INTRODUÇÃO: Os episódios depressivos são bastante prevalentes e, potencialmente, incapacitantes ao longo do curso do transtorno bipolar (TB). Todavia, ainda não se dispõe de opções terapêuticas com eficácia e tolerabilidade satisfatórias. A estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) é uma nova modalidade de estimulação cerebral não-invasiva com poucos eventos adversos, que mostrou resultados promissores na depressão unipolar. OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a segurança da ETCC como tratamento aditivo aos psicofármacos na depressão bipolar (DB). MÉTODOS: Foi realizado um ensaio clínico, duplo-cego, randomizado, em ambiente acadêmico. 59 pacientes com transtorno bipolar (TB) tipos I ou II em episódio depressivo maior, em regime farmacológico estável, com escores Hamilton (HDRS-17) superiores a 17. Os dados foram analisados por intenção de tratamento. A ETCC foi aplicada em 2 mA/25cm2, sendo o ânodo e o cátodo posicionados sobre as áreas correspondentes ao córtex dorsolateral pré-frontal esquerdo e direito, respectivamente, por 30 minutos, diários, por dez dias consecutivos, exceto aos finais de semana. Após este período, duas estimulações adicionais foram aplicadas, em semanas alternadas, até o final do estudo (6a semana). A alteração na escala de HDRS -17, na 6a semana, foi o desfecho primário. RESULTADOS: Cinquenta e nove pacientes (40 mulheres), com média de idade de 45,9 anos participaram; 36 (61%) com transtorno bipolar tipo I e 23 (39%) com tipo II foram randomizados e 52 finalizaram o ensaio. Na análise por intenção de tratamento, os pacientes do grupo ETCC ativa apresentaram melhora estatisticamente significativa relação àqueles que receberam ETCC simulada (número necessário para tratar [NNT], 5,8; intervalo de confiança [IC] 95%, 3,3-25,8; p = 0,01). A taxa de resposta cumulativa foi maior no grupo ativo em relação ao simulado (67,6% vs 30,4%, NNT, 2,69; IC 95%, 1,84-4,99; p = 0,01), mas não para taxa de remissão (37,4% vs 19,1%; NNT, 5,46; IC 95%, 3,38-14,2; p = 0,18). Os eventos adversos, incluindo virada maníaca, foram semelhantes entre os grupos; com exceção de vermelhidão na pele, maior no grupo ativo (54% vs 19%; P = 0,01). CONCLUSÃO: Nesse estudo, a ETCC foi uma intervenção eficaz, segura e tolerável para esta pequena amostra de pacientes com depressão bipolar. Todavia, outros estudos são necessários para que se possa examinar a eficácia da ETCC em amostras maiores / INTRODUCTION: More effective, tolerable interventions for bipolar depression treatment are needed. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a novel therapeutic modality virtually devoid of severe adverse effects that showed promising results for unipolar depression. OBJECTVE: To determine the efficacy and safety of tDCS as an add-on treatment for bipolar depression. METHODS: A randomized, sham-controlled, double-blind trial was conducted at an academic setting. Participants included 59 adults with type I or II bipolar disorder in a major depressive episode and receiving a stable pharmacologic regimen with 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17) scores higher than 17. Data were analyzed in the intention-to-treat sample. Ten daily 30-minute, 2-mA, anodal-left and cathodal-right prefrontal sessions of active or sham tDCS on weekdays and then 1 session every fortnight until week 6. The main outcome was the change in HDRS-17 scores at week 6. RESULTS: 59 patients (40 women), with a mean age of 45.9 years participated; 36 (61%) with bipolar I and 23 (39%) with bipolar II disorder were randomized and 52 finished the trial. In the intention-to-treat analysis, patients in the active tDCS condition showed significantly superior improvement compared with those receiving sham (number needed to treat [NNT], 5.8; 95% confidence interval [CI], 3.3-25.8; p = .01). Cumulative response rates were higher in the active vs sham groups (67.6% vs 30.4%; NNT, 2.69; 95% CI, 1.84-4.99; p = .01), but not remission rates (37.4% vs 19.1%; NNT, 5.46; 95% CI, 3.38-14.2; p = .18). Adverse events, including treatment-emergent affective switches, were similar between groups, except for localized skin redness that was higher in the active group (54% vs 19%; p = .01). CONCLUSION: In this trial, tDCS was an effective, safe, and tolerable add-on intervention for this small bipolar depression sample. Further trials should examine tDCS efficacy in a larger sample

O desenvolvimento da estimulação magnética transcraniana (EMT) permitiu o estudo de potenciais evocados motores eliciados pela estimulação direta do córtex cerebral de forma não-invasiva. Foi observado que diferentes paradigmas de estimulação cortical por EMT apresentam diferentes padrões de resposta, que posteriormente foram associados ao funcionamento de circuitos corticais GABAérgicos e glutamatérgicos do córtex motor, compondo assim índices de excitabilidade cortical motora (ECM). Ademais, desvios da normalidade de tais índices foram encontrados em diversas condições clínicas, incluindo transtornos mentais como a esquizofrenia. O uso dessas medidas também auxiliou o desenvolvimento da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), técnica que se mostrou capaz de produzir efeitos neuromodulatórios no sistema nervoso central de forma segura e com mínimos efeitos adversos. Tal técnica vem apresentando possibilidades terapêuticas promissoras, como por exemplo, tendo sido observado sua eficácia no alívio de alucinações auditivas de indivíduos com esquizofrenia. O uso de ETCC para tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia também pode vir a se mostrar uma abordagem eficaz, e a análise da ECM pode auxiliar no entendimento dos seus mecanismos de ação e atuar como possível preditor de resposta terapêutica. O objetivo do presente estudo é avaliar o perfil de ECM em um grupo de indivíduos com esquizofrenia, e as possíveis influências de um protocolo terapêutico utilizando ETCC sobre essas medidas. Com esse objetivo, foi selecionada uma coorte de sujeitos com esquizofrenia que participou em ensaio clínico randomizado e controlado com placebo (estimulação sham), tendo a ETCC como intervenção ativa alvo. A ECM foi mensurada na avaliação inicial dos sujeitos, assim como após a primeira sessão de ETCC, e quando da avaliação de desfecho primário. O protocolo terapêutico de ETCC envolveu a colocação de 2 eletrodos de área 5x7 cm, pólo anódico aplicado sobre região correspondente ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e pólo catódico aplicado sobre córtex de transição temporoparietal esquerdo; com intensidade de corrente de 2 mA, aplicada por 20 minutos. Cada sujeito foi submetido a 10 sessões no total. Encontramos que idade se correlacionou com diminuição da inibição intracortical, reproduzindo resultado previamente encontrado em indivíduos saudáveis. Acerca da modulação da ECM após sessão de ETCC, observamos que sujeitos submetidos à intervenção ativa apresentaram aumento da inibição intracortical no hemisfério estimulado, em oposição à ausência de mudança significativa da ECM nos sujeitos que receberam estimulação placebo. Os resultados sugerem que sessão de ETCC, utilizando os parâmetros aplicados neste estudo, levou ao aumento da inibição intracortical. Devido a evidências prévias de déficit de inibição intracortical em pessoas com esquizofrenia, é possível que o fenômeno observado represente mecanismo terapêutico da ETCC. É necessário verificar se tal efeito sobre a ECM