Posttraumatic stress disorder (PTSD) is triggered after exposure to a traumatic event (experienced or witnessed) and its main symptomatology is composed of groups of avoidant, intrusive and hyperexcitability symptoms. It is estimated that 60.7% of men and 51.2% of women will experience at least one traumatic event during life and 8% of men and 20% of women will develop the disease. PTSD is associated with personal and economic costs, poor quality of life and about 1/3 of individuals will develop chronic symptoms despite adequate treatment. In January 2013, a fire of great proportions in a nightclub in Santa Maria-RS, known as KISS Nightclub, killed 242 young people and left hundreds with physical and psychological sequels. The great impact of this event caused an increase in the prevalence of several psychiatric disorders, among them PTSD. Given this, and the lack of effectiveness of standard treatment, other treatment strategies are necessary. Noninvasive neuromodulation techniques, such as Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS), have been shown to be promising in the treatment of neuropsychiatric disorders. tDCS consists of the passage of small intensity electric current through the brain through electrodes, in order to modulate cortical excitability. It is an open experimental study with 8 patients whose primary objective was to evaluate the tDCS effect on PTSD symptoms, with exploratory analyzes to evaluate the effects on cognition and depressive and anxious symptoms. After treatment, there was improvement in PTSD symptoms, depression and anxiety, and these effects were maintained throughout the first month after treatment. The positive effects on cognition started slowly and progressively and were significant when assessed after 30 days of treatment. / O Transtorno do Estresse pós-Traumático (TEPT) é desencadeado após a exposição a um evento traumático (vivenciado ou testemunhado) e sua principal sintomatologia é composta por grupos de sintomas evitativos, intrusivos e de hiperexcitabilidade. Estima-se que 60,7% dos homens e 51,2% das mulheres experienciarão pelo menos um evento traumático durante a vida e que 8% dos homens e 20% das mulheres desenvolverão a doença. O TEPT está associado a custos pessoais e econômicos, qualidade de vida pobre e cerca de 1/3 dos indivíduos desenvolverão sintomas crônicos apesar do tratamento adequado. Em janeiro de 2013, um incêndio de grandes proporções em uma casa noturna em Santa Maria-RS, conhecida como Boate KISS, matou 242 jovens e deixou outras centenas com sequelas físicas e psicológicas. O grande impacto desse evento ocasionou aumento da prevalência de diversas patologias psiquiátricas, entre elas o TEPT. Diante disso, e da pouca efetividade do tratamento padrão, outras estratégias de tratamento se fazem necessárias. As técnicas de neuromodulação não invasiva, entre elas a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC) têm se mostrado promissoras no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos. A ETCC consiste na passagem de corrente elétrica de pequena intensidade pelo cérebro, através de eletrodos, com a finalidade de modular a excitabilidade cortical. Trata-se de um estudo experimental aberto com 8 pacientes cujo objetivo primário foi avaliar o efeito da ETCC nos sintomas de TEPT, com análises exploratórias para avaliar os efeitos em cognição e sintomas depressivos e ansiosos. Após o tratamento, houve melhora dos sintomas de TEPT, de depressão e de ansiedade, e esses efeitos se mantiveram durante todo o 1º mês após o tratamento. Os efeitos positivos na cognição iniciaram-se lenta e progressivamente e foram significativos quando avaliados após 30 dias do tratamento.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:44:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JefersonTPR_DISSERT.pdf: 1206303 bytes, checksum: 925c332309b72a390145b34b32b2ac27 (MD5) Previous issue date: 2014-03-21 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / Introduction: The sport practiced by people with disabilities has been growing in recent years. Consequently, advances in assessment and training methods have emerged. However, the paralympic sport keeps in tow these advances, with few specific studies that consider disability as intervening factor. The transcranial direct current stimulation (tDCS) is a technique that has proven to be capable of modulating brain function. Studies show beneficial effects of tDCS on muscle strength, power and fatigue during exercise. Objective: Investigate de the effect of tDCS on movement control in para-powerlifters. Methods: Eight subjects underwent two sessions of motion capture, which previously applied the anodic tDCS or sham sessions in the cerebellum. Three movements were performed with increasing load between 90-95% of 1MR. The movements were recorded by an 10 infrared cameras system which reconstructed the 3D trajectory of markers placed on the bar. Results: There have been changes between the anodic and sham conditions over bar level (initial, final, maximum during the eccentric and concentric phase) and in the difference between the final and initial bar level. Moreover, there was difference in bar level (final and during the eccentric phase) comparing athletes amputees and les autres. Conclusion: The findings of this study suggest that tDCS applied prior to the exercise over the cerebellum in para-powerlifters acts differently according to disability / Introdu??o: O esporte praticado por pessoas com defici?ncia vem crescendo nos ?ltimos anos. Consequentemente, avan?os nos m?todos de avalia??o e treinamento t?m surgido. Por?m, o esporte paral?mpico segue a reboque destes avan?os, com poucos estudos espec?ficos que considerem a defici?ncia como fator interveniente. A estimula??o transcraniana por corrente cont?nua (ETCC) ? uma t?cnica que vem se mostrando capaz de modular a fun??o cerebral. Estudos mostram efeitos ben?ficos da ETCC sobre a for?a muscular, fadiga e pot?ncia durante exerc?cio. Objetivo: Investigar o efeito da ETCC sobre o controle do movimento em para-halterofilistas. Metodologia: Oito sujeitos foram submetidos a duas sess?es de captura de movimentos, sendo aplicado previamente as sess?es ETCC an?dica ou sham no cerebelo. Foram realizados tr?s movimentos com carga crescente entre 90-95% de 1RM. Os movimentos foram gravados por um sistema com 10 c?meras infravermelho e tiveram reconstru?da a trajet?ria 3D de marcadores colocados na barra. Resultados: Houveram mudan?as entre as condi??es an?dica e sham sobre os desn?veis inicial, final, m?ximos durante a fase exc?ntrica e conc?ntrica e sobre a diferen?a entre o desn?vel inicial e final. Al?m disto, houve diferen?a no desn?vel final e durante a fase exc?ntrica ao comparar os atletas amputados e les autres. Conclus?o: Os achados do presente estudo sugerem que a ETCC aplicada previamente ao exerc?cio sobre o cerebelo em para-halterofilistas atua de forma diferenciada de acordo com a defici?ncia

