En la presente tesis se describe la preparación, caracterización y uso del electrodo modificado poli (azul de metileno)/electrodo de carbón vítreo para la cuantificación de dipirona en solución acuosa. La modificación del electrodo con polímero de azul de metileno se desarrolló por electropolimerización en el rango potencial de -0.75 hasta 1V vs. SCE por 30 ciclos. El film polimérico depositado en la superficie del electrodo fue estudiado por técnicas como voltametría cíclica, microscopia electrónica de barrido (SEM), espectroscopia de impedancia electroquímica (EIS). El electrodo modificado poli(azul de metileno)/electrodo de carbón vítreo mostró buena respuesta electrocatalítica para el fármaco dipirona en comparación a un electrodo sin modificar, con el incremento de su corriente de oxidación que se emplea para su cuantificación en soluciones acuosas. Bajo condiciones óptimas, el rango lineal de análisis fue de 2x10-4mol/L hasta 5x10-3 mol/L concentración de dipirona y el límite de detección fue de 1x10-4mol/L de dipirona. / The present thesis describes the preparation, characterization, and use of poly (methylene blue)/glassy carbon electrode for the detection of dipyrone in aqueous solutions. Modification of the electrode with methylene blue polymer was developed for electropolymerization in the potential range from –0.75 to 1.0 V vs. SCE for 30 scans. The properties of poly (methylene blue)/glassy carbon electrode was studied by different methods such as scanning electron microscopy (SEM), electrochemical impedance spectroscopy (EIS) and cyclic voltammetry. The modified electrode showed good electrocatalytic response to dipyrone in comparison to an unmodified electrode. Under optimal conditions, the proposed method showed a linear response for dipyrone concentrations in the range 2x10-4mol/L to 5x10-3 mol/L of dipyrone and the detection limit was 1x10-4mol/L of dipyrone. / Tesis

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A dipirona é usada no tratamento de pessoas com cefaléia em muitos países, mas é proibida em outros (especialmente nos Estados Unidos e no Reino Unido) devido a sua associação com discrasias sangüíneas potencialmente fatais, como a agranulocitose. Objetivos: Determinar a efetividade e a segurança da dipirona no tratamento de adultos e crianças com crise de cefaléia primária. Métodos: Realizou-se busca abrangente nas principais bases de dados (The Cochrane Pain, Palliative & Supportive Care Trials Register; Cochrane Central Register of Controlled Trials; MEDLINE; entre outras) e nas referências bibliográficas dos estudos incluídos. Entramos em contato com autores dos estudos para a obtenção de mais informações sobre estudos. Foram incluídos ensaios clínicos controlados randomizados duplocegos sobre dipirona para o alívio sintomático em adultos e crianças com crise de cefaléia primária. Os autores independentemente avaliaram os artigos, extraíram os dados, avaliaram a qualidade do estudo e analisaram os resultados. Calcularam-se, quando possível, riscos relativos, diferenças de risco, diferenças de media ponderada e números necessários para tratar. Resultados: Foram incluídos quatro estudos com um total de 636 adultos. A qualidade metodológica foi, no geral, alta. Um estudo avaliou dipirona oral e outro, dipirona endovenosa, ambos para indivíduos com cefaléia tensional episódica; dois avaliaram dipirona endovenosa para migrânea, mas apenas um descreveu desfechos de dor. Não foram encontrados estudos pediátricos. O estudo com maior amostra (356 pessoas) avaliou duas doses de dipirona oral (0,5 g e 1 g) para pacientes com cefaléia tensional episódica, sendo que a dipirona foi significativamente superior ao placebo para o alívio da dor. A dose de 1g foi, também significativamente, melhor do que o ácido acetilsalicílico 1g . Um estudo menor (60 pacientes) comparou dipirona 1g endovenosa com placebo para indivíduos com cefaléia tensional episódica. Os riscos relativos foram estatisticamente significantes e favoreceram a dipirona para os desfechos “não alívio completo da dor” e “não melhora da cefaléia”. Um outro estudo (134 pacientes) avaliou desfechos de dor para dipirona 1g endovenosa em pacientes com migrânea. Os riscos relativos foram estatisticamente significantes a favor da dipirona em relação ao placebo para os desfechos “não alívio completo da dor” e “não melhora da cefaléia”. Dois dos quatro estudos apresentaram dados sobre efeitos colaterais. Não foram relatados efeitos colaterais graves, e não se detectou diferença estatisticamente significante entre a dipirona e os controles placebo e ácido acetilsalicílico. Conclusões: Evidências de um pequeno número de estudos sugerem que a dipirona é efetiva na cefaléia tensional episódica e na migrânea. Não se registraram efeitos colaterais sérios nos estudos incluídos, mas a agranulocitose é rara e provavelmente não seria observada no tamanho da amostra encontrado. Um estudo em andamento está avaliando a incidência de anemia aplástica e agranulocitose na América Latina. Se ele não determinar o risco de agranulocitose relacionado à dipirona, deve-se realizar busca de estudos observacionais sobre os efeitos colaterais dessa droga. / Background: Dipyrone is used to treat headaches in many countries, but is banned in others (particularly the USA and UK) because of its association with potentially lifethreatening blood dyscrasias such as agranulocytosis. Objetives: To determine the effectiveness and safety of dipyrone for acute primary headaches in adults and