bypass gástrico em Y de Roux. Os 3 grupos foram avaliados no basal e os Grupos 2 e 3 foram reavaliados em 6 meses. Já para avaliação da TMR após a perda de peso induzida pela cirurgia bariátrica, 30 pacientes foram avaliados imediatamente antes e após 6 meses da cirurgia. A TMR foi avaliada por calorimetria indireta, a composição corporal pela absorciometria por raio X com dupla energia e os níveis plasmáticos de irisina por kit Elisa (Phoenix Pharmaceuticals). Resultados: A maioria dos pacientes avaliados em ambos os estudos foi composta de mulheres (80%), brancos (82%), e com média de idade de 46±14 anos. Em relação ao estudo sobre irisina, no basal, os pacientes do Grupo 3 apresentaram mediana de irisina menor em relação ao Grupo 2: 8,4 (7,8 – 10,5) vs 9,9 (8,9 – 12,0) ng/ml, respectivamente; P = 0,014. Uma correlação inversa foi observada entre os níveis de irisina e o peso corporal (r = -0,246; P = 0,042), circunferência da cintura (r = -0,272; P = 0,024), glicemia de jejum (r = -0,259; P = 0,039), hemoglobina glicada (r = -0,283 P = 0,024), e triglicerídeos (r = -0,414 P <0,001). Os níveis de irisina foram positivamente correlacionados ao HDL (r = 0,280; P = 0,029). Em 6 meses, todas as medidas antropométricas e de composição corporal foram similares, exceto pela menor TMR corrigida para o peso (P = 0,038) e para massa livre de gordura (P = 0,044), e os níveis de irisina, que permaneceram menores nos pacientes do Grupo 3 (P = 0,006). Dos 30 pacientes avaliados no segundo estudo, a média de IMC foi de 49 ± 9 kg/m², peso corporal de 128 ± 19 kg, metade do qual constituído por massa gorda (50 ± 5%). A TMR no basal foi 2297 ± 182 kcal/dia. O excesso de peso perdido foi de 54 ± 16%, sendo 45% como massa gorda e 24% como massa livre de gordura. A TMR reduziu 19% durante o seguimento (-405 ± 108 kcal/dia; P <0,001). Pacientes com uma redução superior a 405 kcal/dia em 6 meses apresentaram menor excesso de peso perdido em 18 meses (r = -0,612; P = 0,035). Conclusão: Os níveis de irisina estão reduzidos nos pacientes com obesidade grau 3 (IMC ≥40 kg/m²), bem como os níveis de irisina mostraram uma correlação inversa com parâmetros metabólicos relacionados à ação da insulina, sugerindo um provável envolvimento deste hormônio em estados de resistência insulínica, como a obesidade e o diabetes tipo 2. Além disso, pacientes submetidos à cirurgia bariátrica que apresentaram uma maior redução na TMR em 6 meses exibiram um menor excesso de peso perdido em longo prazo.

