Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-08-11T19:25:05Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) SALVANA PRISCYLLA MANSO COSTA_PPGIT_CCB_2016.pdf: 8213740 bytes, checksum: c0b4ea6211a86ddfa6dab45ce846ee02 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-11T19:25:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) SALVANA PRISCYLLA MANSO COSTA_PPGIT_CCB_2016.pdf: 8213740 bytes, checksum: c0b4ea6211a86ddfa6dab45ce846ee02 (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / CAPES / efavirenz (EFZ) é considerado uma das drogas anti-HIV mais utilizadas, porém é classificado como fármaco de classe II (baixa solubilidade, alta permeabilidade), segundo o sistema de classificação biofarmacêutica, apresentando problemas de absorção no trato gastrointestinal e, consequentemente, biodisponibilidade inadequada para sua ação terapêutica. Assim, este trabalho objetivou desenvolver sistemas microparticulados com polímeros inovadores afim de contornar estes entraves através da técnica de dispersões sólidas (DS). Para o desenvolvimento de DS com o EFZ, realizaram-se, inicialmente, estudos teóricos e práticos que permitiram selecionar o PVP-K30, o PVPVA 64 SOLUPLUS e HPMCAS como carreadores da formulação. As DS com esses polímeros foram preparadas pelo método do solvente. A análise de Difração de raios-X (DRX) mostrou que os polímeros são capazes de manter o EFZ em sua forma amorfa até uma concentração de 80% fármaco. Através dos estudos de dissolução in vitro, verificou-se que o sistema DS PVPVA 64 – EFZ 10% seria o mais promissor, uma vez que o mesmo foi capaz de aumentar em até seis vezes a AUC quando comparado ao fármaco isolado, além de manter os níveis de supersaturação por um período de 120 minutos. Os sistemas DS PVP-K30 – EFZ 10% e DS HPMCAS – EFZ 10% obtiveram bons resultado no estudo de dissolução in vitro e, assim, também foram selecionados. O método para quantificação do EFZ otimizado foi co-validado de acordo com o preconizado pela RE nº 899/03 da ANVISA e pelo ICH e demonstrou-se: linear, preciso e exato para os parâmetros avaliados. A caracterização físico-química das DS com PVP K-30 e PVPVA 64 através de técnicas calorimétricas, microscópicas e espectrofotométricas evidenciou a conversão do EFZ para o seu estado amorfo e verificou que o PVPVA 64 interage de maneira mais efetiva quando comparado ao PVP-K30. No entanto com base nos resultados preliminares do estudo de estabilidade acelerada, pode-se observar que tanto o PVP K-30 quanto o PVPVA 64 foram capazes de inibir a cristalização do fármaco, ao final de três meses de estudo. O comportamento e a estabilidade térmica do EFZ e da DS PVPVA 64 – EFZ 10% foram investigados por TG, DSC, DSC fotovisual e pirolisador acoplado a CG/MS. Foram observadas diferenças entre as curvas TG do fármaco puro e aquela do produto farmacêutico, devido à presença do polímero. Bem como, pôde-se observar que a DS promoveu uma proteção térmica ao EFZ, mostrando uma boa qualidade da formulação. Para os parâmetros cinéticos obtidos nas condições não-isotérmica e isotérmica, os valores da Ea para a DS foi igual a 101 e 132 kJ/mol, respectivamente, enquanto que os valores de Ea para o EFZ, segundo a literatura, estão entre 88 – 93 kJ/mol. A ordem da cinética de degradação da DS foi de primeira ordem, diferentemente do EFZ puro, que é de ordem zero. Além disso, através da equação de Arrhenius, pôde-se sugerir uma estabilidade de sete meses para a formulação. Os valores dos parâmetros cinéticos determinados pelos métodos isoconvencionais obtiveram valores de Ea na faixa de 88 – 95 kJ.mol-1, isto indica uma boa correlação entre os métodos aplicados. Uma vez que os valores de Ea variaram de acordo com o grau de conversão (a), pode-se verificar que o processo de degradação do EFZ se faz por mecanismos do tipo contração geométrica e nucleação. Dessa forma, a partir do estudo, obteve-se DS estáveis e adequadas para superar as limitações de solubilidade do efavirenz. / Efavirenz (EFV) is considered one of the most widely used anti-HIV drugs, but the drug is classified as class II (low solubility, high permeability) according to the biopharmaceutical classification system, having problems with absorption in the gastrointestinal tract and thereby inadequate bioavailability for its therapeutic action. Thus, this study aimed to overcome these barriers through the technique of solid dispersions (SD). For the development of SD with EFZ theoretical and practical studies were initially held which allowed the selection of PVP-K30, PVPVA 64, SOLUPLUS and HPMCAS as carriers of the formulation. The SD systems with these polymers were prepared by the solvent method. The analysis of X-ray diffraction (XRD) showed that the polymers are able to maintain EFZ in its amorphous form up to a concentration of 80% of drug. Through the in vitro