acompanha medidas objetivas de resposta clinica. Caso isto se comprove, a ECM pode se tornar um valioso marcador de resposta terapêutica e evolução clinica em pacientes com esquizofrenia / The development of transcranial magnetic stimulation allowed the study of motor evoked potentials by applying direct stimuli to the brain cortex in a non-invasive fashion. Different stimulation protocols were observed to yield different response patterns, which were later associated with the functioning of cortical GABAergic and glutamatergic circuits, assembled as motor cortex excitability indices. Also, deviations from normality of such indices were observed in several clinical conditions, including mental disorders such as schizophrenia. The use of these measurements also helped the development of transcranial direct current stimulation (tDCS), a technique which was shown to promote neuromodulatory effects in central nervous system, with potential treatment applications. This technique has been used with success in the treatment of auditory hallucinations in patients with schizophrenia. The use of tDCS might also be effective in the treatment of negative symptoms of schizophrenia, and motor cortex excitability analysis might be used to clarify its physiological effects and act as a possible treatment response predictor. The aim of the present study is to evaluate the motor cortical excitability profile of individuals with schizophrenia, as well as possible influences of tDCS over these measurements. With this aim, we selected a cohort of subjects with schizophrenia who participated in a randomized placebo controlled clinical trial using transcranial direct current stimulation (and sham stimulation for placebo), and measuring motor cortical excitability during baseline evaluation, after the first stimulation session, and at the time of the primary outcome evaluation. The transcranial direct current stimulation protocol used in the present study involved the use of 2 electrodes of area 5x7 cm, anode placed over the region corresponding to the left dorsolateral prefrontal cortex, and cathode over the left cortical temporoparietal juntion. A current of 2 mA intensity was applied for 20 minutes. Each subject underwent a total of 10 sessions. We found that age was correlated to reduced intracortical inhibition, as has been previously found in healthy subjects. Regarding changes of motor cortical excitability following a transcranial direct current stimulation session, we observed that subjects that received the active stimulation displayed an increase in intracortical inhibition, as opposed to those who received sham stimulation, which did not present with any significant change. Results suggest that transcranial direct current stimulation session, using the parameters described in this study, led to an increase in intracortical inhibition. Given previous evidence of intracortical inhibition deficit in individuals with schizophrenia, it is possible that the observed phenomenon corresponds to a treatment mechanism of the electrical stimulation in this population. This need to be confirmed by comparing such changes in cortical excitability to objective measurements of clinical improvement. In case that is confirmed, measurement of motor cortical excitability may have a valuable application as a marker of treatment response and clinical outcome for patients with schizophrenia

O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento e sua prevalência na vida adulta é em torno de 2,5%. O tratamento farmacológico, apesar de efetivo, possui importantes limitações, justificando a busca por outras estratégias terapêuticas. A estimulação elétrica transcraniana (EETC) é uma técnica não invasiva de neuroestimulação que tem apresentado resultados promissores em melhorar o desempenho cognitivo em vários distúrbios neuropsiquiátricos, no entanto, poucos estudos avaliaram a sua eficácia e tolerabilidade no TDAH. Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado, com estimulação falsa para avaliar a eficácia da EETC nos sintomas de TDAH. Dezessete adultos com TDAH foram randomizados em dois grupos, nove receberam EETC verdadeira e oito, falsa. No grupo da EETC verdadeira foi aplicada estimulação com intensidade de corrente de 2 mA, durante 20 minutos, em cinco dias consecutivos. O ânodo foi posicionado sobre o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) direito e o cátodo sobre o CPFDL esquerdo. O grupo controle recebeu estimulação falsa durante o mesmo período. Os sintomas do TDAH foram mensurados por meio da escala Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) e a incapacidade com a escala Sheehan Disability Scale (SDS). As duas escalas foram aplicadas nos seguintes momentos: antes de iniciar (t0) as estimulações, ao final do protocolo (t1) e uma (t2), duas (t3) e quatro semanas (t4) após a intervenção. Observamos redução, estatisticamente significativa, na pontuação das escalas ASRS desatenção (p = 0,02) e SDS (p = 0,04) entre t0 e t1 após a intervenção em comparação ao grupo controle. Na ASRS total também observamos essa tendência, mas não se mostrou estatisticamente significativa (p = 0,07). Ampliando a análise dos dados observamos interação positiva entre tempo e tratamento na pontuação da ASRS total (p = 0,003), ASRS desatenção (p = 0,0001) e SDS (p = 0,001). Os dados deste estudo apontam que a EETC é eficaz para melhorar a atenção em adultos com TDAH. Contudo, mais pesquisas são necessárias para avaliar a eficácia clínica da ETCC nessa população. / Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with 2,5% prevalence in adulthood. Pharmacological treatment, although effective, has important limitations, justifying the search for other therapeutic strategies. Transcranial direct-current stimulation (tDCS) is a non-invasive neurostimulation technique which has show promising results to improve cognitive performance in several neuropsychiatric disorders, nonetheless few studies have evaluated their efficacy and tolerability in ADHD. A randomized, double-blind, sham-controlled trial was conducted to examine the efficacy of tDCS on ADHD symptoms. in adults with ADHD. Seventeen adults with ADHD were randomized into two groups, nine received active EETC eight, false. In the active group was applied EETC with 2mA current intensity, for 20 minutes, in five consecutive days. Anode was positioned on the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and cathode over the left DLPFC. Control group received false stimulation during the same period. ADHD symptoms were measured using the scale Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) and the disability with Sheehan Disability Scale Scale (SDS). Both scales were applied at the following times: before starting the stimulation, the end of the protocol, and one, two and four weeks after the intervention. Subjects in the active group achieved significant reduction in ASRS inattention (p = 0,02) and SDS (p = 0,04) scores after intervention compared to control group. At ASRS total score was also observed this trend, without statistical significance (p = 0.07). Extending data analysis shows there are positive interaction between time and treatment on ASRS total score (p = 0,003), ASRS inattention (p = 0,0001) and SDS (p = 0,001). These data indicate that tDCS is effective to improving attention in adults with ADHD. However, further research is needed to assess the clinical efficacy of tDCS in this population.