Introdução e objetivos: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) corresponde de 5-10% dos casos de diabetes e resulta da destruição autoimune das células-beta pancreáticas, tornando os indivíduos afetados dependentes de insulina para a sobrevivência. A autoimunidade contra as células-beta é desencadeada por fatores ambientais atuando em combinação com uma predisposição genética. Agentes virais parecem ser um dos desencadeadores ambientais do DM1. O gene interferon induced with helicase C domain 1 (IFIH1) tem um importante papel na defesa imunológica contra viroses, uma vez que desencadeia a liberação de citocinas pelas células do sistema imune induzindo apoptose das células infectadas por vírus. Por isso, ele é um gene candidato ao desenvolvimento do DM1. De fato, o polimorfismo rs1990760 (G/A) no gene IFIH1 tem sido associado com o desenvolvimento do DM1 em algumas populações. No presente estudo, nós investigamos se o polimorfismo rs1990760 (G/A) no gene IFIH1 está associado ao DM1 ou as suas características clínicas e laboratoriais. Além disso, analisamos a expressão deste gene em células mononucleares humanas de pacientes com DM1. Métodos: No estudo de associação, as frequências do polimorfismo rs1990760 (G/A) no gene IFIH1 foram avaliadas em 527 pacientes com DM1 e em 517 indivíduos nãodiabéticos. A expressão do gene IFIH1 foi analisada por RT-qPCR em células mononucleares coletadas de um subgrupo de 26 pacientes com DM1. Resultados: As frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo rs1990760 (G/A) não diferiram estatisticamente entre pacientes com DM1 e indivíduos não-diabéticos (p = 0,139 e p = 0,129; respectivamente). Interessantemente, pacientes com DM1 portadores do alelo A (A/A ou G/A) apresentaram menores níveis de pressão arterial 11 sistólica (p = 0,001) e diastólica (p < 0,000001) quando comparados com pacientes com o genótipo G/G. Além disso, o genótipo A/A foi associado com proteção para hipertensão arterial sistêmica (HAS) após ajuste para covariáveis (RC = 0,339, p = 0,019). O polimorfismo rs1990760 (G/A) não foi associado com níveis pressóricos ou presença de HAS em 725 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 da mesma população. Os níveis de expressão do gene IFIH1 em células mononucleares de pacientes com DM1 não diferiram significativamente entre os diferentes genótipos do polimorfismo rs1990760 (G/A). Entretanto, os níveis de expressão do gene IFIH1 se mostraram aumentados em pacientes com DM1 com HAS quando comparados a pacientes com DM1 normotensos [6.7 (1.7-41.2) vs. 1.8 (1.3-73.3) unidades arbitrárias, respectivamente; p = 0.036]. Conclusões: A presença do alelo A do polimorfismo rs1990760 (G/A) no gene IFIH1 parece estar associada com proteção para HAS em pacientes com DM1. Este é o primeiro estudo que demonstra a associação deste polimorfismo com HAS, sendo necessária a realização de estudos adicionais para avaliar o papel funcional deste gene na patogênese da hipertensão. / Introduction/aims: Type 1 diabetes mellitus (T1DM), which accounts for 5-10% of those with diabetes, results from a cellular-mediated autoimmune destruction of the pancreatic beta-cells, which renders patients insulin-dependent for life. The triggering of autoimmunity against beta-cells is caused by environmental factors acting in combination with a predisposition genetic background. Viral pathogens seem to be one of the environmental triggers of T1DM. The IFIH1 gene has an important role in the immune defense against viruses since it triggers the production of cytokines by immune system cells; thus, inducing apoptosis of virus-infected cells. Hence, IFIH1 is a candidate gene for development of T1DM. In fact, the rs1990760 (G/A) polymorphism in the IFIH1 gene has been associated with the development of T1DM in some populations. In the present study, we investigated whether the rs1990760 (G/A) polymorphism in the IFIH1 gene is associated with T1DM or its clinical and laboratory characteristics. In addition, we analyzed the expression of this gene in human mononuclear cells from T1DM patients. Methods: In the association study, the frequencies of the IFIH1 rs1990760 (G/A) polymorphism were evaluated in 527 patients with T1DM and in 517 non-diabetic subjects. IFIH1 gene expression was analyzed by RT-qPCR in mononuclear cells collected from a subgroup of 26 T1DM patients. Results: Allele and genotype frequencies of the rs1990760 (G/A) polymorphism did not differ significantly between T1DM patients and non-diabetic subjects (P = 0.139 and P = 0.129, respectively). Interestingly, T1DM patients carrying the A allele (A/A or G/A) showed lower levels of systolic (P = 0.001) and diastolic (P < 0.000001) blood 13 pressures as compared to patients with the G/G genotype. Moreover, the A/A genotype was associated with protection for arterial hypertension (AH) after adjustment for covariates (OR = 0.339, P = 0.019). The rs1990760 (G/A) polymorphism was not associated with blood pressure levels or presence of AH in 725 patients with type 2 diabetes mellitus from the same population. IFIH1 gene expression in mononuclear cells from T1DM patients did not differ significantly among the different genotypes of the rs1990760 (G/A) polymorphism. However, IFIH1 gene expression was increased in T1DM patients with AH as compared to normotensive T1DM patients [6.7 (1.7-41.2) vs. 1.8 (1.3-73.3) arbitrary units, respectively; P = 0.036]. Conclusions: The presence of IFIH1 rs1990760 A allele seems to be associated with protection for AH in T1DM patients. This is the first study reporting an association between this polymorphism and hypertension. Further studies are needed to assess the functional role of this gene in the pathogenesis of hypertension.