children. Search strategy: We searched comprehensively the main databases (the Cochrane Pain, Palliative & Supportive Care Trials Register; Cochrane Central Register of Controlled Trials; MEDLINE; among othes); and the reference lists of included studies. We requested additional information from study authors. Selection criteria: Double-blind randomised controlled trials of dipyrone for the symptomatic relief of acute primary headaches in adults and children. Data collection & analysis: Three authors independently screened articles, extracted data, assessed trial quality and analysed results. Relative risks, risk differences, weighted mean differences and numbers-needed-to-treat were calculated when possible. Results: Four trials involving a total of 636 adult subjects were included. Methodological quality was generally high. One study each evaluated oral and intravenous dipyrone for episodic tension-type headache; two trials evaluated intravenous dipyrone for migraine, but only one of these described pain outcomes. No pediatric trials were identified. The largest trial (n = 356) evaluated two dosis (0.5 g, 1 g) of oral dipyrone for ETTH, which were significantly better than placebo for pain relief. The 1-g dose was also significantly better than acetylsalicylic acid 1 g . A smaller trial (n = 60) evaluated intravenous dipyrone 1 g versus placebo for ETTH. Relative risks were statistically significant favouring dipyrone for 'no pain-free response' and 'no improvement in headache'. Finally, one trial (n = 134) evaluated intravenous dipyrone 1 g for pain outcomes in migraine patients. Relative risks were statistically significant favouring dipyrone versus placebo for the outcomes 'no pain-free response' and 'no improvement in headache'.Two of the four trials assessed adverse events. No serious adverse events were reported, and no significant differences in adverse events were detected between dipyrone and comparators (placebo and acetylsalicylic acid). Conclusions: Evidence from a small number of trials suggests dipyrone is effective for ETT and migraine headaches. No serious adverse events were observed in the included trials, but sample. An ongoing study is assessing the incidence of aplastic anaemia and agranulocytosis in Latin America. If it does not determine agranulocytosis risk related to dipyrone, data from observational studies on dipyrone side-effects should be searched. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:09:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 326969.pdf: 3104173 bytes, checksum: 5d02a0f655863a8fa851c60dbe174ee1 (MD5) Previous issue date: 2014 / A dipirona foi introduzida na prática clínica em 1922. Entretanto, apesar dos mais de 90 anos de uso, o seu mecanismo analgésico ainda não foi completamente elucidado. Como já foi demonstrado que a febre induzida por ET-1 é bloqueada pelo tratamento sistêmico com dipirona, neste trabalho avaliamos a capacidade da dipirona e dos seus metabólitos, 4-AA e 4-MAA, de atenuar a nocicepção aguda e hiperalgesia mecânica induzidas pela administração de ET-1. Camundongos receberam uma injeção de ET-1 (10 pmol) na pata traseira direita e, por 30 min, foi cronometrado o tempo gasto lambendo a pata injetada como índice de nocicepção declarada. Em seguida, os animais foram eutanaziados e as patas, coletadas para determinação do edema. Em outro experimento, os animais foram avaliados entre 30 min e 5 h após a injeção de ET-1 através do número de reações de retirada da pata após 10 aplicações do filamento de Von Frey (0,6 g) em intervalos de 30 s, com o objetivo de determinar a hiperalgesia mecânica. O tratamento com a dipirona e seus metabólitos foi feito pelas via sistêmica (i.p., 30 min antes da ET-1), local (s.c. na pata, 20 min antes da ET-1) ou central (i.t.; 15 min antes da ET-1). Foi realizada determinação da atividade da MPO, contagem de células inflamatórias e quantificação dos níveis das citocinas IL-1ß e IL-10 na pele da pata dos animais 15 min ou 4 h após a administração de ET-1. Na nocicepção aguda, todas as substâncias foram efetivas, mas apenas através das vias i.p. e i.t., sendo que a administração de doses semelhantes dos dois metabólitos sugere que a 4-AA é mais efetiva que a 4-MAA. Nenhum tratamento apresentou efeito anti-edematogênico. Na hiperalgesia mecânica o tratamento pelas vias i.p., s.c. e i.t. mostrou efeito anti-hiperalgésico, mas apenas a dipirona e a 4-MAA foram efetivas. A administração de ET-1 não provocou aumento da atividade de MPO ou induziu migração de células inflamatórias para o sítio da administração, mas aumentou os níveis de IL-1ß apenas 4 h após a administração do peptídeo, mostrando sua importância para o estabelecimento da hiperalgesia mecânica, mas não da nocicepção aguda. Os níveis de IL-10, contudo, não foram alterados. O pré-tratamento i.p. com dipirona ou 4-MAA reduziu esses níveis, mas a 4-AA não surtiu efeito. Portanto, o efeito antinociceptivo da dipirona e de seus metabólitos na nocicepção aguda induzida por ET-1 é principalmente central, enquanto que o efeito anti-hiperalgésico é resultante de fatores centrais e locais que envolvem a ação de IL-1ß, provavelmente de células locais e residentes.