Introdução: Estimulação transcraniana com corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral que modifica o potencial de repouso da membrana neuronal através de uma corrente elétrica de baixa intensidade. Trata-se de uma técnica neuromodulatória aplicável ao contexto terapêutico de disfunções do sistema nervoso implicados na fisiopatologia da dor e transtornos neuropsiquiátricos, com baixo custo, mínimos efeitos adversos e fácil aplicação. A ETCC tem se mostrado eficaz no tratamento de dores crônicas incluindo a fibromialgia (FM) em curto prazo. Seu uso se sustenta na melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa síndrome, os quais incluem processos de desinibição em nível cortical e infracortical, demonstrado por medidas neurofisiológicas como facilitação e desinibição, assim como redução da potência dos sistemas modulatórios descendentes da dor, além de alterações nas vias nociceptivas periféricas, como as fibras nervosas finas. No entanto, essa alteração isolada não foi previamente associada à disfunção no sistema de modulação descendente da dor (SMDD), observado na FM. As áreas de aplicação da ETCC dependem do objetivo terapêutico. O córtex motor primário (M1) é o alvo mais estudado e com maior contingente de evidências para o tratamento da dor e reabilitação motora, enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) tem sido eficaz na depressão e melhora dos componentes psicoafetivos dos pacientes com dor crônica. Seu principal limitador prático é a necessidade de ir ao centro de atendimento durante dias consecutivos, pois o efeito terapêutico sustentado da ETCC necessita repetição das sessões Objetivos: Esta tese está constituída por dois estudos. O primeiro objetiva examinar se a disfunção de fibras finas que ocorre em pacientes com FM está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor. No segundo, o objetivo é avaliar a eficácia do uso em longo prazo da ETCC em nível domiciliar na FM, com o objetivo de facilitar o uso e permitir a disponibilização desta técnica a pacientes do Sistema Único de Saúde. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos se a disfunção de fibras nervosas finas periféricas está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor (SMD) na FM. Métodos: Foi realizado um estudo exploratório no qual 41 mulheres com FM e 28 voluntárias saudáveis foram submetidas a testes psicofísicos que avaliaram a função de fibras sensitivas envolvidas na nocicepção. O teste quantitativo sensorial (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Escalas para avaliação de catastrofização, ansiedade, depressão e distúrbios do sono também foram aplicadas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi medido como um marcador de neuroplasticidade. Realizamos modelos de regressão linear multivariada por grupo (saudáveis e FM) para estudar a relação entre a função do SMD e sua relação com as medidas psicofísicas. Resultados: As amostras diferiram em seu perfil psicológico, e nas medidas psicofísicas, o grupo e pacientes com FM apresentou menor sensibilidade e limiares de dor. Na FM, mas não nos saudáveis, os modelos de regressão revelaram que o HTT estava relacionado ao BDNF e ao CPM-Task (Hotelling's Trace = 1,80, P<0,001, poder=0,94, R2=0,64). HTT foi correlacionado positivamente com a CPM-task (B = 0,98, P= 0,004, Partial-ƞ2=0,25), e ao HPT (B=1,61, P=0,008, parcial -ƞ2= 0,21). No entanto PPT não foi correlacionado com o HTT. Na FM a relação do BDNF com CPM-Task teve uma relação negativa (B=-0,04, P=0,043, parcial-ƞ2=0,12) e a HPT foi diretamente proporcional (B= - 0,08, P=0,03, parcial-ƞ2 = 0,14). O BDNF não influenciou no modelo. E os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A disfunção sensorial periférica está associada positivamente à disfunção do sistema modulatório descendente da dor e aos níveis séricos de BDNF na FM, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. Estudo II: O segundo estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do uso domiciliar de 60 sessões da ETCC-ativa e ETCC-simulada aplicadas sobre a área DLPFC esquerda, nas pacientes com diagnóstico de FM. Métodos: Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo, controlado com ETCC-simulada em 20 mulheres com diagnóstico de fibromialgia. A estimulação foi realizada durante cinco dias consecutivos na semana, durante 30 min, com a intensidade de 2 mA, por 12 semanas, totalizando 60 sessões. As pacientes receberam treinamento para uso do equipamento especialmente desenvolvido para uso domiciliar e mantinham contato com o pesquisador responsável por meio de mensagem de texto diariamente. Os efeitos foram medidos por meio da escala visual de dor (EAV) durante o curso de 12 semanas de tratamento, bem como o uso de analgésicos e possíveis eventos adversos, diariamente. Foram avaliados os níveis de depressão, catastrofismo e capacidade funcional para tarefas diárias, QST para verificar limiar de dor e tolerância ao calor, PPT e dosagem dos níveis séricos de BDNF no início, após 30 sessões e no final do tratamento. Um modelo linear misto com efeitos fixos foi usado para comparar mudanças nos escores de dor na EAV ao longo do tratamento. Resultados: A ETCC ativa domiciliar reduziu os escores de dor pela EAV (p<0.001) quando comparado ao sham, com uma redução média de dor de 64% (p<0.001). Além disso, ETCC ativa reduziu significativamente a incapacidade relacionada a dor [B-PCP:S escore total (p=0.023);-ƞ2=0.61]. Também reduziu os escores nas medidas clínicas de depressão, catastrofismo e qualidade do sono [BDI-II, PCS e PSQI (p<0.05)]. No entanto, ETCC ativa aumentou os escores na algometria (PPT) e tolerância térmica (HPTo) (p<0.01). O BDNF não influenciou no modelo. Os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A ETCC para uso domiciliar mostrou-se segura e eficaz na redução da dor, incapacidade relacionada a dor, sintomas depressivos e catastróficos e redução do uso de analgésicos. O conjunto de dados desta tese sugere que em pacientes fibromiálgicas, o nível de disfunção do sistema modulador descendente da dor está relacionado ao nível de disfunção de fibras nervosas finas