O Diabete Melito (DM) é considerado um problema de saúde pública, em razão da acentuada morbimortalidade e dos custos envolvidos no seu tratamento. As complicações crônicas do DM podem ser divididas em microvasculares ou macrovasculares. Uma das principais complicações microvasculares do DM é a doença renal crônica (DRC), podendo acometer cerca de um terço destes pacientes. A Doença Cardiovascular (DCV) é a principal causa de complicação macrovascular, e também a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com DM. Embora o manejo intensivo do controle glicêmico e das morbidades concomitantes, a freqüência de complicações crônicas diabéticas persiste alta, resultando em maior mortalidade. Além disso, mesmo com o avanço do tratamento farmacológico para o manejo da doença, a prevalência de complicações associadas ao DM ainda é bastante elevada. Nesse sentido, a terapia nutricional assume grande importância em relação às medidas não farmacológicas. A composição de gordura da dieta, especialmente dos ácidos graxos poliinsaturados n-3 vem sendo o foco dos principais estudos que buscam descobrir o papel da dieta nas complicações do DM, porém os estudos são na sua grande maioria com indivíduos não-diabéticos. A quantidade e a qualidade dos lipídeos da dieta têm sido debatidas em pesquisas recentes a fim de esclarecer seu papel tanto na DRC, quanto na DCV e nos desfechos mais duros como mortalidade. Entretanto, os resultados além de controversos, ainda são escassos a fim de estabelecer um padrão alimentar adequado para estes pacientes. No presente estudo, observamos que a menor ingestão de AG poliinsaturados, especialmente do ácido linolênico, está associada à presença de doença renal crônica em pacientes com DM 2. Em um segundo momento, foi também observado que em mulheres com Diabetes tipo 2, o maior consumo de ácido graxo poli-insaturado n-3 total, especialmente o ácido linolênico, está associado a menor mortalidade total. Porém, esta associação não foi observada nos homens. Desde modo, estes resultados sugerem que a associação do manejo farmacológico com a maior ingestão dos ácidos graxos poli-insaturados n-3, tem influência positiva sobre desfechos clínicos, principalmente sobre a Doença Renal do Diabete e risco de Mortalidade Total e Cardiovascular em pacientes com DM 2.