<br> / Abstract : Dipyrone was introduced into the clinical practice in 1922. However, despite of being used for over 90 years, the mechanism of its analgesic action still has not being completely elucidated. As it was already shown ET-1-induced fever is blocked by systemic pre-treatment with dipyrone, in this study we evaluated the ability of dipyrone and its main metabolites, 4-AA, and 4-MAA, to attenuate ET-1-induced acute nociception and mechanical hyperalgesia Mice received an s.c. ET-1 injection (10 pmol) into the right hindpaw and the time spent licking the injected paw was determined throughout a period of 30 min. By the end of the test the animals were euthanized and the paws were collected for oedema determination. In another set of experiments, animals were evaluated from 30 min up to 5 h after ET-1 administration for mechanical hyperalgesia through the number of paw withdrawal after 10 applications of a von Frey filament (0,6 g) in 30 s intervals. Pre-treatment with dipyrone and its metabolites was done through the systemic (i.p., 30 min before ET-1), local (s.c., 20 min before ET-1) or central (i.t., 15 min before ET-1) routes. Inflammatory cells migration was determined through histology with HE colouring and quantification MPO activity. The quantification of the cytokines IL-1ß and IL-10 was also performed. In the acute nociception all the drugs were effective, but only the i.p. and i.t. routes. The administration of similar doses of the metabolites suggests that 4-AA is more effective than 4-MAA. No treatment showed anti-oedematogenic effects. Mechanical hyperalgesia was attenuated through all the treatment routes, but only dipyrone and 4-MAA were effective. ET-1 did not cause increase in MPO activity or induced inflammatory cell migration, but increased IL-1ß levels (only 4 h after ET-1, which shows that this cytokine is important for the establishment of mechanical hyperalgesia). IL-10 levels remained unaffected. The IL-1ß levels were diminished only in animals pre-treated with i.p. dipyrone or 4-MAA. Therefore, the antinociceptive effect of dipyrone and its metabolites in acute nociception induced by ET-1 results mainly from central action, while the anti-hyperalgesic effects appeared from a combination of central and local components, involving IL-1ß liberation, most likely from local and resident cells. Thus, we showed evidences that indicate a new mechanism through which dipyrone may act as an analgesic drug.

ROCHA, Nayrton Flávio Moura. Efeito sinérgico da associação entre L-triptofano e analgésicos não-opióides em modelos de nocicepção experimental em camundongos. 2013. 134 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-28T11:59:01Z No. of bitstreams: 1 2013_tese_nfmrocha.pdf: 1457916 bytes, checksum: 3847f7c42bdc5f8b92cef0290a9abd1d (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-28T12:02:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_tese_nfmrocha.pdf: 1457916 bytes, checksum: 3847f7c42bdc5f8b92cef0290a9abd1d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-28T12:02:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_tese_nfmrocha.pdf: 1457916 bytes, checksum: 3847f7c42bdc5f8b92cef0290a9abd1d (MD5) Previous issue date: 2013 / The drug combination to reach greater clinical outcomes or reduce side effects is usual practice in the managing of several morbid conditions. The current painkillers have side effects potentially dangerous that should be monitoring during its utilization. Objective: to study the interaction between L-tryptophan and non-opioids analgesics dipyrone, ketoprofen or paracetamol, by oral or intraperitoneal route, in models of nociception in mice, including the investigation about the importance of blockage of serotonergic neurotransmission as well as alfa-2, melatonin and ATP-dependent potassium channel. The interaction with kynurenic acid was analyzed too. Results: The L-tryptophan (p.o. or i.p) does not possess antinociceptive activity as solely agent but it is capable to increase central 5-HT amount. The ED50 for antinociceptive effect of dipyrone or paracetamol were ED50=128,7 mg/kg (92,78-178,6 mg/kg) e ED50=281 mg/kg (204,1 – 387,0 mg/kg), respectively. The oral co-treatment (on the same administration) with L-triptophan in the proportion (weight/weight) 1:1,4 with dipyrone and 1:1,5 with paracetamol decrease with significance the ED50 to 33,30 mg/kg (28,05 – 39,54 mg/kg)* and 50,99 mg/kg (41,96 – 61,96 mg/kg)*, respectively. The previous intraperitoneal treatment with L-tryptophan (defined here as combined treatment) reduces the ED50 for analgesic effect of dipyrone (in the proportions of 1:1 and 1:2), paracetamol (1:4,12) or ketoprofen (5,7:1), to 30,90 mg/kg (23.10-43,56 mg/kg)* e 18,07 mg/kg (13,25- 24,67 mg/kg )*, 47,30 mg/kg (34.00 - 65.82 mg/kg)* e 2,09 mg/kg (1,355-3,224 mg/kg)*, respectively compared to solely treatment with dipyrone ED50=91,20 mg/kg (77.39 - 95.78 mg/kg ), Paracetamol ED50=96,18 mg/kg (76.23 - 121.3 mg/kg) or Cetoprofeno= 10,25 mg/kg (6,729 to 15,61mg/kg) on the abdominal writhing test induced by acetic acid. The treatment with L-tryptophan increases the central concentration of serotonin, but not influence the concentrations of noradrenaline or dopamine. L-tryptophan 25 or 50 mg/kg does not influence the concentration of cortical amount of glutamate. However, the combined treatment i.p. with non-effective doses of dipyrone and paracetamol reduces the concentration of this neurotransmitter. The combined treatment of L-tryptophan with non antinociceptive doses (i.g.) dipyrone and paracetamol exhibited antinociceptive effect in the formalin-induced licking test in both phases. The combination of L-tryptophan and dipyrone (i.p.) was effective when tested against the test nociception induced by capsaicin, but the association with paracetamol failed