dissolution studies, it was found that the SD system PVPVA 64 - EFV 10% would be the most promising since it was able to increase up to six times the AUC when compared to the drug alone, and to maintain the levels of supersaturation for a period of 120 minutes. The SD systems PVP- K30 - EFZ 10% and HPMCAS – EFZ 10% achieved good result during the in vitro dissolution study and, thus, it was also selected. The method for quantification of co-optimized EFZ was validated according to the criteria of the RE nº 899/03 of ANVISA and the ICH and demonstrated: linear, precise and accurate for all parameters evaluated.The physico-chemical characterization of the SD systems with PVP K-30 and PVPVA 64 through calorimetric, microscopic and spectroscopic techniques revealed the conversion of EFZ to its amorphous state and found that the PVPVA 64 interacts more effectively when compared to PVP- K30. However, based on preliminary results of the accelerated stability study, it can be seen that the PVP K-30 polymer was the most inhibitory effect crystallization of the drug after six months of study. The behavior and thermal stability of EFZ and SD PVPVA 64 - EFV 10% were investigated by TG, DSC, DSC photovisual and pyrolyzer coupled with GC/MS. Differences between the TG curves of the pure drug and the pharmaceutical product were observed due to the presence of the polymer. Also, it was observed that the SD promoted a thermal protection of EFZ, showing the good quality of the formulation. Regarding the kinetic parameters obtained for the non-isothermal and isothermal conditions, the activation energy (Ae) values of the SD were equal to 101 and 132 kJ/mol, respectively, while the Ae values for the EFV, according to literature, are between 88 - 93 kJ/mol. Besides that, a first-reaction order was found for the SD, unlike the one for the pure EFZ, which was a zero-reaction order. Furthermore, by the Arrhenius equation, it could be suggested that the formulation would remain stable for seven months. In conclusion, in this study, we obtained stable and adequate SD systems to overcome the solubility limitations of efavirenz.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-05-04T18:15:26Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação-Final (5).pdf: 1546136 bytes, checksum: 53adafdfff412dd5657ebbb3bab08a78 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-04T18:15:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação-Final (5).pdf: 1546136 bytes, checksum: 53adafdfff412dd5657ebbb3bab08a78 (MD5) Previous issue date: 2016-02-24 / O benznidazol (BNZ) é um derivado de 2-nitroimidazol com largo espectro de atividade farmacológica antiparasitária. Um dos grandes problemas deste fármaco são as grandes doses administradas, tratamentos prolongados, bem como a alta incidência de reações adversas, o que, provavelmente, estão relacionados com a sua baixa solubilidade. Parte destes problemas pode ser reduzidos com associação do fármaco a uma estrutura que aumente a sua solubilidade e modifique a liberação do mesmo, modulando-a e prolongando a sua dissolução. Assim, esse trabalho objetivou obter e caracterizar sistemas microparticulados do BNZ a uma estrutura organometálica - Metal Organic Framework (MOF) chamada Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8), a fim deser utilizada nos estudos de pré-formulação de forma farmacêutica de liberação prolongada para o tratamento alternativo da doença de Chagas. Os sistemas foram obtidos após agitação do fármaco e da ZIF-8 em diferentes solventes (água e acetona) para que fosse escolhido o melhor método, seguindo a obtenção com a secagem. Quanto às caracterizações, estas foram realizadas através de diferentes técnicas analíticas (espectroscopia de absorção na região do ultravioleta-visível, análise térmica, espectroscopia de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier, difratometria de raios-x, microscopia eletrônica de varredura, microscopia de luz polarizada, tamanho de partícula por granulometria à laser, análise de área superficial e tamanho e volume de poros) para garantir a obtenção do sistema, prosseguindo com os ensaios de dissolução que evidenciaram o comportamento de liberação do BNZ em diferentes pH’s quando associado aos materiais organometálicos. Os perfis de dissolução foram analisados através da área sob a curva (AUC), eficiência de dissolução (ED%) e ajuste de seus resultados quanto aos modelos cinéticos. Por meio dos métodos desenvolvidos o escolhido para obtenção foi o realizado com a acetona como solvente, onde foi possível conseguir um valor de 38% de incorporação do fármaco à ZIF-8. Através das análises térmicas, ficou comprovada a obtenção do sistema, indicando que o mesmo também pode influenciar positivamente a estabilidade térmica do fármaco. Já os espectros de FT-IR, difratogramas de DR-X e