periféricas envolvidas na nocicepção. Além disso, a ETCC de longo prazo em fibromiálgicas foi eficaz na melhora dos sintomas disfuncionais relacionados à dor crônica e se mostrou adequada para uso domiciliar. / Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive method of brain stimulation that modifies the resting potential of the neuronal membrane through a low intensity electrical current. It is a neuromodulatory technique to the therapeutic context of dysfunctions of the nervous system implicit in physiotherapy and neuropsychological disorders, with low cost, adverse effects and easy application. tDCS has been effective without a chronic fight process, including fibromyalgia (FM), in which the processes of disinhibition are cortical and infracortical, demonstrated by neurophysiological as intracortical facilitation and desinhibition, as well as reduction of the power of the systems descending pain modulators. In addition, studies have shown a severity of inhibition of central positive correlation with BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) levels and seems to have some relation to the peripheral nociceptive pathways, as the areas of application of the stimulation depend on the primary motor cortex (M1) is the most studied target and the largest contingent of selection for the treatment of pain and motor reaction, while the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was effective in the treatment of depression and psychoaffective components in cases of patients with the chronic condition. Although tDCS has been successful in treating FM, its main limiter is a need for the service center for consecutive days as it has cumulative effect. In fact, the erasure of the sessions guaranteed the therapeutic effect of the ETCC. The application of measures on consecutive days motivated the study of its value when applied at the household level, in order to allow the large-scale treatment technique to be adopted in the Unified Health System. This is proved by two studies. The first objective is to examine whether a fine-fiber dysfunction that occurs in patients with FM is linked to an operation of the pain-modulating system. Neuropathy of long nerve fibers has been implicated by a descriptor of pain, neurophysiological and psychophysiological neurophysiology, as well as skin biopsy studies. However, this comparison was not associated with dysfunction in the descending pain system (DPMS) not on FM. Objective did the study explore the association of dysfunction of small fibers with the DPMS and other substitutes for nociceptive changes in FM. In the second, the term is a measure of long-term use of ETCC at household level in FM Study I: In this first study evaluating the presence of nerve and peripheral fiber failure, it is linked to the functioning of the descending pain modulator system (DPMS) in FM Methods: It was performed an exploratory study with 41 FM women and 28 healthy volunteers whose were evaluated in psychophysical tests that evaluated a function of sensory fibers involved in nociception. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the Heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the numerical scale of pain (NPS0 -10 ) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales for evaluation of catastrophic, anxiety, depression and sleep disorders were also applied. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. Multivariate linear regression models by group (health and FM) for a relationship between a descending modulatory system function and its relationship with psychophysical measures. Results: The samples differed in their psychological profile, and in the psychophysical measures, the group and the patients with FM had lower sensitivity and pain thresholds. At FM, regression models revealed that HTT was related to BDNF and CPM-Task (Hotelling's Trace = 1.80, P <0.001, power = 0.94, R2 = 0.64). HTT was positively correlated with a CPM task (B = 0.98, P = 0.004, partial-ƞ2 = 0.25), and HPT (B = 1.61, P = 0.008, partial -ƞ2 = 0.21) . However PPT was not correlated with HTT. In FM, the relationship of BDNF with CPM, a negative relation was found (B = -0.04, P = 0.043, partial- = 2 = 0.12) and HPT was proportionally (B = -0.08, P = 0.03, partial-ƞ2 = 0.14). BDNF did not influence the model. And the adverse effects reported were higher in the active group (17.8%) compared to the sham group (6.6%). Conclusion: Peripheral sensory dysfunction is positively associated with the modulating dysfunction of BDNF levels in FM, which does not occur in isolated individuals. Study II: The second study had the purpose of evaluating the home use of 60 sessions of atDCS and s-tDCS on a left DLPFC area in patients with FM. Methods: A randomized, double-blind, parallel-sham controlled study in 20 women with FM. Stimulation was performed for five consecutive days in the week for 30 min at the intensity of 2 mA for 12 weeks, totaling 60 sessions. Patients were trained to use equipment specially designed for home use and maintained contact with the researcher responsible through daily text message. The effects were measured through visual pain scale (VAS) daily during the course of 12 weeks of treatment, as well as the use of analgesics and possible adverse events daily. The levels of depression, catastrophism and disability for daily tasks were assessed. The QST was used to check pain threshold and tolerance to heat, an algometry was used to check pressure pain threshold (PPT) and blood collection was performed to evaluate serum BDNF levels at baseline, after 30 sessions and at the end of treatment. A Mixed Linear Model with fixed effects was used to compare changes in pain scores in VAS throughout the treatment. Results: Home-based tDCS reduced dairy pain VAS scores (p<0.001), with cumulative mean pain drop of 64% (p<0.001). Furthermore, active home-based tDCS reduced significantly disability due to pain [B-PCP:S total scores (p=0.023; partial-ƞ2=0.61]. And also reduced scores in clinical measures like depression scores, catastrophizing pain scores and sleep quality scores [BDI-II and PCS (p<0.05), PSQI (p<0.05)]. However, active homebased tDCS enhance scores in algometry (PPT) and heat pain tolerance (HPTo) (p<0.01). Conclusion: Home-based anodal tDCS applied over the DLPFC in FM had a baseline neuroplasticity-dependent reduction effect on pain. In addition, it improved the disability due to pain, depressive symptoms and pain catastrophizing. It reduced the analgesic use and increased pressure and heat pain tolerance.