this test. Blockage of 5-HT synthesis by treatment with the inhibitor PCPA (p-chlorophenylalanine) antagonizes the synergistic effect of the L-tryptophan association with dipyrone in the writhing test. Kynurenic acid exerts a synergistic effect with dipyrone and paracetamol in the writhing test. The blockage of 5-HT2 and 5-HT3 receptor have no influence on the synergism of L-tryptophan and dipyrone, ketoprofen, paracetamol or writhing model. The 5-HT1 receptor blockage seems to be important for the synergistic effect of L-tryptophan ketoprofen with paracetamol and not having an effect on the synergism and dipyrone. The blockage of the α2 adrenergic receptor channels influences the synergism of L-tryptophan with paracetamol. The synergistic interaction with dipyrone is attenuated by blocking melatonin receptors. Conclusion: Our results showed that there is a synergistic relationship between L-tryptophan and antinociceptive activity of ketoprofen, paracetamol and dipyrone. The mechanism underlying this interaction appears to be different for dipyrone in relation to this mechanistic effect on ketoprofen and paracetamol, although in both cases it seems important the metabolism of L-tryptophan to serotonin and, possibly, kynurenic acid. / A combinação de drogas para atingir um efeito clínico maior, ou reduzir efeitos adversos, é prática corrente no tratamento de várias condições mórbidas. Os analgésicos de uso corrente possuem efeitos adversos potencialmente perigosos que merecem ressalvas quanto ao seu uso, pois se apresentam prevalentes nas doses terapêuticas usuais. Objetivos: estudar a interação entre L-triptofano e os analgésicos não opióides dipirona, cetoprofeno e paracetamol via intragátrica e intraperitoneal em modelos de nocicepção em camundongos, verificando a importância do bloqueio da neurotransmissão serotonérgica (Síntese e receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3) bem como o bloqueio de receptores alfa-2 adrenérgicos, melatonina (MT-1 e MT-2) e canais de potássio dependentes de ATP (K+ATP). A interação com ácido quinurênico, um metabólito das vias das quinureninas também foi analisada. Resultados: O L-triptofano (i.g ou i.p.) não possui atividade antinociceptiva isoladamente, mesmo sendo capaz de aumentar a concentração central de 5-HT. Quando administrada via intragástrica, dipirona ou paracetamol apresentaram ED50=128,7 mg/kg (92,78-178,6 mg/kg) e ED50=281 mg/kg (204,1 – 387,0 mg/kg) para o efeito antinociceptivo, respectivamente. O tratamento conjunto (realizado na mesma administração via intragástrica, i.g.) com L-triptofano nas proporções (peso/peso) de 1:1,4 com dipirona e 1:1,5 com paracetamol reduz significativamente os valores de ED50 para 33,30 mg/kg (28,05 – 39,54 mg/kg)* e 50,99 mg/kg (41,96,– 61,96mg/kg)*, respectivamente. O tratamento prévio i.p com L-triptofano (definido como tratamento combinado) reduz as ED50 para o efeito analgésico da dipirona (nas proporções de 1:1 e 1:2), paracetamol (proporções de 1:4,12) ou cetoprofeno (proporções de 5,7:1), para 30,90 mg/kg (23.10-43,56 mg/kg)* e 18,07 mg/kg (13,25- 24,67 mg/kg )*, 47,30 mg/kg (34.00 - 65.82 mg/kg)* e 2,09 mg/kg (1,355-3,224 mg/kg)*, respectivamente, quando comparado aos tratamentos isolados de dipirona ED50=91,20 mg/kg (77.39 - 95.78 mg/kg ), Paracetamol ED50=96,18 mg/kg (76.23 - 121.3 mg/kg) e Cetoprofeno= 10,25 mg/kg (6,729 to 15,61mg/kg) no teste de contorções induzidas pelo ácido acético. O tratamento com L-triptofano aumenta as concentrações centrais de serotonina, mas não influência na concentrações de Dopamina ou Noradrenalina. O L-triptofano 25 ou 50 mg/kg não influencia na concentração cortical de glutamato, no entanto o tratamento combinado via i.p. com doses não-efetivas de dipirona e paracetamol reduz a concentração desse neurotransmissor. O tratamento conjunto de L-triptofano com doses não antinociceptivas (i.g) de dipirona e paracetamol exibiu efeito antinociceptivo no teste de lambedura induzido pela formalina em ambas as fases do teste. A associação de L-triptofano e dipirona (i.p.) mostrou-se efetiva quando testada frente ao teste de nocicepção induzida pela capsaicina, mas a associação com paracetamol falhou neste teste. O bloqueio da síntese de 5-HT, através do tratamento com o inibidor PCPA(p-clorofenilalanina) antagoniza o efeito sinérgico da associação entre L-triptofano e dipirona no teste de contorções abdominais. O ácido quinurênico exerce efeito sinérgico com a dipirona e paracetamol nos testes de contorções. O bloqueio dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 não exercem influência sobre o sinergismo do L-triptofano com a dipirona, cetoprofeno ou paracetamol no modelo de contorções. O bloqueio de receptores de 5-HT1 parece ser importante para o efeito sinérgico do L-triptofano com paracetamol e cetoprofeno, não exercendo efeito sobre o sinergismo com a dipirona. O bloqueio de receptores α2 adrenérgicos influencia no sinergismo do L-triptofano com o paracetamol. A interação sinérgica com a dipirona é atenuada com o bloqueio de receptores de melatonina. Conclusão: Os nossos resultados mostraram que existe uma relação sinérgica entre o L-triptofano e a atividade antinociceptiva do cetoprofeno, paracetamol e dipirona. O mecanismo subjacente a esta interação parece ser diferente para a dipirona em relação a mecanística desse efeito para o paracetamol e cetoprofeno, embora para ambos os casos pareça ser necessária a metabolização do L-triptofano à serotonina e, possivelmente, a ácido quinurênico.