demais análises realizadas corroboraram os resultados, confirmando a formação do sistema microparticulado BNZ:ZIF-8. Com o estudo de dissolução, verificou-se que houve modulação da liberação do fármaco de acordo com o pH utilizado, onde em pH 4,5 o sistema liberou uma grande quantidade de fármaco em um curto intervalo de tempo, atingindo 80% de liberação em 2h, já em pH 7,6 houve uma liberação gradual atingindo essa mesma porcentagem em 7h, além dessa modulação o sistema apresentou incremento de solubilidade quando comparado ao BNZ isolado. O presente trabalho trouxe informações relevantes para o desenvolvimento de formas farmacêuticas de liberação prolongada que utilize o BNZ como insumo farmacêutico ativo. / The benznidazole (BNZ) is a 2-nitroimidazole derived with broad-spectrum antiparasitic drug activity. Among the problems with this drug are: large doses, long term treatment and the high incidence of adverse reactions, which are probably related to its low solubility. Many of these problems can be reduced associating the drug with a structure that increases the its solubility and modulates its release. Thus, this study aimed to obtain and characterize the BNZ microparticulate systems with a Metal Organic Framework (MOF) called Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8), to be used in pre-formulation studies of extended release dosage form, as an alternative treatment of Chagas' disease. The systems were obtained after stirring the drug and ZIF-8 in different solvents (water and acetone), followed by drying, in order to choose the best method of obtaining. The characterizations were performed using different techniques (absorption spectroscopy in the ultraviolet region, thermal analysis, absorption spectroscopy in the infrared with Fourier transform, x-ray diffractometry, scanning electron microscopy, polarized light microscopy, particle size by laser granulometry, surface area nalysis and size and pore volume) to ensure the achievement of the system. Then they were carried out dissolution tests, which showed the BNZ release behavior at different pH’s when associated with organometallic materials. The dissolution profiles were analyzed by area under the curve (AUC), dissolution efficiency (DE%) and release kinetic models. The method using acetone to obtain the system reach a value of 38% of drug incorporation on ZIF-8 and it was determined as the standard obtaining method. Thermal analysis, FTIR, XRD and other analyses corroborate the results that confirms the formation of BNZ:ZIF-8 microparticulate system. With dissolution study it was found that there was modulation of drug release according to the pH used. At pH 4.5 the system released a large amount of drug in a short period of time, up to 80% release in 2 hours. At pH 7.6 there was a gradual release over time until it reaches the same percentage in 7 hours. In addition to this modulation, the system showed increased solubility when compared to the isolated BNZ. This study brought relevant information for the development of extendedrelease dosage forms using the BNZ as an active pharmaceutical ingredient.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-05-23T13:22:39Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertação - Katia Botelho FINAL.pdf: 3415518 bytes, checksum: f3daca0e931ff869adfc63713344368b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-23T13:22:39Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertação - Katia Botelho FINAL.pdf: 3415518 bytes, checksum: f3daca0e931ff869adfc63713344368b (MD5) Previous issue date: 2016-07-21 / CAPES / A injeção e a extração de fluidos em reservatórios de petróleo pode causar dissolução dos minerais existentes nas rochas, alterações de pressão, temperatura e saturação que afetam o estado de tensão, resultando em deformações na rocha reservatório, bem como alterações da permeabilidade e porosidade do meio poroso. Neste contexto, os mecanismos físicos e químicos na interação rocha-fluido afetam o comportamento mecânico da rocha, diminuindo sua resistência mecânica quando submetidas às diferentes condições de carregamento, podendo assim levar ao enfraquecimento pela perda de rigidez ou resistência mecânica. Desta forma, esta pesquisa tem como o objetivo estudar as tensões e deformações de uma rocha carbonática sintética durante a dissolução dos minerais usando ensaios edométricos, a fim de representar e entender o comportamento geomecânico e geoquímico de rochas carbonáticas durante a dissolução dos minerais. Com esta finalidade, foram realizados ensaios de dissolução com uma rocha carbonática sintética usando de uma célula edométrica modificada, permitindo assim o fluxo controlado de uma solução ácida através da amostra. Os ensaios de dissolução foram realizados em duas etapas: dissolução parcial e dissolução total. A partir dos resultados