Introdução: Os quadros de dores crônicas são prevalentes, relacionados a alterações físicas e psicológicas, que induzem prejuízos na qualidade de vida. Mais especificamente, a dor inflamatória crônica caracteriza-se por desencadear sustentada hiperexcitabilidade de neurônios no corno dorsal da medula espinhal. O processo nociceptivo da dor crônica inflamatória reduz a atividade do sistema melatonérgico que pode estar associada com dessincronização dos ritmos biológicos. Objetivo: Avaliar o uso pré-clínico de novas opções terapêuticas (melatonina e ETCC) para o tratamento de dor inflamatória crônica. Métodos: A inflamação crônica foi induzida por uma injeção de Adjuvante completo de Freund (ACF). No primeiro experimento, os ratos receberam 60 mg/kg de melatonina ou de veículo (1% de álcool em soro fisiológico), por via intraperitoneal, por três dias consecutivos. No segundo experimento, quinze dias após a injeção os animais foram tratados com injeção intraperitoneal (ip) de dexametasona (0,25 mg/kg) ou seu veículo (solução salina) por 8 dias. No terceiro experimento, os animais foram tratados com dexametasona (0,25 mg/kg) ou seu veículo, melatonina (50 mg/kg) ou seu veículo (8% de etanol em solução salina), e melatonina mais dexametasona ou seus veículos, por 8 dias. No quarto experimento, todos os ratos apresentavam inflamação crônica e foram divididos em dois grupos: estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e estimulação sham. Resultados: No primeiro experimento, a administração de melatonina durante 3 dias consecutivos, mostrou um efeito analgésico significativo sobre a dor inflamatória. No segundo experimento, a dexametasona produziu um aumento significativo na latência no teste da placa quente (ANOVA de uma via, P<0,05) e no limiar de retirada no teste de von Frey eletrônico (P <0,005). O grupo dexametasona apresentou aumento dos níveis de BDNF em medula espinhal comparado aos outros grupos (ANOVA de uma via P<0,05). No terceiro experimento, os animais inflamados apresentaram uma desregulação do ritmo de atividade repouso que foi reestabelecido apos o tratamento farmacológico com melatonina que demonstrou ritmo atividade repouso sincronizado. Adicionalmente os animais tratados com dexametasona isolada ou associada a melatonina mostraram inibição acentuada de parâmetros inflamatórios nos achados histológicos, enquanto a melatonina mostrou uma discreta inibição nos mesmos. Ao final do tratamento foi observado um aumento significativo no limiar de retirada da pata no teste de von Frey em grupos tratados (ANOVA de uma via, P<0,05 para todos). No quarto experimento, após oito sessões de 20 minutos de 500 mA de ETCC anódica foi observado efeito antinociceptivo avaliado pelo teste da placa quente imediatamente (P= 0,04) e 24 horas após a última sessão de ETCC (P=0,006). Foi observado também, um aumento de latência de retirada no teste de Von Frey, 24 horas após a última sessão (P= 0,01). Conclusão: Nossos achados confirmam as propriedades antinociceptiva e antiinflamatórias da dexametasona; e podemos sugerir uma relação entre a analgesia e o aumento nos níveis de BDNF em espinhal medula observados apos o tratamento. Por outro lado, a melatonina demonstrou fortes efeitos cronobiótico e antinociceptivo, associados a discreto efeito anti-inflamatório. A associação dexametasona+melatonina não potencializou seus efeitos. Já, a ETCC mostrou-se eficaz induzindo efeito analgésico de longa duração no modelo em estudo. Sendo assim, as propostas de novas terapêuticas abordadas nesta tese parecem ser interessantes opções como adjuvante no tratamento da dor crônica. / Background: Chronic pain is related to physical and psychological changes that induce losses in quality of life. More specifically, chronic pain is characterized by trigger sustained hyperexcitability of neurons in the dorsal horn of the spinal cord. The nociceptive process of chronic inflammatory pain reduces the activity of melatonergic system that can be associated with desynchronization of biological rhythms. Objective: Evaluate the pre-clinical use of new therapeutic options (melatonin and tDCS) for the treatment of chronic inflammatory pain. Methods: Chronic inflammation was induced by injection of complete Freund's adjuvant (CFA). In the first experiment, rats received 60 mg/kg of melatonin or vehicle (1% ethanol in saline) intraperitoneally for three consecutive days.In the second experiment, fifteendays after the injection the animals were treated with intraperitoneal (ip) injection of dexamethasone (0.25 mg/kg) or its vehicle (saline) for 8 days. In the third experiment, animals were treated with dexamethasone (0.25 mg/kg) or its vehicle, melatonin (50 mg/kg) or its vehicle (8% ethanol in saline), and melatonin plus dexamethasone or its vehicle for 8 days. In the fourth experiment, all rats had chronic inflammation and were divided into two groups: transcranial direct current stimulation (tDCS) and sham stimulation. Results: In the first experiment, administration of melatonin for 3 consecutive days showed a significant analgesic effect on inflammatory pain. In the second experiment, dexamethasone produced a significant increase in latency in hot plate test (one-way ANOVA, P<0.05) and in withdrawal threshold in the electronic von Frey test (P<0.005). The dexamethasone group had increased levels of BDNF in the spinal cord when compared to the other groups (one-way ANOVA P<0.05). In the third experiment, the inflamed animals showed a dysregulation of the rest-activity rhythm that was restored after pharmacological treatment with melatonin. Additionally, the animals treated with dexamethasone alone or associated with melatonin showed marked inhibition of inflammatory parameters in histological findings, while melatonin showed a slight inhibition in them. At the end of treatment there was a significant increase in paw withdrawal threshold to von Frey test in treated groups (one-way ANOVA, P<0.05 for all). In the fourth experiment, after eight 20-minute sessions of 500 mA of anodal tDCS, it was observed an antinociceptive effect assessed by the hot plate test immediately (P = 0.04) and 24 hours after the last session of tDCS (P = 0.006). It was also observed an increase in withdrawal latency in the von Frey test, 24 hours after the last session (P= 0.01). Conclusion: Our findings confirm the antinociceptive and anti-inflammatory properties of dexamethasone, and we can suggest a relationship between analgesia and increased levels of BDNF in spinal cord observed after treatment. Furthermore, melatonin has demonstrated strong chronobiotic and antinociceptive effects associated with mild anti- inflammatory effect. Dexametasone plus melatonin didn’t potentiate its effects. The tDCS was an effective analgesic inducing long-lasting effect. Therefore, proposals for new therapies discussed in this thesis seem to be interesting choices as an adjunct in the treatment of chronic pain.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