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O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento e sua prevalência na vida adulta é em torno de 2,5%. O tratamento farmacológico, apesar de efetivo, possui importantes limitações, justificando a busca por outras estratégias terapêuticas. A estimulação elétrica transcraniana (EETC) é uma técnica não invasiva de neuroestimulação que tem apresentado resultados promissores em melhorar o desempenho cognitivo em vários distúrbios neuropsiquiátricos, no entanto, poucos estudos avaliaram a sua eficácia e tolerabilidade no TDAH. Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado, com estimulação falsa para avaliar a eficácia da EETC nos sintomas de TDAH. Dezessete adultos com TDAH foram randomizados em dois grupos, nove receberam EETC verdadeira e oito, falsa. No grupo da EETC verdadeira foi aplicada estimulação com intensidade de corrente de 2 mA, durante 20 minutos, em cinco dias consecutivos. O ânodo foi posicionado sobre o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) direito e o cátodo sobre o CPFDL esquerdo. O grupo controle recebeu estimulação falsa durante o mesmo período. Os sintomas do TDAH foram mensurados por meio da escala Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) e a incapacidade com a escala Sheehan Disability Scale (SDS). As duas escalas foram aplicadas nos seguintes momentos: antes de iniciar (t0) as estimulações, ao final do protocolo (t1) e uma (t2), duas (t3) e quatro semanas (t4) após a intervenção. Observamos redução, estatisticamente significativa, na pontuação das escalas ASRS desatenção (p = 0,02) e SDS (p = 0,04) entre t0 e t1 após a intervenção em comparação ao grupo controle. Na ASRS total também observamos essa tendência, mas não se mostrou estatisticamente significativa (p = 0,07). Ampliando a análise dos dados observamos interação positiva entre tempo e tratamento na pontuação da ASRS total (p = 0,003), ASRS desatenção (p = 0,0001) e SDS (p = 0,001). Os dados deste estudo apontam que a EETC é eficaz para melhorar a atenção em adultos com TDAH. Contudo, mais pesquisas são necessárias para avaliar a eficácia clínica da ETCC nessa população. / Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with 2,5% prevalence in adulthood. Pharmacological treatment, although effective, has important limitations, justifying the search for other therapeutic strategies. Transcranial direct-current stimulation (tDCS) is a non-invasive neurostimulation technique which has show promising results to improve cognitive performance in several neuropsychiatric disorders, nonetheless few studies have evaluated their efficacy and tolerability in ADHD. A randomized, double-blind, sham-controlled trial was conducted to examine the efficacy of tDCS on ADHD symptoms. in adults with ADHD. Seventeen adults with ADHD were randomized into two groups, nine received active EETC eight, false. In the active group was applied EETC with 2mA current intensity, for 20 minutes, in five consecutive days. Anode was positioned on the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and cathode over the left DLPFC. Control group received false stimulation during the same period. ADHD symptoms were measured using the scale Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) and the disability with Sheehan Disability Scale Scale (SDS). Both scales were applied at the following times: before starting the stimulation, the end of the protocol, and one, two and four weeks after the intervention. Subjects in the active group achieved significant reduction in ASRS inattention (p = 0,02) and SDS (p = 0,04) scores after intervention compared to control group. At ASRS total score was also observed this trend, without statistical significance (p = 0.07). Extending data analysis shows there are positive interaction between time and treatment on ASRS total score (p = 0,003), ASRS inattention (p = 0,0001) and SDS (p = 0,001). These data indicate that tDCS is effective to improving attention in adults with ADHD. However, further research is needed to assess the clinical efficacy of tDCS in this population.