dos ensaios de dissolução dos minerais observou-se que a tensão horizontal aumenta linearmente, sendo observado também uma deformação volumétrica de 3,9% e 11,51% para a dissolução parcial e total respectivamente. Por meio dos ensaios de resistência a compressão simples foi possível verificar que a resistência da amostra sintética foi de 3530 kPa antes do processo de dissolução. Após a dissolução dos minerais houve uma diminuição da resistência em 22% e o aumento da porosidade em 46,4% da rocha, fato este que pode provocar a compactação induzida quimicamente do reservatório quando submetido à injeção de fluidos que possam interagir quimicamente com o meio poroso. / The injection and extraction fluid oil reservoir can cause the mineral dissolution, changes in pressure, temperature and saturation that affect the stress state, resulting in reservoir rock strain, as well as changes in the permeability and porosity of the porous medium. In this context, the physical and chemical mechanisms in the rock-fluid interaction affects the mechanical behavior of the rock, reducing its strength when subjected to different load conditions and can thus leads to a weakening for the loss of stiffness and mechanical strength. Thus, the main objective of this research is to study the stresses and strains of a synthetic carbonate rock during the dissolution of minerals from oedometer tests in order to represent and understand the geomechanical and geochemical behavior of the rock during the dissolution of minerals. For this purpose, dissolution tests were performed using a synthetic carbonate rock by a modified oedometer cell, allowing a controlled flow of acidic solution through the pores of the sample. The dissolution tests were carried out in two steps: total dissolution and partial dissolution. From the results of the mineral dissolution test it was observed that the horizontal stress increases linearly, also observed a volumetric strain at 3.9% and 11.51% for the total and partial dissolution, respectively. Regarding the results of the mineral dissolution test it was observed that the horizontal stress increases linearly and the volumetric strain data were 3.9% and 11.51% for the total and partial dissolution, respectively. Through the unconfined compression tests it can be seen that the strength of the synthetic sample reaches a value of 3530 kPa before the dissolution process. On the other hand, after the mineral dissolution there was a decrease in resistance by 22% and a increased to 46.4% of the porosity rock. Thus, this fact can lead to chemically induced compression of the reservoir, when submitted to fluid injection thar can chemically interact with the porous medium.

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2017-10-31T18:48:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Tese_Dout.JoseValdilanioVirgulinoProcopio.pdf: 8702364 bytes, checksum: fc9076819663d6de5dd78173e2cebcbf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-31T18:48:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Tese_Dout.JoseValdilanioVirgulinoProcopio.pdf: 8702364 bytes, checksum: fc9076819663d6de5dd78173e2cebcbf (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / FACEPE / Há vários relatos científicos de modificações in vitro, nas características de Insumos farmacêuticos ativos (IFAs) em formulações contendo celulose microcristalina (CMC), porém há escassez de estudos para avaliar sua influência in vivo. Este trabalho teve como objetivo avaliar a influência da celulose microcristalina de diferentes origens e tamanhos de partícula na estabilidade, cinética de liberação in vitro e correlacionar com estudos in vivo utilizando IFAs de diferentes classes biofarmacêuticas. Foram utilizados lotes de CMC de dois diferentes fabricantes (A e B), com diferentes tamanhos CMC101 e CMC102, três lotes dos IFAs sinvastatina (Sinv) e fluconazol (Fluc) e um lote do ibuprofeno (Ibup). Foram obtidos dezesseis lotes de comprimidos dos IFAs com as celuloses. As técnicas analíticas: difração de raio X, análise térmica, microscopia eletrônica de varredura, cromatografia líquida de alta eficiência e dissolução permitiram a caracterização dos IFAs, CMCs e comprimidos. Estudos de biodisponibilidade foram realizados utilizando coelhos Nova Zelandia como modelo, após avaliação e aprovação ética, Certificado n° 0308/11, e validação dos métodos bioanalíticos. As CMCs apresentaram diferenças nas características de degradação térmica, nas análises microscópicas e de cristalinidade em função da origem e/ou do tamanho de partícula. A Sinvastatina mostrou diferenças entre os lotes no comportamento de fusão, decomposição térmica e dissolução intrínseca. Os comprimidos contendo sinvastatina apresentaram liberação conforme o modelo matemático de El-Yazigi e houve diferenças nas características de estabilidade e