A dor neuropática (DN) é causada por uma lesão primária ou por uma disfunção no sistema nervoso periférico (SNP) ou central (SNC), sendo que os principais sintomas são a alodinia mecânica e a hiperalgesia a estímulos térmicos e mecânicos. A DN apresenta resposta analgésica insuficiente com terapeuticas farmacológicas clássicas, sendo um desafio para o tratamento clínico. Técnicas de neuromodulação central, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), representam um recurso promissor no manejo da dor, uma vez que promovem neuroplasticidade em vias envolvidas com o processo doloroso, sendo um método não-invasivo que pode ser combinado com outras terapias. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento repetido com ETCC na resposta hiperalgésica térmica e mecânica em modelo experimental de DN. Adicionalmente, foram avaliados os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF em estruturas do SNC destes animais. Todos os procedimentos foram aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:120512). Oitenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 7 grupos: controle, dor neuropática, dor neuropática+ETCC, dor neuropática+sham ETCC, sham dor neuropática, sham dor neuropática+ETCC e sham dor neuropática+sham ETCC. O modelo de DN foi induzido por meio de ligura parcial do nervo isquiático na pata esquerda. O sham do modelo de DN seguiu o mesmo protocolo, com simulação da ligadura parcial do nervo isquiático e o grupo controle não sofreu nenhuma manipulação. O tratamento com ETCC consistiu em 20minutos/dia/8 dias, com intensidade de 0,5mA. Para o sham do tratamento, os eletrodos foram apenas fixados à cabeça do animal durante 20 minutos/dia/8 dias, sem nenhuma estimulação. A hiperalgesia térmica e mecânica foi avaliada por meio dos testes da Placa Quente e de Von Frey, respectivamente, no tempo basal, 7 e 14 dias após a cirurgia e imediatamente, 24 horas e 7 dias após o final do tratamento. Os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no cortex cerebral, medula espinhal e tronco cerebral foram determinados por ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. A análise estatística para os testes nociceptivos foi realizada através da Generalized Estimation Equation (GEE)/Bonferroni e para as análises bioquímicas por ANOVA de uma via (IL-1β, IL-10, TNF-α ) e ANOVA de três vias (NGF). Os dados estão expressos como media+erro padrão da média, sendo considerado significativo p<0.05. Nossos resultados demonstraram que a DN altera os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no SNC em curto e longo prazo. Além disso, a ETCC reduz a resposta nociceptiva a curto e longo prazo e na modulação dos níveis de citocinas no sistema nervoso central neste modelo. Evidencia-se a importância do papel do sistema imune central nos processos de continuidade da dor neuropática, que pode estar envolvido com as alterações neuroplásticas maladaptativas características dessa patologia. / Neuropathic pain (NP) is caused by a primary insult or dysfunction in the central or peripheral nervous system and its prevalence depends on the type of trauma and related dysfunction. The main symptoms are mechanical allodynia and hyperalgesia to both mechanical and thermal stimuli. NP often shows insufficient response to classic analgesics and remains a challenge to medical treatment and scientific research; and the search for new therapies for this pathology is of fundamental important. Central neuromodulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), represent a promising resource to pain management since they promote neuroplasticity in the central system of pain. Moreover, tDCS has the advantages of being a noninvasive technique and can be combined with other interventions. The aim of this study was investigated the effects of tDCS in the thermal and mechanical hyperalgesia induced by chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve and measured its effect on the neurochemical markers (IL-1β, IL-10, TNF-α, and NGF levels) on central nervous system structures. All experiments and procedures were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (GPPG-HCPA No.120512) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 8th ed. The CCI of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed similarly, but it was not ligated. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, the rats of treated groups were subjected to a 20 minutes session of anodal tDCS, every afternoon for eight days, under a direct constant current of 0.5 mA intensity. The thermal and mechanical hyperalgesia was assessed by Hot plate and Von Frey test, respectively, and evaluated on baseline, 7 and 14 days after surgery; immediately, 24 hours and 7 days after treatment. The IL-1β, IL-10, TNF-α and NGF levels on cortex, spinal cord and brainstem were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. Data were expressed as the mean±standard error of the mean (S.E.M). Generalized Estimating Equation (GEE) followed by Bonferroni was performed to compare all groups in different times of nociceptive tests and to biochemical data the one-way ANOVA was used to compare the IL-1β, IL-10, TNF-α and three-way ANOVA was used to compare the NGF levels. P-values less than 0.05 were considered significant. SPSS 19.0 for Windows was used for statistical analysis. In summary, we showed that anodal tDCS is effective to relieve NP and modulate cytokine in CCI rat model, and its effect is observed at long-term. In addition, the CCI model induced increased NGF levels in cerebral cortex and spinal cord at long-lasting time, evidencing the important feature of this neurotrophin in neuropathic pain condition. Additionally, we observed an important role of the central immune system in the neuropathic process, which can be involved with the maladaptative neuroplastic changes.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