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Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Entre los agentes que inhiben la neurotransmisión del dolor, los más prescritos son los antiinflamatorios no esteroidales, que poseen un mecanismo de acción y efectos adversos comunes. Para contrarrestar éstos últimos, se han desarrollado combinaciones de fármacos que aumenten los efectos analgésicos y disminuyan las reacciones adversas. En este trabajo se evaluó la actividad antinociceptiva e interacción de dexketoprofeno y meloxicam, por el ensayo algesiométrico de la formalina orofacial. Se utilizaron ratones a los que se les inyectó en el labio superior, en forma subcutánea, 20 L de solución de formalina al 5%, midiéndose el tiempo de frotamiento de la zona perinasal, durante los 5 minutos inmediatos a la inyección, que corresponde a la fase I (algesia aguda), y desde los 20 min. post-inyección hasta los 30 min., correspondiente a la fase II (algesia inflamatoria). La administración intraperitoneal previa de dexketoprofeno o de meloxicam, produjo un efecto analgésico dosis dependiente tanto en la fase I como en la II. En ambas fases meloxicam demostró ser más potente que dexketoprofeno. El análisis isobolográfico de la coadministración de dexketoprofeno con meloxicam i.p., demostró una interacción sinérgica. Este resultado confirma la utilidad de la asociación de ambos AINEs, probablemente debido a la distinta selectividad que poseen sobre las COXs.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / El dolor en general, y el orofacial en particular, es uno de los principales desafíos a los que se enfrenta el odontólogo en su quehacer diario. El uso de AINEs es el principal recurso para su alivio, y su combinación puede generar terapias más efectivas a menores dosis, reduciendo los secundarios de cada uno por separado. En el presente trabajo se estudió la interacción para la combinación de metamizol e ibuprofeno. Se utilizaron ratones a los que se inyectó de forma i.p. ya sea solución salina (grupo control), uno de los AINEs o una combinación de ambos. Luego se les inyectó en el labio superior 20 μl de formalina al 2%, produciendo una respuesta dolorosa bifásica (fase I algésica, fase II algésica-inflamatoria) y se calculó la DE para cada AINE utilizado. La interacción entre ambos fármacos se realizó mediante el estudio isobolográfico. 50 Metamizol, ibuprofeno y su combinación indujeron antinocicepción dosisdependiente en ambas fases. Los resultados del isobolograma mostraron una interacción de tipo sinérgica entre ambos fármacos en ambas fases de la respuesta dolorosa. La combinación de metamizol e ibuprofeno permite un mejor control del dolor con menores dosis de ambos, reduciendo potenciales efectos adversos. El hecho de ser fármacos de bajo costo, además, permite su uso a nivel de servicios públicos.