dissolução em função do tipo de celulose utilizada na sua produção. Foi estabelecida correlação direta entre a quantidade liberada na dissolução e os dados de estabilidade térmica para todos os comprimidos contendo a Sinv com todas as CMCs, exceto para a CMC101B, que apresentou cristalinidade diferente das demais. O Fluconazol não apresentou diferenças significativas entre os lotes na dissolução, fusão e decomposição térmica. Os comprimidos contendo Fluc e CMC101 dos diferentes fabricantes apresentaram liberação conforme o modelo matemático de El-Yazigi, os perfis de dissolução em água foram semelhantes, no entanto diferiram in vivo, de modo que não foi estabelecida correlação in vitro/in vivo, sendo o modelo in vivo mais eficiente no sentido de detectar a diferença existente entre as formulações. O ibuprofeno apresentou perda de massa em uma única etapa na termogravimétria e através do DSC-fotovisual e pirólise acoplada a espectrometria de massa foi possível confirmar que ela ocorreu por vaporização. Os comprimidos contendo Ibuprofeno e CMC101 dos diferentes fabricantes não apresentaram diferenças entre os perfis de dissolução utilizando tampão fosfato pH 7,2. Utilizando água, como meio de dissolução, a liberação ocorreu conforme o modelo matemático de Higuchi havendo diferença na liberação em função da origem da CMC101 utilizada. Foi estabelecida correlação in vitro/in vivo utilizando água como meio de dissolução. Houve diferença na liberação e absorção do ibuprofeno, a partir dos comprimidos, em função da celulose microcristalina utilizada para sua produção. Esses resultados mostram a importância e necessidade de estudos mais amplos que os farmacopéicos, incluindo estudos de correlação in vitro-in vivo, na avaliação da influência dos excipientes, em função da origem, na cinética de liberação dos comprimidos e biodisponibilidade durante a qualificação de fornecedores. / There are several scientific reports of in vitro changes in the characteristics of various active pharmaceutical ingredients (APIs) in Formulaçãos containing microcrystalline cellulose (MCC), but there are few studies to evaluate its influence in vivo. This study aimed to evaluate the influence of microcrystalline cellulose from different Fontes and particle size to stability, in vitro release kinetics and correlate with in vivo studies using APIs of different biopharmaceutical classes. Were used two different lots of MCC by manufacturers (A and B) with different sizes CMC101 and CMC102, three lots of APIs simvastatin (Sinv) and fluconazole (Fluc) and one lot of ibuprofen (Ibup). Sixteen batches of tablets were obtained by direct compression of APIs with cellulose. The analytical techniques: X-ray diffraction, thermal analysis, scanning electron microscopy, high performance liquid chromatography and dissolution efficiency allowed the characterization of APIs, CMCs and tablets. Bioavailability studies were conducted using rabbits New Zealand as a model, after analysis and approval Certificate No. 0308/11, and validation of bioanalytical methods. The MCCs showed different characteristics of thermal degradation, the microscopic analysis and crystallinity according to the origin and / or size. The Simvastatin showed differences between batches behavior during melting, thermal decomposition and intrinsic dissolution. Tablets containing simvastatin showed release as a mathematical model El-Yazigi were differences in the stability and dissolution characteristics depending on the type of MCC used in its production, was established a direct correlation between the amount released in the dissolution and stability data Thermal for all Sinv tablets containing CMC with all except for the CMC-101B, which has different crystallinity characteristics. The Fluconazole no showed significant differences between the lots in the dissolution, melting and thermal decomposition. Tablets containing Fluc and CMC101 from different manufacturers presented equal release (El-Yazigi) and dissolution profiles in water however differed in vivo, correlation of data in vivo / in vitro is not established. The in vivo model was more efficient in order to detect the difference between the formulations containing fluconazole. Ibuprofen showed weight loss in one step by the thermogravimetry and DSC-fotovisual and pyrolysis-mass spectrometry it was that it is vaporization. Tablets containing Ibup and CMC101 from different manufacturers showed no differences between the dissolution profiles using pH 7.2 phosphate buffer. Using water as the dissolution medium, the release occurred as the mathematical model of Higuchi and showed difference in the release as to the origin of CMC101, correlation of data in vitro / in vivo is established and showed differences in absorption. These results show the need for studies beyond pharmacopoeial methods, including correlation studies in vitro-in vivo, at the evaluation of the excipients, depending on the origin, the release kinetics of tablets and bioavailability during qualifying suppliers.