A dor neuropática (DN) é causada por uma lesão primária ou por uma disfunção no sistema nervoso periférico (SNP) ou central (SNC), sendo que os principais sintomas são a alodinia mecânica e a hiperalgesia a estímulos térmicos e mecânicos. A DN apresenta resposta analgésica insuficiente com terapeuticas farmacológicas clássicas, sendo um desafio para o tratamento clínico. Técnicas de neuromodulação central, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), representam um recurso promissor no manejo da dor, uma vez que promovem neuroplasticidade em vias envolvidas com o processo doloroso, sendo um método não-invasivo que pode ser combinado com outras terapias. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento repetido com ETCC na resposta hiperalgésica térmica e mecânica em modelo experimental de DN. Adicionalmente, foram avaliados os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF em estruturas do SNC destes animais. Todos os procedimentos foram aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:120512). Oitenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 7 grupos: controle, dor neuropática, dor neuropática+ETCC, dor neuropática+sham ETCC, sham dor neuropática, sham dor neuropática+ETCC e sham dor neuropática+sham ETCC. O modelo de DN foi induzido por meio de ligura parcial do nervo isquiático na pata esquerda. O sham do modelo de DN seguiu o mesmo protocolo, com simulação da ligadura parcial do nervo isquiático e o grupo controle não sofreu nenhuma manipulação. O tratamento com ETCC consistiu em 20minutos/dia/8 dias, com intensidade de 0,5mA. Para o sham do tratamento, os eletrodos foram apenas fixados à cabeça do animal durante 20 minutos/dia/8 dias, sem nenhuma estimulação. A hiperalgesia térmica e mecânica foi avaliada por meio dos testes da Placa Quente e de Von Frey, respectivamente, no tempo basal, 7 e 14 dias após a cirurgia e imediatamente, 24 horas e 7 dias após o final do tratamento. Os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no cortex cerebral, medula espinhal e tronco cerebral foram determinados por ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. A análise estatística para os testes nociceptivos foi realizada através da Generalized Estimation Equation (GEE)/Bonferroni e para as análises bioquímicas por ANOVA de uma via (IL-1β, IL-10, TNF-α ) e ANOVA de três vias (NGF). Os dados estão expressos como media+erro padrão da média, sendo considerado significativo p<0.05. Nossos resultados demonstraram que a DN altera os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no SNC em curto e longo prazo. Além disso, a ETCC reduz a resposta nociceptiva a curto e longo prazo e na modulação dos níveis de citocinas no sistema nervoso central neste modelo. Evidencia-se a importância do papel do sistema imune central nos processos de continuidade da dor neuropática, que pode estar envolvido com as alterações neuroplásticas maladaptativas características dessa patologia. / Neuropathic pain (NP) is caused by a primary insult or dysfunction in the central or peripheral nervous system and its prevalence depends on the type of trauma and related dysfunction. The main symptoms are mechanical allodynia and hyperalgesia to both mechanical and thermal stimuli. NP often shows insufficient response to classic analgesics and remains a challenge to medical treatment and scientific research; and the search for new therapies for this pathology is of fundamental important. Central neuromodulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), represent a promising resource to pain management since they promote neuroplasticity in the central system of pain. Moreover, tDCS has the advantages of being a noninvasive technique and can be combined with other interventions. The aim of this study was investigated the effects of tDCS in the thermal and mechanical hyperalgesia induced by chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve and measured its effect on the neurochemical markers (IL-1β, IL-10, TNF-α, and NGF levels) on central nervous system structures. All experiments and procedures were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (GPPG-HCPA No.120512) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 8th ed. The CCI of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed similarly, but it was not ligated. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, the rats of treated groups were subjected to a 20 minutes session of anodal tDCS, every afternoon for eight days, under a direct constant current of 0.5 mA intensity. The thermal and mechanical hyperalgesia was assessed by Hot plate and Von Frey test, respectively, and evaluated on baseline, 7 and 14 days after surgery; immediately, 24 hours and 7 days after treatment. The IL-1β, IL-10, TNF-α and NGF levels on cortex, spinal cord and brainstem were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. Data were expressed as the mean±standard error of the mean (S.E.M). Generalized Estimating Equation (GEE) followed by Bonferroni was performed to compare all groups in different times of nociceptive tests and to biochemical data the one-way ANOVA was used to compare the IL-1β, IL-10, TNF-α and three-way ANOVA was used to compare the NGF levels. P-values less than 0.05 were considered significant. SPSS 19.0 for Windows was used for statistical analysis. In summary, we showed that anodal tDCS is effective to relieve NP and modulate cytokine in CCI rat model, and its effect is observed at long-term. In addition, the CCI model induced increased NGF levels in cerebral cortex and spinal cord at long-lasting time, evidencing the important feature of this neurotrophin in neuropathic pain condition. Additionally, we observed an important role of the central immune system in the neuropathic process, which can be involved with the maladaptative neuroplastic changes.

Introdução: Os quadros de dores crônicas são prevalentes, relacionados a alterações físicas e psicológicas, que induzem prejuízos na qualidade de vida. Mais especificamente, a dor inflamatória crônica caracteriza-se por desencadear sustentada hiperexcitabilidade de neurônios no corno dorsal da medula espinhal. O processo nociceptivo da dor crônica inflamatória reduz a atividade do sistema melatonérgico que pode estar associada com dessincronização dos ritmos biológicos. Objetivo: Avaliar o uso pré-clínico de novas opções terapêuticas (melatonina e ETCC) para o tratamento de dor inflamatória crônica. Métodos: A inflamação crônica foi induzida por uma injeção de Adjuvante completo de Freund (ACF). No primeiro experimento, os ratos receberam 60 mg/kg de melatonina ou de veículo (1% de álcool em soro fisiológico), por via intraperitoneal, por três dias consecutivos. No segundo experimento, quinze dias após a injeção os animais foram tratados com injeção intraperitoneal (ip) de dexametasona (0,25 mg/kg) ou seu veículo (solução salina) por 8 dias. No terceiro experimento, os animais foram tratados com dexametasona (0,25 mg/kg) ou seu veículo, melatonina (50 mg/kg) ou seu veículo (8% de etanol em solução salina), e melatonina mais dexametasona ou seus veículos, por 8 dias. No quarto experimento, todos os ratos apresentavam inflamação crônica e foram divididos em dois grupos: estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e estimulação sham. Resultados: No primeiro experimento, a administração de melatonina durante 3 dias consecutivos, mostrou um efeito analgésico significativo sobre a dor inflamatória. No segundo experimento, a dexametasona produziu um aumento significativo na latência no teste da placa quente (ANOVA de uma via, P<0,05) e no limiar de retirada no teste de von