O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um transtorno do neurodesenvolvimento e sua prevalência na vida adulta é em torno de 2,5%. O tratamento farmacológico, apesar de efetivo, possui importantes limitações, justificando a busca por outras estratégias terapêuticas. A estimulação elétrica transcraniana (EETC) é uma técnica não invasiva de neuroestimulação que tem apresentado resultados promissores em melhorar o desempenho cognitivo em vários distúrbios neuropsiquiátricos, no entanto, poucos estudos avaliaram a sua eficácia e tolerabilidade no TDAH. Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado, com estimulação falsa para avaliar a eficácia da EETC nos sintomas de TDAH. Dezessete adultos com TDAH foram randomizados em dois grupos, nove receberam EETC verdadeira e oito, falsa. No grupo da EETC verdadeira foi aplicada estimulação com intensidade de corrente de 2 mA, durante 20 minutos, em cinco dias consecutivos. O ânodo foi posicionado sobre o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) direito e o cátodo sobre o CPFDL esquerdo. O grupo controle recebeu estimulação falsa durante o mesmo período. Os sintomas do TDAH foram mensurados por meio da escala Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) e a incapacidade com a escala Sheehan Disability Scale (SDS). As duas escalas foram aplicadas nos seguintes momentos: antes de iniciar (t0) as estimulações, ao final do protocolo (t1) e uma (t2), duas (t3) e quatro semanas (t4) após a intervenção. Observamos redução, estatisticamente significativa, na pontuação das escalas ASRS desatenção (p = 0,02) e SDS (p = 0,04) entre t0 e t1 após a intervenção em comparação ao grupo controle. Na ASRS total também observamos essa tendência, mas não se mostrou estatisticamente significativa (p = 0,07). Ampliando a análise dos dados observamos interação positiva entre tempo e tratamento na pontuação da ASRS total (p = 0,003), ASRS desatenção (p = 0,0001) e SDS (p = 0,001). Os dados deste estudo apontam que a EETC é eficaz para melhorar a atenção em adultos com TDAH. Contudo, mais pesquisas são necessárias para avaliar a eficácia clínica da ETCC nessa população. / Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with 2,5% prevalence in adulthood. Pharmacological treatment, although effective, has important limitations, justifying the search for other therapeutic strategies. Transcranial direct-current stimulation (tDCS) is a non-invasive neurostimulation technique which has show promising results to improve cognitive performance in several neuropsychiatric disorders, nonetheless few studies have evaluated their efficacy and tolerability in ADHD. A randomized, double-blind, sham-controlled trial was conducted to examine the efficacy of tDCS on ADHD symptoms. in adults with ADHD. Seventeen adults with ADHD were randomized into two groups, nine received active EETC eight, false. In the active group was applied EETC with 2mA current intensity, for 20 minutes, in five consecutive days. Anode was positioned on the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and cathode over the left DLPFC. Control group received false stimulation during the same period. ADHD symptoms were measured using the scale Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) and the disability with Sheehan Disability Scale Scale (SDS). Both scales were applied at the following times: before starting the stimulation, the end of the protocol, and one, two and four weeks after the intervention. Subjects in the active group achieved significant reduction in ASRS inattention (p = 0,02) and SDS (p = 0,04) scores after intervention compared to control group. At ASRS total score was also observed this trend, without statistical significance (p = 0.07). Extending data analysis shows there are positive interaction between time and treatment on ASRS total score (p = 0,003), ASRS inattention (p = 0,0001) and SDS (p = 0,001). These data indicate that tDCS is effective to improving attention in adults with ADHD. However, further research is needed to assess the clinical efficacy of tDCS in this population.

Introdução: Os quadros de dores crônicas são prevalentes, relacionados a alterações físicas e psicológicas, que induzem prejuízos na qualidade de vida. Mais especificamente, a dor inflamatória crônica caracteriza-se por desencadear sustentada hiperexcitabilidade de neurônios no corno dorsal da medula espinhal. O processo nociceptivo da dor crônica inflamatória reduz a atividade do sistema melatonérgico que pode estar associada com dessincronização dos ritmos biológicos. Objetivo: Avaliar o uso pré-clínico de novas opções terapêuticas (melatonina e ETCC) para o tratamento de dor inflamatória crônica. Métodos: A inflamação crônica foi induzida por uma injeção de Adjuvante completo de Freund (ACF). No primeiro experimento, os ratos receberam 60 mg/kg de melatonina ou de veículo (1% de álcool em soro fisiológico), por via intraperitoneal, por três dias consecutivos. No segundo experimento, quinze dias após a injeção os animais foram tratados com injeção intraperitoneal (ip) de dexametasona (0,25 mg/kg) ou seu veículo (solução salina) por 8 dias. No terceiro experimento, os animais foram tratados com dexametasona (0,25 mg/kg) ou seu veículo, melatonina (50 mg/kg) ou seu veículo (8% de etanol em solução salina), e melatonina mais dexametasona ou seus veículos, por 8 dias. No quarto experimento, todos os ratos apresentavam inflamação crônica e foram divididos em dois grupos: estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e estimulação sham. Resultados: No primeiro experimento, a administração de melatonina durante 3 dias consecutivos, mostrou um efeito analgésico significativo sobre a dor inflamatória. No segundo experimento, a dexametasona produziu um aumento significativo na latência no teste da placa quente (ANOVA de uma via, P<0,05) e no limiar de retirada no teste de von Frey eletrônico (P <0,005). O grupo dexametasona apresentou aumento dos níveis de BDNF em medula espinhal comparado aos outros grupos (ANOVA de uma via P<0,05). No terceiro experimento, os animais inflamados apresentaram uma desregulação do ritmo de atividade repouso que foi reestabelecido apos o tratamento farmacológico com melatonina que demonstrou ritmo atividade repouso sincronizado. Adicionalmente os animais tratados com dexametasona isolada ou associada a melatonina mostraram inibição acentuada de parâmetros inflamatórios nos achados histológicos, enquanto a melatonina mostrou uma discreta inibição nos mesmos. Ao final do tratamento foi observado um aumento significativo no limiar de retirada da pata no teste de von Frey em grupos tratados (ANOVA de uma via, P<0,05 para todos). No quarto experimento, após oito sessões de 20 minutos de 500 mA de ETCC anódica foi observado efeito antinociceptivo avaliado pelo teste da placa quente imediatamente (P= 0,04) e 24 horas após a última sessão de ETCC (P=0,006). Foi observado também, um aumento de latência de retirada no teste de Von Frey, 24 horas após a última sessão (P= 0,01). Conclusão: Nossos achados confirmam as propriedades antinociceptiva e antiinflamatórias da dexametasona; e podemos sugerir uma relação entre a analgesia e o aumento nos níveis de BDNF em espinhal medula observados apos o tratamento. Por outro lado, a melatonina demonstrou fortes efeitos cronobiótico e antinociceptivo, associados a discreto efeito anti-inflamatório. A associação dexametasona+melatonina não potencializou seus efeitos. Já, a ETCC mostrou-se eficaz induzindo efeito analgésico de longa duração no modelo em estudo. Sendo assim, as propostas de novas terapêuticas abordadas nesta tese parecem ser interessantes opções como adjuvante no tratamento da dor crônica. / Background: Chronic pain is related to physical and psychological changes that induce losses in quality of life. More specifically, chronic pain is characterized by trigger sustained hyperexcitability of neurons in the dorsal horn of the spinal cord. The nociceptive process of chronic inflammatory pain reduces the activity of melatonergic system that can be associated with desynchronization of biological rhythms. Objective: Evaluate the pre-clinical use of new therapeutic options (melatonin and tDCS) for the treatment of chronic inflammatory pain. Methods: Chronic inflammation was induced by injection of complete Freund's adjuvant (CFA). In the first experiment, rats received 60 mg/kg of melatonin or vehicle (1% ethanol in saline) intraperitoneally for three consecutive days.In the second experiment, fifteendays after the injection the animals were treated with intraperitoneal (ip) injection of dexamethasone (0.25 mg/kg) or its vehicle (saline) for 8 days. In the third experiment, animals were treated with dexamethasone (0.25 mg/kg) or its vehicle, melatonin (50 mg/kg) or its vehicle (8% ethanol in saline), and melatonin plus dexamethasone or its vehicle for 8 days. In the fourth experiment, all rats had chronic inflammation and were divided into two groups: transcranial direct current stimulation (tDCS) and sham stimulation. Results: In the first experiment, administration of melatonin for 3 consecutive days showed a significant analgesic effect on inflammatory pain. In the second experiment, dexamethasone produced a significant increase in latency in hot plate test (one-way ANOVA, P<0.05) and in withdrawal threshold in the electronic von Frey test (P<0.005). The dexamethasone group had increased levels of BDNF in the spinal cord when compared to the other groups (one-way ANOVA P<0.05). In the third experiment, the inflamed animals showed a dysregulation of the rest-activity rhythm that was restored after pharmacological treatment with melatonin. Additionally, the animals treated with dexamethasone alone or associated with melatonin showed marked inhibition of inflammatory parameters in histological findings, while melatonin showed a slight inhibition in them. At the end of treatment there was a significant increase in paw withdrawal threshold to von Frey test in treated groups (one-way ANOVA, P<0.05 for all). In the fourth experiment, after eight 20-minute sessions of 500 mA of anodal tDCS, it was observed an antinociceptive effect assessed by the hot plate test immediately (P = 0.04) and 24 hours after the last session of tDCS (P = 0.006). It was also observed an increase in withdrawal latency in the von Frey test, 24 hours after the last session (P= 0.01). Conclusion: Our findings confirm the antinociceptive and anti-inflammatory properties of dexamethasone, and we can suggest a relationship between analgesia and increased levels of BDNF in spinal cord observed after treatment. Furthermore, melatonin has demonstrated strong chronobiotic and antinociceptive effects associated with mild anti- inflammatory effect. Dexametasone plus melatonin didn’t potentiate its effects. The tDCS was an effective analgesic inducing long-lasting effect. Therefore, proposals for new therapies discussed in this thesis seem to be interesting choices as an adjunct in the treatment of chronic pain.

Introdução: Estimulação transcraniana com corrente contínua (ETCC) é um método não invasivo de estimulação cerebral que modifica o potencial de repouso da membrana neuronal através de uma corrente elétrica de baixa intensidade. Trata-se de uma técnica neuromodulatória aplicável ao contexto terapêutico de disfunções do sistema nervoso implicados na fisiopatologia da dor e transtornos neuropsiquiátricos, com baixo custo, mínimos efeitos adversos e fácil aplicação. A ETCC tem se mostrado eficaz no tratamento de dores crônicas incluindo a fibromialgia (FM) em curto prazo. Seu uso se sustenta na melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos dessa síndrome, os quais incluem processos de desinibição em nível cortical e infracortical, demonstrado por medidas neurofisiológicas como facilitação e desinibição, assim como redução da potência dos sistemas modulatórios descendentes da dor, além de alterações nas vias nociceptivas periféricas, como as fibras nervosas finas. No entanto, essa alteração isolada não foi previamente associada à disfunção no sistema de modulação descendente da dor (SMDD), observado na FM. As áreas de aplicação da ETCC dependem do objetivo terapêutico. O córtex motor primário (M1) é o alvo mais estudado e com maior contingente de evidências para o tratamento da dor e reabilitação motora, enquanto o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) tem sido eficaz na depressão e melhora dos componentes psicoafetivos dos pacientes com dor crônica. Seu principal limitador prático é a necessidade de ir ao centro de atendimento durante dias consecutivos, pois o efeito terapêutico sustentado da ETCC necessita repetição das sessões Objetivos: Esta tese está constituída por dois estudos. O primeiro objetiva examinar se a disfunção de fibras finas que ocorre em pacientes com FM está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor. No segundo, o objetivo é avaliar a eficácia do uso em longo prazo da ETCC em nível domiciliar na FM, com o objetivo de facilitar o uso e permitir a disponibilização desta técnica a pacientes do Sistema Único de Saúde. Estudo I: No primeiro estudo avaliamos se a disfunção de fibras nervosas finas periféricas está ligada a um mau funcionamento do sistema modulador descendente da dor (SMD) na FM. Métodos: Foi realizado um estudo exploratório no qual 41 mulheres com FM e 28 voluntárias saudáveis foram submetidas a testes psicofísicos que avaliaram a função de fibras sensitivas envolvidas na nocicepção. O teste quantitativo sensorial (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Escalas para avaliação de catastrofização, ansiedade, depressão e distúrbios do sono também foram aplicadas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi medido como um marcador de neuroplasticidade. Realizamos modelos de regressão linear multivariada por grupo (saudáveis e FM) para estudar a relação entre a função do SMD e sua relação com as medidas psicofísicas. Resultados: As amostras diferiram em seu perfil psicológico, e nas