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-06-08T17:42:20Z No. of bitstreams: 2 Tese - Luciana Ferreira Fonseca Rodovalho - 2012.pdf: 14230343 bytes, checksum: 9caf67440c3b486da1aac79e7f782291 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-06-09T11:07:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Luciana Ferreira Fonseca Rodovalho - 2012.pdf: 14230343 bytes, checksum: 9caf67440c3b486da1aac79e7f782291 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-09T11:07:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Luciana Ferreira Fonseca Rodovalho - 2012.pdf: 14230343 bytes, checksum: 9caf67440c3b486da1aac79e7f782291 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2012-09-28 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Financiadora de Estudos e Projetos- Finep / Entacapone is a catechol-o-methyl transferase inhibitor used in association with carbidopa and L-dopa in the treatment of Parkinson’s disease. Currently, only one medication containing the association of these three substances is available on the market and it is under patent protection. The objectives of this study were the development and the physicochemical characterization of tablets containing the association of entacapone, carbidopa, and L-dopa using Stalevo® as a reference medication. The evaluation of possible incompatibilities between entacapone, carbidopa, L-dopa, and the excipients was carried out as a preformulation step. To achieve this, initially, differential scanning calorimetry (DSC) analyses were performed and, posteriorly, additional confirmatory studies were conducted using Fourier transformation-infrared spectroscopy (FTIR) and optical microscopy. The tablets were developed using the wet granulation method and the wet granulation method in a high shear mixer and physicochemical parameters were evaluated both for the granulate (moisture, density, and flow) and the oral dosage forms developed (friability, hardness, average weight, disintegration, and content of active ingredient). The dissolution profile of the tablets obtained was assessed based on Stalevo®. Tablets containing entacapone should contain pharmacotechnical elements to promote its bioavailability, since it presents low solubility and low permeability. Therefore, for the development of tablets, different batches were produced using surfactants. Entacapone associated with carbidopa, magnesium stearate, and crospovidone presented signs of degradation, according to FTIR and microscopy. Thus, these excipients should be avoided in the development of solid dosage forms containing entacapone. The batches of core tablets developed during this study were approved regarding the physicochemical criteria, including the dissolution profile. The coated tablets containing poloxamer 407 presented dissolution profile similar to the reference medication. / O entacapone é fármaco inibidor da catecol-o-metil transferase no tratamento da doença de Parkinson, utilizado na forma de comprimidos em associação com carbidopa e L-dopa. Atualmente, existe no mercado apenas um medicamento contendo a associação dessas três substâncias, o qual se encontra sob proteção patentária. Este trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e a caracterização físico-química de comprimidos contendo a associação de entacapone, carbidopa e L-dopa utilizando Stalevo® como medicamento referência. A avaliação de possíveis incompatibilidades entre entacapone, carbidopa, L-dopa e os excipientes foi feita como etapa da préformulação. Para tanto, inicialmente, foram executadas análises por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e, posteriormente, foram conduzidos estudos adicionais confirmatórios utilizando as técnicas de espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) e microscopia óptica. Os comprimidos foram desenvolvidos utilizando método de granulação por via úmida em misturador de alto cisalhamento e os parâmetros físico-químicos foram avaliados tanto para o granulado (teor de umidade, densidade e fluxo) quanto para os comprimidos (friabilidade, dureza, peso médio, desintegração e teor). O perfil de dissolução dos comprimidos obtidos foi avaliado tendo como referência Stalevo®. Comprimidos contendo entacapone devem conter elementos farmacotécnicos que promovam biodisponibilidade, uma vez que este apresenta baixa solubilidade e baixa permeabilidade. Sendo assim, para o desenvolvimento dos comprimidos, foram produzidos diferentes lotes utilizando tensoativos. O entacapone associado a carbidopa, estearato de magnésio e crospovidona apresentou sinais de degradação, de acordo com as análises térmicas, por FTIR e microscopia óptica. Portanto, esses excipientes devem ser evitados em comprimidos contendo entacapone. Os lotes dos núcleos dos comprimidos desenvolvidos neste trabalho foram aprovados em relação aos critérios físico-químicos, inclusive quanto ao perfil de dissolução. Os comprimidos revestidos contendo poloxamer 407 apresentaram perfil de dissolução semelhante ao medicamento referência.