Frey eletrônico (P <0,005). O grupo dexametasona apresentou aumento dos níveis de BDNF em medula espinhal comparado aos outros grupos (ANOVA de uma via P<0,05). No terceiro experimento, os animais inflamados apresentaram uma desregulação do ritmo de atividade repouso que foi reestabelecido apos o tratamento farmacológico com melatonina que demonstrou ritmo atividade repouso sincronizado. Adicionalmente os animais tratados com dexametasona isolada ou associada a melatonina mostraram inibição acentuada de parâmetros inflamatórios nos achados histológicos, enquanto a melatonina mostrou uma discreta inibição nos mesmos. Ao final do tratamento foi observado um aumento significativo no limiar de retirada da pata no teste de von Frey em grupos tratados (ANOVA de uma via, P<0,05 para todos). No quarto experimento, após oito sessões de 20 minutos de 500 mA de ETCC anódica foi observado efeito antinociceptivo avaliado pelo teste da placa quente imediatamente (P= 0,04) e 24 horas após a última sessão de ETCC (P=0,006). Foi observado também, um aumento de latência de retirada no teste de Von Frey, 24 horas após a última sessão (P= 0,01). Conclusão: Nossos achados confirmam as propriedades antinociceptiva e antiinflamatórias da dexametasona; e podemos sugerir uma relação entre a analgesia e o aumento nos níveis de BDNF em espinhal medula observados apos o tratamento. Por outro lado, a melatonina demonstrou fortes efeitos cronobiótico e antinociceptivo, associados a discreto efeito anti-inflamatório. A associação dexametasona+melatonina não potencializou seus efeitos. Já, a ETCC mostrou-se eficaz induzindo efeito analgésico de longa duração no modelo em estudo. Sendo assim, as propostas de novas terapêuticas abordadas nesta tese parecem ser interessantes opções como adjuvante no tratamento da dor crônica. / Background: Chronic pain is related to physical and psychological changes that induce losses in quality of life. More specifically, chronic pain is characterized by trigger sustained hyperexcitability of neurons in the dorsal horn of the spinal cord. The nociceptive process of chronic inflammatory pain reduces the activity of melatonergic system that can be associated with desynchronization of biological rhythms. Objective: Evaluate the pre-clinical use of new therapeutic options (melatonin and tDCS) for the treatment of chronic inflammatory pain. Methods: Chronic inflammation was induced by injection of complete Freund's adjuvant (CFA). In the first experiment, rats received 60 mg/kg of melatonin or vehicle (1% ethanol in saline) intraperitoneally for three consecutive days.In the second experiment, fifteendays after the injection the animals were treated with intraperitoneal (ip) injection of dexamethasone (0.25 mg/kg) or its vehicle (saline) for 8 days. In the third experiment, animals were treated with dexamethasone (0.25 mg/kg) or its vehicle, melatonin (50 mg/kg) or its vehicle (8% ethanol in saline), and melatonin plus dexamethasone or its vehicle for 8 days. In the fourth experiment, all rats had chronic inflammation and were divided into two groups: transcranial direct current stimulation (tDCS) and sham stimulation. Results: In the first experiment, administration of melatonin for 3 consecutive days showed a significant analgesic effect on inflammatory pain. In the second experiment, dexamethasone produced a significant increase in latency in hot plate test (one-way ANOVA, P<0.05) and in withdrawal threshold in the electronic von Frey test (P<0.005). The dexamethasone group had increased levels of BDNF in the spinal cord when compared to the other groups (one-way ANOVA P<0.05). In the third experiment, the inflamed animals showed a dysregulation of the rest-activity rhythm that was restored after pharmacological treatment with melatonin. Additionally, the animals treated with dexamethasone alone or associated with melatonin showed marked inhibition of inflammatory parameters in histological findings, while melatonin showed a slight inhibition in them. At the end of treatment there was a significant increase in paw withdrawal threshold to von Frey test in treated groups (one-way ANOVA, P<0.05 for all). In the fourth experiment, after eight 20-minute sessions of 500 mA of anodal tDCS, it was observed an antinociceptive effect assessed by the hot plate test immediately (P = 0.04) and 24 hours after the last session of tDCS (P = 0.006). It was also observed an increase in withdrawal latency in the von Frey test, 24 hours after the last session (P= 0.01). Conclusion: Our findings confirm the antinociceptive and anti-inflammatory properties of dexamethasone, and we can suggest a relationship between analgesia and increased levels of BDNF in spinal cord observed after treatment. Furthermore, melatonin has demonstrated strong chronobiotic and antinociceptive effects associated with mild anti- inflammatory effect. Dexametasone plus melatonin didn’t potentiate its effects. The tDCS was an effective analgesic inducing long-lasting effect. Therefore, proposals for new therapies discussed in this thesis seem to be interesting choices as an adjunct in the treatment of chronic pain.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-09-13T18:00:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE TARCISIO DUTRA -biblioteca. corrigida.pdf: 2614624 bytes, checksum: 476e231f253afb33957174e52fd558ec (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T18:00:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE TARCISIO DUTRA -biblioteca. corrigida.pdf: 2614624 bytes, checksum: 476e231f253afb33957174e52fd558ec (MD5) Previous issue date: 2015-11-17 / O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) possui como características principais um padrão persistente de desatenção e/ou hiperatividade e impulsividade. O TDAH afeta tanto crianças como adultos, causando importantes prejuízos funcionais. O diagnóstico é realizado de forma eminentemente clínica e em adultos torna-se mais complexo pela carência de instrumentos de mensuração. O tratamento de base se dá através de medicamentos. Alguns portadores do transtorno, entretanto, não possuem resposta satisfatória ou enfrentam limitações devido aos efeitos colaterais. Tendo em vista que a estimulação cerebral não invasiva tem, nas últimas décadas, auxiliado no diagnóstico e no tratamento de algumas doenças neuropsiquiátricas, a presente pesquisa objetivou investigar o uso da estimulação cerebral em adultos com TDAH. Para isto foram realizados dois estudos. O primeiro estudo objetivou identificar se parâmetros neurofisiológicos obtidos através da estimulação magnética transcraniana (EMT) podem contribuir como recurso diagnóstico auxiliar do transtorno. Uma revisão sistemática com metanálise foi realizada nos bancos de dados PUBMED, Web of Science e COCHRANE. Foram incluídos 9 estudos observacionais que investigaram