Introdução: A adiponectina é uma proteína secretada pelo tecido adiposo, ela desempenha um papel essencial na resistência à insulina e tem funções antiinflamatórias e anti-aterogénicas. mudanças na dieta podem influenciar os níveis de adiponectina. Diferentes intervenções dietéticas, especialmente aquelas relacionadas à ingestão de ácidos graxos, têm sido relatadas como possíveis mediadores de níveis de adiponectina. Métodos: Estudo transversal com 122 indivíduos com diabetes tipo 1 (DM1). A ingestão alimentar foi avaliada por registro alimentar de 3 dias. Os níveis de adiponectina foram categorizados em tercis (T1, <10,26μg/ml; T2, 10,261-18,28 μg/ml; T3,> 18,281ug/ml). Resultados: A média de idade foi de 38±11 anos, com duração do diabetes média de 17 ± 9 anos. Após análise de regressão múltipla a relação cintura-quadril (RCQ) (r = -0,19, p = 0,03), idade (r = -0,22 p = 0,01), pressão arterial sistólica (PAS) (r = -0,27, p=0,002), pressão arterial diastólica (PAD) (r= -0,19, p=0,30), ingestão de lipídios totais (g) (r= -0,20, p=0,02), ingestão ácidos graxos saturados (AGS) (r= -0,25, P= 0,004), ácido graxo monoinsaturado (AGM) (r = -0,21, p=0,02), colesterol da dieta (mg) (r= -0,20, p= 0,021), ingestão de sódio (g) (r= -0,19, p=0,03) e taxa de excreção urinária de albumina (EUA) (mcg/24h) (r=0,26, p=0,02) foram significativamente correlacionados com os níveis de adiponectina, mesmo após o ajuste para idade, PAD e PAS, EUA, e RCQ em todos os modelos. Foram observadas associações inversas entre os níveis de adiponectina e ingestão do total AGS e suas frações. Maior diferença foi encontrada nos indivíduos do primeiro e terceiro tercis de adiponectina, com tendência para o aumento dos níveis conforme maior ingestão de AGS. Conclusões: O presente estudo sugere que o consumo elevado AGS pode ser associado com baixos níveis de adiponectina em pacientes com DM1.

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O diabetes melito (DM) é uma das manifestações clínicas do excesso de ferro corporal encontrado em pacientes com hemocromatose. A partir desse achado, tem-se procurado analisar o ferro como um dos possíveis fatores envolvidos na patogênese do DM e de suas complicações crônicas. Inicialmente, estudos demonstram que o aumento das reservas corporais de ferro, avaliado pela ferritina, representa um fator de risco para DM. Além disso, pacientes com mutações no gene HFE, principal responsável pela hemocromatose hereditária, parecem ter um maior risco de DM. Finalmente, a redução do excesso de ferro mostrou-se protetora para o desenvolvimento de DM, além de levar a uma melhora no controle metabólico daqueles indivíduos já afetados.Em relação às complicações crônicas do DM, os resultados são mais claros no que se refere ao risco de nefropatia diabética (ND) e doença cardiovascular. A ND está associada a um curso mais precoce e acelerado nos casos de hemocromatose secundária e é mais freqüente em indivíduos com mutações no gene HFE. Sobre a doença cardiovascular, apesar dos trabalhos serem em maior número, os resultados diferem conforme o grupo estudado, mas em determinados indivíduos (tabagistas e com DM) o excesso de ferro parece conferir um risco significativo. A correlação com as demais complicações crônicas foi menos pesquisada. Em resumo, os estudos sugerem que as alterações no metabolismo do ferro estão envolvidas na patogênese do DM e de algumas das suas complicações crônicas como a ND e a doença cardiovascular. Estas alterações podem, futuramente, ser utilizadas como alvo terapêutico em determinados grupos. / Diabetes mellitus (DM) is one of the clinical manifestations of iron excess in the body found in patients with hemochromatosis. Based on this finding, we attempted to analyze iron as one of the possible factors involved in the pathogenesis of DM and its chronic complications. Initially, studies show that the increased body reserves of iron, evaluated by ferritin, are a risk factor for DM. Furthermore, patients with mutations in HFE, the main gene responsible for hereditary hemochromatosis, appear to be at higher risk for DM. Finally, the reduction of excess iron proved protective for the development of DM, besides improving the metabolic control of individuals who have already been affected. As to chronic complications of DM, the results are clearer for the risk of diabetic nephropathy (DN) and cardiovascular disease. DN was associated with an earlier and faster course in the cases of secondary hemochromatosis, and occurred more frequently in individuals with mutations in gene HFE. As to cardiovascular disease, although there are more studies, the results differ according to the group studied, but in certain individuals (smokers and people with DM) the iron excess appears to confer a significant risk. The correlation with the other chronic complications was not researched to the same extent.In brief, studies suggest that changes in iron metabolism are involved in the pathogenesis of DM and of some of its chronic complications such as DN and cardiovascular disease. In future these changes may be used as a therapeutic target in certain groups.