DUTRA, Caio de Santiago. Efeito da dipirona sódica na remodelação óssea pela movimentação dentária induzida em ratos. 2011. 99 f. Dissertação (Mestrado de Odontologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-11-11T16:59:46Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_csdutra.pdf: 4318952 bytes, checksum: 4f7aad836d605e4a32272cb60b85a6be (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-12-05T12:20:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_csdutra.pdf: 4318952 bytes, checksum: 4f7aad836d605e4a32272cb60b85a6be (MD5) / Made available in DSpace on 2011-12-05T12:20:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_csdutra.pdf: 4318952 bytes, checksum: 4f7aad836d605e4a32272cb60b85a6be (MD5) Previous issue date: 2011 / The orthodontic tooth movement (OTM) is an inflammatory process,that combines pathologic and physiologic answers to forces applied to teeth. One of the main mediators responsible by OTM is prostaglandin, which is also related to pain events. Paracetamol (PAR) and Sodium Dypirone (DYP) are analgesic drugs that do not interfere significantly in peripheral inflammatory mediators. Knowning that PAR does not interfere on bone remodeling process during OTM, it seems reasonable to evaluate the DYP effect on bone remodeling process. So, the aim of this study was to evaluate the DYP effect on bone remodeling process using OTM model in male Wistar rats, distributed in groups: Saline (SAL=2 ml/kg), Paracetamol (PAR 200 mg/kg) and Sodium Dypirone, which was divided in 3 subgroup (DIP 25; 75 or 225 mg/kg), given by oral gavage, daily 30 min before installation of orthodontic device between 1st left superior molar and incisive during 4 days, when, then, they were sacrificed and the following parameters were evaluated. 1) microscopic analyses of periodontium through: a) semi-quantitative histological study, morphometric study and immunohistochemical staining to TRAP; b) analyses of mieloperoxidase (MPO) activity in gingiva; 2) Serum dosage of Bone-specific Alkaline Phosphatase (BALP); and 3) Systemic evaluation through: a) leukogram; b) serum dosage of TGO and TGP and c) body mass weight variation. The animals submitted to 4 days of OTM presented large hyalin areas, reduced periodontal ligament thickness and irregular frontal bone tissue [Median: 3 (2-3)], when compared to Normal group (p<0.05). The treatment with PAR [3 (0-3)] was histologically similar to SAL. DYP did not reverse the histological findings [DYP 25=3 (0-3); DYP 75=3 (3-3); DYP 225=3 (2-3)] when compared to controls SAL and PAR. The SAL group presented percentual of hyalin area by 12.5±0.9%, different from Normal group (0%) (p<0.05), but it was similar to groups treated with PAR (12.2±1.2%) and DYP (25=10.7±0.7%; 75=11.0±0.8%; 225=10.8±1.0%). All experimental groups presented positive immunostaining to TRAP. DYP did not prevent the raise of MPO activity when compared to Normal group (p<0.05), however it caused significant reduction of MPO, DYP (25=48.9%; 75=43.1%; 225=43.5%) when compared to SAL or PAR (p<0.05). All groups presented significant reduction of BALP serum levels, SAL=54.3%; PAR=62.4%; DYP (25=59.7%; 75=76.1%; 225=71.2%). The hematological study showed leukocytosis on 4th day on animals of SAL group (23.8±2.1) and PAR (22.3±2.1), marked by neutrophilia ([7.5±1.2] and [5.7±0.9]). DYP reversed leukocytosis DYP (25=16.1±2.2; 75=16.7±1.4; 225=15.4±2.4) reducing the number of neutrophils (p<0.05) DYP (25=2.4±0.6; 75=3.1±0.6; 225=2.8±0.2). There was no significant difference on TGO or TGP serum levels between the groups. DYP did not reversed the initial loss of body weight seen on groups SAL and PAR, however there was a tendency on following the weight curve of normal animals from the 3rd day on. In this way, the results of this study revealed that DYP did not affect the inflammatory response and bone resorption in rats submitted to OTM. Besides, the treatment with DYP did not caused either neutropenia, or alterations in TGO and TGP, and it did not affect significantly the body mass weight, when compared to animals from SAL and PAR groups. Therefore, it is suggested that DYP can be an important pharmacological tool to pain control after orthodontic activation without interfere on tooth movement, or induce systemic risks. / Movimentação dentária induzida (MDI) é um processo inflamatório, que combina respostas patológicas e fisiológicas a forças aplicadas aos dentes. Um dos principais mediadores responsáveis pela MDI é a Prostaglandina que também relaciona-se à eventos álgicos. Paracetamol (PAR) e Dipirona Sódica (DIP) são fármacos analgésicos que não interferem significantemente em mediadores inflamatórios periféricos. Sabendo que o PAR não interfere no processo de remodelação óssea durante a MDI, parece-nos razoável avaliar o efeito da DIP no processo de remodelação óssea. Assim o objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da DIP na remodelação óssea utilizando o modelo de MDI em ratos Wistar machos distribuídos em grupos: Salina (SAL=2 ml/kg), Paracetamol (PAR 200 mg/kg) e Dipirona sódica dividido em 3 subgrupos (DIP 25; 75 ou 225 mg/kg), administrados por via oral, diariamente 30 min antes da instalação do dispositivo ortodôntico entre o 1º molar superior esquerdo e os incisivos durante 4 dias, quando, então, foram sacrificados e os seguintes parâmetros avaliados: 1) Análises microscópicas do periodonto através de: a) estudos histológico