medidas psicofísicas, o grupo e pacientes com FM apresentou menor sensibilidade e limiares de dor. Na FM, mas não nos saudáveis, os modelos de regressão revelaram que o HTT estava relacionado ao BDNF e ao CPM-Task (Hotelling's Trace = 1,80, P<0,001, poder=0,94, R2=0,64). HTT foi correlacionado positivamente com a CPM-task (B = 0,98, P= 0,004, Partial-ƞ2=0,25), e ao HPT (B=1,61, P=0,008, parcial -ƞ2= 0,21). No entanto PPT não foi correlacionado com o HTT. Na FM a relação do BDNF com CPM-Task teve uma relação negativa (B=-0,04, P=0,043, parcial-ƞ2=0,12) e a HPT foi diretamente proporcional (B= - 0,08, P=0,03, parcial-ƞ2 = 0,14). O BDNF não influenciou no modelo. E os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A disfunção sensorial periférica está associada positivamente à disfunção do sistema modulatório descendente da dor e aos níveis séricos de BDNF na FM, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. Estudo II: O segundo estudo teve como objetivo avaliar a eficácia do uso domiciliar de 60 sessões da ETCC-ativa e ETCC-simulada aplicadas sobre a área DLPFC esquerda, nas pacientes com diagnóstico de FM. Métodos: Foi realizado um ensaio clínico randomizado, duplo cego, em paralelo, controlado com ETCC-simulada em 20 mulheres com diagnóstico de fibromialgia. A estimulação foi realizada durante cinco dias consecutivos na semana, durante 30 min, com a intensidade de 2 mA, por 12 semanas, totalizando 60 sessões. As pacientes receberam treinamento para uso do equipamento especialmente desenvolvido para uso domiciliar e mantinham contato com o pesquisador responsável por meio de mensagem de texto diariamente. Os efeitos foram medidos por meio da escala visual de dor (EAV) durante o curso de 12 semanas de tratamento, bem como o uso de analgésicos e possíveis eventos adversos, diariamente. Foram avaliados os níveis de depressão, catastrofismo e capacidade funcional para tarefas diárias, QST para verificar limiar de dor e tolerância ao calor, PPT e dosagem dos níveis séricos de BDNF no início, após 30 sessões e no final do tratamento. Um modelo linear misto com efeitos fixos foi usado para comparar mudanças nos escores de dor na EAV ao longo do tratamento. Resultados: A ETCC ativa domiciliar reduziu os escores de dor pela EAV (p<0.001) quando comparado ao sham, com uma redução média de dor de 64% (p<0.001). Além disso, ETCC ativa reduziu significativamente a incapacidade relacionada a dor [B-PCP:S escore total (p=0.023);-ƞ2=0.61]. Também reduziu os escores nas medidas clínicas de depressão, catastrofismo e qualidade do sono [BDI-II, PCS e PSQI (p<0.05)]. No entanto, ETCC ativa aumentou os escores na algometria (PPT) e tolerância térmica (HPTo) (p<0.01). O BDNF não influenciou no modelo. Os efeitos adversos relatados foram maiores no grupo ativo (17,8%) em comparação com o grupo sham (6,6%). Conclusão: A ETCC para uso domiciliar mostrou-se segura e eficaz na redução da dor, incapacidade relacionada a dor, sintomas depressivos e catastróficos e redução do uso de analgésicos. O conjunto de dados desta tese sugere que em pacientes fibromiálgicas, o nível de disfunção do sistema modulador descendente da dor está relacionado ao nível de disfunção de fibras nervosas finas periféricas envolvidas na nocicepção. Além disso, a ETCC de longo prazo em fibromiálgicas foi eficaz na melhora dos sintomas disfuncionais relacionados à dor crônica e se mostrou adequada para uso domiciliar. / Introduction: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive method of brain stimulation that modifies the resting potential of the neuronal membrane through a low intensity electrical current. It is a neuromodulatory technique to the therapeutic context of dysfunctions of the nervous system implicit in physiotherapy and neuropsychological disorders, with low cost, adverse effects and easy application. tDCS has been effective without a chronic fight process, including fibromyalgia (FM), in which the processes of disinhibition are cortical and infracortical, demonstrated by neurophysiological as intracortical facilitation and desinhibition, as well as reduction of the power of the systems descending pain modulators. In addition, studies have shown a severity of inhibition of central positive correlation with BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) levels and seems to have some relation to the peripheral nociceptive pathways, as the areas of application of the stimulation depend on the primary motor cortex (M1) is the most studied target and the largest contingent of selection for the treatment of pain and motor reaction, while the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was effective in the treatment of depression and psychoaffective components in cases of patients with the chronic condition. Although tDCS has been successful in treating FM, its main limiter is a need for the service center for consecutive days as it has cumulative effect. In fact, the erasure of the sessions guaranteed the therapeutic effect of the ETCC. The application of measures on consecutive days motivated the study of its value when applied at the household level, in order to allow the large-scale treatment technique to be adopted in the Unified Health System. This is proved by two studies. The first objective is to examine whether a fine-fiber dysfunction that occurs in patients with FM is linked to an operation of the pain-modulating system. Neuropathy of long nerve fibers has been implicated by a descriptor of pain, neurophysiological and psychophysiological neurophysiology, as well as skin biopsy studies. However, this comparison was not associated with dysfunction in the descending pain system (DPMS) not on FM. Objective did the study explore the association of dysfunction of small fibers with the DPMS and other substitutes for nociceptive changes in FM. In the second, the term is a measure of long-term use of ETCC at household level in FM Study I: In this first study evaluating the presence of nerve and peripheral fiber failure, it is linked to the functioning of the descending pain modulator system (DPMS) in FM Methods: It was performed an exploratory study with 41 FM women and 28 healthy volunteers whose were evaluated in psychophysical tests that evaluated a function of sensory fibers involved in nociception. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the Heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the numerical scale of pain (NPS0 -10 ) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales for evaluation of catastrophic, anxiety, depression and sleep disorders were also applied. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. Multivariate linear regression models by group (health and FM) for a relationship between a descending modulatory system function and its relationship with psychophysical measures. Results: The samples differed in their psychological profile, and in the psychophysical measures, the group and the patients with FM had lower sensitivity and pain thresholds. At FM, regression models revealed that HTT was related to BDNF and CPM-Task (Hotelling's Trace = 1.80, P <0.001, power = 0.94, R2 = 0.64). HTT was positively correlated with a CPM task (B = 0.98, P = 0.004, partial-ƞ2 = 0.25), and HPT (B = 1.61, P = 0.008, partial -ƞ2 = 0.21) . However PPT was not correlated with HTT. In FM, the relationship of BDNF with CPM, a negative relation was found (B = -0.04, P = 0.043, partial- = 2 = 0.12) and HPT was proportionally (B = -0.08, P = 0.03, partial-ƞ2 = 0.14). BDNF did not influence the model. And the adverse effects reported were higher in the active group (17.8%) compared to the sham group (6.6%). Conclusion: Peripheral sensory dysfunction is positively associated with the modulating dysfunction of BDNF levels in FM, which does not occur in isolated individuals. Study II: The second study had the purpose of evaluating the home use of 60 sessions of atDCS and s-tDCS on a left DLPFC area in patients with FM. Methods: A randomized, double-blind, parallel-sham controlled study in 20 women with FM. Stimulation was performed for five consecutive days in the week for 30 min at the intensity of 2 mA for 12 weeks, totaling 60 sessions. Patients were trained to use equipment specially designed for home use and maintained contact with the researcher responsible through daily text message. The effects were measured through visual pain scale (VAS) daily during the course of 12 weeks of treatment, as well as the use of analgesics and possible adverse events daily. The levels of depression, catastrophism and disability for daily tasks were assessed. The QST was used to check pain threshold and tolerance to heat, an algometry was used to check pressure pain threshold (PPT) and blood collection was performed to evaluate serum BDNF levels at baseline, after 30 sessions and at the end of treatment. A Mixed Linear Model with fixed effects was used to compare changes in pain scores in VAS throughout the treatment. Results: Home-based tDCS reduced dairy pain VAS scores (p<0.001), with cumulative mean pain drop of 64% (p<0.001). Furthermore, active home-based tDCS reduced significantly disability due to pain [B-PCP:S total scores (p=0.023; partial-ƞ2=0.61]. And also reduced scores in clinical measures like depression scores, catastrophizing pain scores and sleep quality scores [BDI-II and PCS (p<0.05), PSQI (p<0.05)]. However, active homebased tDCS enhance scores in algometry (PPT) and heat pain tolerance (HPTo) (p<0.01). Conclusion: Home-based anodal tDCS applied over the DLPFC in FM had a baseline neuroplasticity-dependent reduction effect on pain. In addition, it improved the disability due to pain, depressive symptoms and pain catastrophizing. It reduced the analgesic use and increased pressure and heat pain tolerance.

A Associação Internacional para Estudos da Dor (IASP) define a dor neuropática como a dor que surge diretamente de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Os sintomas mais característicos são a hiperalgesia e a alodinia. Além disso, alterações comportamentais como transtornos de ansiedade são comorbidades comuns associadas à dor crônica com características neuropáticas. Os métodos de neuromodulação transcraniana como a ETCC tem se mostrado promissores no tratamento da dor e de alguns transtornos neuropsiquiátricos, uma vez que parecem promover alterações neuroplásticas em nível central. Sendo assim, neste estudo avaliamos o efeito da ETCC na atividade locomotora e exploratória, no comportamento do tipo ansioso e na plasticidade medular e cortical em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Foram utilizados 144 ratos machos Wistar com 55-65 dias de idade, divididos em 6 grupos: Sham Cirurgia (Sc), Sham Cirurgia+Sham ETCC (SsSE), Sham Cirurgia+ETCC (ScE), Dor Neuropática (Dn), Dor Neuropática+Sham ETCC (DnSE) e Dor Neuropática+ETCC (DnE). O modelo de dor neuropática foi realizado a partir da compressão parcial do nervo isquiático e no 14º dia após a cirurgia iniciou-se o tratamento. A ETCC foi aplicada durante 8 dias com sessões de 20 minutos e foi utilizada uma corrente de 0,5 mA de intensidade. O aparato de Campo Aberto e o Labirinto de Cruz Elevado foram avaliados em dois momentos 24h (Fase I) e sete dias (Fase II) após o tratamento. Os níveis de BDNF foram quantificados em dois momentos 48h (Fase I) e sete dias (Fase II) após a última sessão de tratamento. Nossos resultados demonstram que a dor neuropática induz a uma menor atividade locomotora e exploratória associado a um aumento do comportamento do tipo ansioso em ratos. Por outro lado, o tratamento com ETCC provoca aumento na locomoção e na atividade exploratoria associados à diminuição do comportamento do tipo ansioso. A ETCC mostrou ser capaz de induzir mudanças neuroplásticas alterando níveis de BDNF periférico e central. Concluindo, a ETCC foi capaz de alterar parâmetros comportamentais e neuroplásticos. Podendo ser uma técnica promissora para o tratamento de comorbidades associadas à dor neuropática. / The IASP defines neuropathic pain as pain that arises directly from an injury or disease affecting the somatosensory system. The most characteristic symptoms are hyperalgesia and allodynia. Furthermore, behavior changes such as anxiety disorders are common comorbidities associated with chronic pain with characteristics neuropathic. Methods for Neuromodulation transcranial as tDCS are promising in the treatment of pain and some neuropsychiatric disorders, since they seem to further neuroplastic changes in the central level. In this study we evaluate the effect of tDCS on locomotor and exploratory activities, anxiety-like behavior and medullary and cortical plasticity in rats submitted to a neuropathic pain model. A total of 144 male Wistar rats (55-65 days-old; weighing 200–250 g) were divided into 6 groups: Sham Surgery (Ss), Sham Surgery+Sham tDCS (SsS), Sham Surgery+tDCS (SsT), Neuropathic Pain (Np), Neuropathic Pain+Sham tDCS (NpS) and Neuropathic Pain+tDCS (NpT). The model of neuropathic pain was performed by partial sciatic nerve compression and on the 14th day after surgery began tDCS treatment. The tDCS was applied for 8 days with 20-minute sessions and a current intensity of 0.5 mA was used. Open Field and the Plus Maze tests were evaluated at two times 24 (Phase I) and seven days (Phase II) after end of treatment. BDNF levels were quantified in two at 48h (Phase I) and seven days (Phase II) after the last treatment session. Our results demonstrate that neuropathic pain induced a decreased in the locomotor activity and exploratory activity associated with an increase in anxiety-like behavior in rats. On the other hand, treatment with tDCS causes an increase in locomotion and exploratory activity associated with a reduction in anxiety-like behavior. The tDCS proved able to induce neuroplastic changes in BDNF levels by altering the peripheral and central. In conclusion, tDCS changes behavior and neuroplastic parameters; thus it can be a promising technique for the treatment of comorbid conditions associated with neuropathic pain.