as seguintes medidas obtidas pela EMT: Limiar Motor de Repouso (LMR), Potencial Evocado Motor (PEM), Limiar Motor Ativo (LMA) Período Silente Cortical (PSc), Período Silente ipsilateral (PSi) Inibição Intracortical (IIC) e Facilitação Intracortical (FIC). O resultado da metanálise revelou que indivíduos com TDAH apresentam menor inibição intracortical que indivíduos saudáveis, indicando que esta medida poderia auxiliar no diagnóstico da doença. As demais medidas não mostraram claras diferenças em comparação com os indivíduos saudáveis. O segundo estudo investigou o efeito da estimulação cerebral não-invasiva excitatória sobre o desempenho atencional em adultos com sintomatologia de TDAH, comparando-os com adultos saudáveis. Através de um estudo crossover randomizado, controlado e duplo cego, 20 voluntários passaram por uma sessão real e uma sham (fictícia) de estimulação excitatória, utilizando-se a Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva (EMTr) ou a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC). A EMTr foi aplicada no córtex dorsolateral esquerdo (CPDLE) com intensidade de 80% do LMR e frequência de 10 Hz. A ETCC foi aplicada colocando-se o ânodo no CPDLE e o cátodo na região supraorbital contralateral, com intensidade de 1mA e duração de 20 minutos. A avaliação dos resultados da estimulação excitatória sobre o CPDLE foi realizada através de testes neuropsicológicos, considerando os seguintes desfechos:atenção focada e sustentada (Trail Making Test - Parte A, Digit Symbol Modality Test, teste D2); amplitude atencional (digit span backward/forward), manipulação mental (Digit Span Forward e Trail Making Test - Parte B) e resistência à interferência (Teste D2).Para a caracterização da amostra, realizou-se uma análise descritiva, utilizando de medidas de tendência central (média e desvio-padrão) para as variáveis contínuas e medidas de frequência para as categóricas. A normalidade dos dados foi analisada a partir do teste Shapiro-Wilk. Na comparação intragrupos foi utilizado o teste t pareado para as variáveis normais e o teste de Wilcoxon para as variáveis não normais. Na comparação entre os grupos foi utilizado o teste t para amostras independentes para as variáveis normais e o teste de Mann Whitney para variáveis não normais. De forma geral, os resultados evidenciaram melhora após a estimulação cerebral no que diz respeito à atenção focada, sustentada e a capacidade de resistência à interferência no grupo com sintomatologia com TDAH, a partir dos instrumentos aplicados, mais especificamente no Trail Making Test (parte A) e no teste D2. Observou-se também que a estimulação excitatória exerceu efeito contrário no grupo controle, piorando o desempenho atencional quando avaliado por alguns instrumentos. Em conclusão, os resultados obtidos neste estudo sugerem que a estimulação cerebral não invasiva excitatória pode aumentar o desempenho atencional em adultos com sintomatologia de TDAH, mais especificamente em relação ao span atencional, a atenção focada e sustentada, e resistência à interferência. / Attention Deficit Disorder and Hyperactivity Disorder (ADHD) has as main features a persistent pattern of inattention and / or hyperactivity and impulsivity. ADHD affects both children and adults, causing significant functional impairment. The diagnosis is made primarily of clinical presentation and for adults, the diagnosis becomes more complex by the lack of measurement instruments. The basic treatment is through medication. Some with the disorder, however, have no satisfactory answer or face limitations due to side effects. Considering that, in recent decades, the non-invasive brain stimulation has aided in the diagnosis and treatment of some neuropsychiatric disorders, this study investigated the use of non-invasive brain stimulation in adults with ADHD. For this two studies were performed. The first study aimed to identify whether neurophysiological parameters measured by transcranial magnetic stimulation (TMS) could serve as an auxiliary tool for diagnostic of ADHD. A systematic review with meta-analysis was conducted in the databases PubMed, Web of Science and COCHRANE. Observational nine studies were included that investigated the following parameters: Resting Motor Threshold (RMT),Motor Evoked Potential (MEP), Active Motor Threshold (AMT), Cortical Silent Period (PSc), ipsilateral Silent Period (ISP) Inhibition intracortical (IIC) and intracortical facilitation (ICF). The results of meta-analysis revealed that individuals with ADHD have less inhibition intracortical than healthy individuals, indicating that this measurement could aid in the diagnosis of the disease. The other parameters did not show clear differences compared to healthy subjects. The second study investigated the effect of non-invasive brain stimulation excitatory in adults with ADHD symptoms compared them with healthy adults. Through a randomized, controlled, double-blind, crossover study, 20 volunteers underwent to real and sham sessions of excitatory stimulation, using the repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or transcranial direct current stimulation (tDCS). rTMS was applied on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) with an intensity of 80% of RMT and frequency of 10 Hz.tDCS was applied by placing the anode in DLPFC and the cathode in the contralateral supraorbital region with an intensity of 1 mA and duration 20 minutes. The evaluation of the results of excitatory stimulation on CPDLE was performed by neuropsychological tests, considering the following outcomes: focused and sustained attention (Trail Making Test - Part A, Symbol Digit Modality Test; D2 Test); attentional span (digit span backward / forward), mental manipulation (Digit Span Forward and Trail Making Test - Part B) and resistance to interference (D2 test). To characterize the sample, we carried out a descriptive analysis using measures of central tendency (mean and standard deviation) for continuous variables and frequency measures for categorical. The normality of the data was analyzed by Shapiro-Wilk test. In intra-group comparison was used the paired t test for normal variables and the Wilcoxon test for non-normal variables. For comparing the groups, we used the t test for independent samples for the normal variables and the Mann Whitney test for the non-normal variables. Overall, the results showed improvement with respect to the focused, sustained attention and interference resistance capacity in the group with ADHD symptomatology in the used measurements, more specifically in part A of Trail Making Test and D2 Test . It was also observed that the excitatory stimulation exerted opposite effect in the control group, worsening the attentional performance in some outcomes. It is suggested that more studies are conducted to understand this distinction.