semi-quantitativo, morfométrico e marcação imunohistoquímica para TRAP; b) análises da atividade da mieloperoxidase (MPO) gengival; 2) Dosagem sérica de Fosfatase Alcalina Óssea (FAO); e 3) Avaliação sistêmica através de: a) leucograma; b) dosagens séricas de TGO e TGP e c) variação de massa corpórea. Os animais submetidos a 4 dias de MDI apresentaram áreas hialinas extensas, espessura de ligamento periodontal diminuída e tecido ósseo frontal irregular [Mediana: 3 (2-3)], quando comparado ao grupo Normal [0 (0-0)] (p<0,05). O tratamento com PAR [3 (0-3)] foi histologicamente semelhante a SAL. DIP não reverteu os achados histológicos [DIP 25=3 (0-3); DIP 75=3 (3-3); DIP 225=3 (2-3)] quando comparados aos controles SAL e PAR. O grupo SAL apresentou percentual de áreas hialínicas de 12,5±0,9%, diferente do grupo Normal (0%) (p<0,05), porém semelhante aos grupos tratados com PAR (12,2±1,2%) e DIP (25=10,7±0,7%; 75=11,0±0,8%; 225=10,8±1,0%). Todos os grupos experimentais apresentaram imunomarcação positiva para TRAP. DIP não impediu o aumento da atividade de MPO quando comparado ao grupo Normal (p<0,05), contudo causou redução significante de MPO DIP (25=48,9%; 75=43,1%; 225=43,5%) quando comparada à SAL ou PAR (p<0,05). Todos os grupos apresentaram redução significante dos níveis de FAO, SAL=54,3%; PAR=62,4%; DIP (25=59,7%; 75=76,1%; 225=71,2%). O estudo hematológico mostrou leucocitose no 4ºd nos animais dos grupos SAL (23,8±2,1) e PAR (22,3±2,1), marcado por neutrofilia ([7,5±1,2] e [5,7±0,9]). DIP reverteu a leucocitose DIP (25=16,1±2,2; 75=16,7±1,4; 225=15,4±2,4) reduzindo o número de neutrófilos (p<0,05) DIP (25=2,4±0,6; 75=3,1±0,6; 225=2,8±0,2). Não houve diferença significante de TGO ou TGP entre os grupos. DIP não reverteu a perda inicial de massa corpórea vista nos grupo SAL e PAR, no entanto houve tendência ao acompanhamento da curva de peso dos animais normais a partir do 3ºd Dessa forma os resultados deste estudo mostraram que a DIP não afetou a resposta inflamatória e a reabsorção óssea em ratos submetidos à MDI. Além disso, o tratamento com DIP não causou neutropenia, nem alterações em TGO e TGP, e não afetou significativamente a massa corporal, quando comparada a animais dos grupos SAL e PAR. Portanto, sugere-se que a DIP pode ser uma importante ferramenta farmacológica para o controle da dor após ativação ortodôntica sem afetar a movimentação dentária, ou causar riscos sistêmicos.

Orientador : Prof. Dr. Anderson Joel Martino Andrade / Coorientador : Prof. Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/08/2017 / Inclui referências : f. 76-86 / Resumo: Muitas substâncias químicas podem perturbar o funcionamento do sistema endócrino e causar efeitos adversos à saúde de indivíduos expostos. A exposição a essas substâncias, conhecidas como desreguladores endócrinos, é preocupante especialmente para organismos em desenvolvimento. Analgésicos de uso comum como paracetamol, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, estão entre os medicamentos mais utilizados em todo o mundo e recentemente têm sido associados a efeitos antiandrogênicos, por inibição da produção de testosterona pelo testículo fetal. Devido à alta prevalência do uso de analgésicos durante a gestação, existe uma preocupação com os possíveis riscos associados à exposição pré-natal a esses medicamentos. No Brasil, o analgésico mais utilizado é a dipirona (metamizol) e, embora seu uso não seja recomendado durante a gestação, sabe-se que muitas mulheres utilizam esse fármaco ao longo desse período. Contudo, não existem dados sobre os seus possíveis efeitos desreguladores endócrinos. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos da dipirona e seus principais metabólitos, 4-Metilaminoantipirina (MAA) e 4-Aminoantipirina (AA), na esteroidogênese e nas atividades (anti)androgênicas mediadas por receptores in vitro e in vivo por meio de diferentes ensaios. Para avaliar os efeitos da dipirona na esteroidogênese foram mensuradas as concentrações de hormônios esteroides em células H295R de adrenocarcinoma humano após exposição à dipirona, MAA e AA, bem como a produção de testosterona testicular fetal em ratos após exposição intrauterina à dipirona entre os dias gestacionais 14 e 18, período crítico para a diferenciação sexual andrógeno-dependente. Os efeitos androgênicos agonistas e antagonistas foram avaliados in vitro para a dipirona e seus dois metabólitos em um ensaio baseado na ativação transcricional de um gene repórter (Yeast Androgen Screen - YAS), e in vivo para a dipirona por meio do teste de Hershberger, que utiliza órgãos-andrógeno dependentes como biomarcadores da ação androgênica em ratos castrados. In vitro, foi testada uma ampla faixa de concentrações de dipirona, MAA e AA (0,1-1000 ?M), enquanto nos ensaios in vivo foram utilizadas três doses de dipirona relevantes para humanos (50, 100, 200 mg/kg/dia). No teste de esteroidogênese in vitro, a dipirona, MAA e AA, reduziram a produção de androgênios e corticosteroides. A menor concentração (314 ?M) de MAA e AA que foi capaz de reduzir a produção de testosterona foi aproximadamente 4 e 13 vezes maior do que as concentrações plasmáticas máximas relatadas em humanos (75,9 e 24,1 ?M), respectivamente. No entanto, não foram observados efeitos no teste de produção de testosterona testicular fetal em nenhuma das doses testadas. Nos testes YAS e Hershberger não foram observadas atividades androgênicas agonistas ou antagonistas. Nas condições