A dor neuropática (DN) é causada por uma lesão primária ou por uma disfunção no sistema nervoso periférico (SNP) ou central (SNC), sendo que os principais sintomas são a alodinia mecânica e a hiperalgesia a estímulos térmicos e mecânicos. A DN apresenta resposta analgésica insuficiente com terapeuticas farmacológicas clássicas, sendo um desafio para o tratamento clínico. Técnicas de neuromodulação central, como a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), representam um recurso promissor no manejo da dor, uma vez que promovem neuroplasticidade em vias envolvidas com o processo doloroso, sendo um método não-invasivo que pode ser combinado com outras terapias. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do tratamento repetido com ETCC na resposta hiperalgésica térmica e mecânica em modelo experimental de DN. Adicionalmente, foram avaliados os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF em estruturas do SNC destes animais. Todos os procedimentos foram aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/HCPA:120512). Oitenta e quatro ratos machos Wistar foram divididos em 7 grupos: controle, dor neuropática, dor neuropática+ETCC, dor neuropática+sham ETCC, sham dor neuropática, sham dor neuropática+ETCC e sham dor neuropática+sham ETCC. O modelo de DN foi induzido por meio de ligura parcial do nervo isquiático na pata esquerda. O sham do modelo de DN seguiu o mesmo protocolo, com simulação da ligadura parcial do nervo isquiático e o grupo controle não sofreu nenhuma manipulação. O tratamento com ETCC consistiu em 20minutos/dia/8 dias, com intensidade de 0,5mA. Para o sham do tratamento, os eletrodos foram apenas fixados à cabeça do animal durante 20 minutos/dia/8 dias, sem nenhuma estimulação. A hiperalgesia térmica e mecânica foi avaliada por meio dos testes da Placa Quente e de Von Frey, respectivamente, no tempo basal, 7 e 14 dias após a cirurgia e imediatamente, 24 horas e 7 dias após o final do tratamento. Os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no cortex cerebral, medula espinhal e tronco cerebral foram determinados por ELISA 48 horas e 7 dias após o final do tratamento. A análise estatística para os testes nociceptivos foi realizada através da Generalized Estimation Equation (GEE)/Bonferroni e para as análises bioquímicas por ANOVA de uma via (IL-1β, IL-10, TNF-α ) e ANOVA de três vias (NGF). Os dados estão expressos como media+erro padrão da média, sendo considerado significativo p<0.05. Nossos resultados demonstraram que a DN altera os níveis de IL-1β, IL-10, TNF-α e NGF no SNC em curto e longo prazo. Além disso, a ETCC reduz a resposta nociceptiva a curto e longo prazo e na modulação dos níveis de citocinas no sistema nervoso central neste modelo. Evidencia-se a importância do papel do sistema imune central nos processos de continuidade da dor neuropática, que pode estar envolvido com as alterações neuroplásticas maladaptativas características dessa patologia. / Neuropathic pain (NP) is caused by a primary insult or dysfunction in the central or peripheral nervous system and its prevalence depends on the type of trauma and related dysfunction. The main symptoms are mechanical allodynia and hyperalgesia to both mechanical and thermal stimuli. NP often shows insufficient response to classic analgesics and remains a challenge to medical treatment and scientific research; and the search for new therapies for this pathology is of fundamental important. Central neuromodulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), represent a promising resource to pain management since they promote neuroplasticity in the central system of pain. Moreover, tDCS has the advantages of being a noninvasive technique and can be combined with other interventions. The aim of this study was investigated the effects of tDCS in the thermal and mechanical hyperalgesia induced by chronic constriction injury (CCI) of sciatic nerve and measured its effect on the neurochemical markers (IL-1β, IL-10, TNF-α, and NGF levels) on central nervous system structures. All experiments and procedures were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (GPPG-HCPA No.120512) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals 8th ed. The CCI of sciatic nerve was used for the induction of NP. For sham surgery, the sciatic nerve was exposed similarly, but it was not ligated. The control group did not undergo surgical procedure. After the establishment of NP, the rats of treated groups were subjected to a 20 minutes session of anodal tDCS, every afternoon for eight days, under a direct constant current of 0.5 mA intensity. The thermal and mechanical hyperalgesia was assessed by Hot plate and Von Frey test, respectively, and evaluated on baseline, 7 and 14 days after surgery; immediately, 24 hours and 7 days after treatment. The IL-1β, IL-10, TNF-α and NGF levels on cortex, spinal cord and brainstem were determined by sandwich-ELISA at 48 hours and 7 days after the end of treatment. Data were expressed as the mean±standard error of the mean (S.E.M). Generalized Estimating Equation (GEE) followed by Bonferroni was performed to compare all groups in different times of nociceptive tests and to biochemical data the one-way ANOVA was used to compare the IL-1β, IL-10, TNF-α and three-way ANOVA was used to compare the NGF levels. P-values less than 0.05 were considered significant. SPSS 19.0 for Windows was used for statistical analysis. In summary, we showed that anodal tDCS is effective to relieve NP and modulate cytokine in CCI rat model, and its effect is observed at long-term. In addition, the CCI model induced increased NGF levels in cerebral cortex and spinal cord at long-lasting time, evidencing the important feature of this neurotrophin in neuropathic pain condition. Additionally, we observed an important role of the central immune system in the neuropathic process, which can be involved with the maladaptative neuroplastic changes.