experimentais testadas, a dipirona e seus metabólitos inibiram a esteroidogênese in vitro, mas não in vivo. Os efeitos (anti)androgênicos mediados por receptores não foram observados in vitro ou in vivo. Sendo assim, a dipirona demonstrou potencial para inibir a esteroidogênese, porém somente em concentrações não relevantes terapeuticamente. Estudos futuros devem investigar os efeitos da exposição in utero e lactacional à dipirona sobre o desenvolvimento pós-natal da prole, com ênfase em parâmetros endócrinos e reprodutivos. Palavras-chave: Desreguladores endócrinos. Analgésicos. Dipirona. Metamizol. Esteroidogênese in vitro H295R. Esteroidogênese testicular fetal. Yeast androgen screen. Teste de Hershberger. / Abstract: Many chemicals can disrupt the endocrine system and cause adverse health effects on exposed individuals. The exposure to these substances, known as endocrine disrupters, is particularly concerning to developing organisms. Mild analgesics such as paracetamol, acetylsalicylic acid and ibuprofen, are among the most used drugs worldwide and have been recently associated with antiandrogenic effects, inhibiting testosterone production by the fetal testis. Due the high prevalence of analgesic use during pregnancy, there is a concern about the possible risks associated with prenatal exposure to these drugs. In Brazil, dipyrone (metamizole) is the most commonly used analgesic, and although its use is not recommended during pregnancy, it is known that many women use this drug over this period. However, its potential endocrine disrupting effects have not yet been investigated. The aim of this study was examine the effects of dipyrone and its two major metabolites, 4-Metylaminoantipyrine (MAA) and 4-Aminoantipyrine (AA), on steroidogenesis and receptor-mediated (anti)androgenic activities in vitro and in vivo trough different assays. For assessment of dipyrone effects on steroidogenesis, were measured the production of steroid hormones in human adrenocarcinoma H295R cells after exposure to dipyrone, MAA and AA, as well as fetal testicular testosterone production in rats following maternal dipyrone exposure between gestational days 14 and 18, a critical period for androgen-dependent sexual differentiation. Androgen agonistic and antagonistic effects were examined in vitro for dipyrone and its two metabolites in a yeast-based transcriptional activation reporter gene assay (Yeast Androgen Screen - YAS), and in vivo for dipyrone through the Hershberger assay, a screening test that uses androgen-dependent tissues as biomarkers of androgenic action in castrated rats. In vitro, were tested a wide range of concentrations of dipyrone, MAA and AA (0.1-1000 ?M) while in the in vivo assays were used three human relevant dipyrone doses (50, 100, 200 mg/kg/day). In the H295R steroidogenesis assay, dipyrone, MAA and AA reduced the production of androgens and corticosteroids. For MAA and AA, the lowest concentration to reduce testosterone production (314 ?M) was approximately 4 and 13 times higher than the maximum plasma concentrations reported in humans (75.9 and 24.1 ?M), respectively. However, no effects were observed in the fetal testicular testosterone production assay at any dose. In the YAS and Hershberger assays, no androgen agonistic or antagonistic activities were observed. In the tested experimental conditions, dipyrone and its metabolites inhibited steroidogenesis in vitro, but appear not to do so in vivo. Receptor-mediated androgenic or antiandrogenic effects were not observed in vitro or in vivo. Thus, dipyrone has the potential to inhibit steroidogenesis, however only at concentrations that are not relevant under normal medical use. Future studies should examine the effects of in utero and lactational dipyrone exposures on offspring development, with particular focus on sensitive endocrine and reproductive endpoints. Key-words: Endocrine disruptors. Analgesics. Dipyrone. Metamizole. H295R steroidogenesis assay. Fetal rat testosterone production. Yeast androgen screen. Hershberger assay.

Existe una gran variedad de agentes capaces de inhibir la neurotransmisión dolorosa. De ellos, sin duda que los analgésicos anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs) son los más utilizados, tanto en el dolor agudo como crónico. Y a pesar de ser por está razón los más investigados, una evaluación sistemática de la acción combinada entre estos fármacos, no ha sido ampliamente realizada. Es por eso, que en el presente trabajo de investigación se evaluó la interacción antinociceptiva entre paracetamol y metamizol. Para ello, se utilizó el test algesiométrico llamado writhing test o test de las contorsiones, en el cual se administra como estímulo químico irritativo, una solución de ácido acético al 0.6%. Para evaluar la interacción antinociceptiva entre las drogas se utilizaron ratones de la cepa CF-1 (Mus musculus), a los cuales se administró por vía i.p. 1/2, 1/4, 1/8 y 1/16 de las DE50 de cada AINE. El análisis isobolográfico, determinó que la naturaleza de la interacción resultó ser supra-aditiva o sinérgica. Debe descartarse una participación relevante del sistema opioide en la asociación paracteamol/metamizol, ya que el antagonista opioide naltrexona, no fue capaz de modificar la naturaleza de la interacción. Los resultados sostienen la utilidad de la combinación y confirman la participación de múltiples sistemas en la actividad cooperativa antinociceptiva de los AINEs.