Esta tese tem como objetivo a derivatização da celulose sob condições homogêneas de reação, através de um método simples, reprodutível e eficiente. As três etapas de derivatização da celulose (ativação, dissolução, e reação) foram estudadas com ênfase na relação entre a estrutura do biopolímero, as condições da reação e as propriedades dos derivados obtidos. Foi realizado estudo do intumescimento de celuloses (microcristalina, algodão, eucalipto, algodão mercerizado e eucalipto mercerizado) em solventes próticos e apróticos. O intumescimento foi correlacionado com as propriedades dos solventes. Nos próticos, as celuloses nativas e mercerizadas foram sensíveis aos mesmos quatro descritores (acidez, basicidade, dipolaridade/polarizabilidade e volume molar), porém, a contribuição relativa dessas propriedades foi diferente, sendo que no caso da celulose MC e das nativas a dipolaridade/polarizabilidade foi mais significativo e para as celuloses mercerizadas o volume molar foi o descritor mais importante. Para o intumescimento em solventes apróticos, para as celuloses mercerizadas, boas correlações foram obtidas empregando apenas um descritor (dipolaridade/polarizabilidade). No intumescimento intracristalino, investigamos as mudanças nas propriedades físico-químicas após a mercerização. Este tratamento resultou em: ocorreu aumento no teor de α-celulose; diminuição da cristalinidade; redução da espessura da fibra; remoção de fragmentos da superfície; aumento na área superficial. Salientamos que não ocorre uma diminuição significativa no grau de polimerização das celuloses. Empregamos uma nova classe de solvente (líquidos iônicos) para a dissolução e subsequente funcionalização da celulose. Tanto na dissolução por aquecimento térmico ou por micro-ondas a integridade física da celulose foi mantida. Alem disto, observamos que a dissolução facilita a acessibilidade/reatividade da celulose, pois ocorre a diminuição do índice de cristalinidade e o aumento da área superficial. O uso de aquecimento por micro-ondas mostrou-se mais rápido e eficiente do que aquecimento térmico, sendo que tempo necessário para a dissolução e acilação da celulose foi de 25 a 30% menor daquele com aquecimento térmico. O líquido iônico (AlBuImCl) mostrouse um excelente solvente em termos de controle do GS e reprodutibilidade do mesmo. Realizou-se um estudo da dependência das propriedades dos acetatos de celulose e seus filmes com o grau de substituição do biopolímero. Foram empregadas sondas solvatocrômicas e medidas térmicas para investigar as propriedades de filmes de acetatos de celulose. Os resultados obtidos mostraram que a dependência de tais propriedades sobre o grau de substituição dos acetatos de celulose pode ser descrita por equações simples. Por fim, desenvolveu-se um método simples, rápido, e preciso para a determinação do GS de ésteres de celulose (acetato, butirato e hexanoato), através do uso de sondas solvatocrômicas / The objective of this thesis is to study some aspects of the derivatization of cellulose under homogeneous reaction conditions. The three steps of this reaction scheme (activation, dissolution and derivatization) were studied, with emphasis on the relationship between the biopolymer structure, the conditions of the reaction and the properties of the products. Swelling of different celluloses (microcrystalline (MC), cotton linter, eucalyptus, cotton linter mercerized, eucalyptus mercerized) by protic and aprotic solvents was determined. The results were correlated with a series of solvent descriptors. For protics solvents, although native and mercerized celluloses are sensitive to the same set of four solvent properties (acidity, basicity, dipolarity/polarizability, and molar volume), the relative contributions are different; π* is most important for MC and native celluloses, VS is most important for mercerized celluloses. Because of absence of hydrogen-bon donation by aprotics solvents, a smaller number of solvent descriptors is required in order to describe cellulose swelling. For example, the swelling of mercerized cellulose can be reasonably described by a single descriptor (dipolarity/polarizability). The effect of mercerization on cellulose properties was investigated; it leads to: increase of α-cellulose content; decrease of Ic; decrease of fiber cross section, smoothing of its surface, and increase of its surface area. The ionic liquid 1-allyl-3-(1-butyl)imidazolium chloride showed to be a convenient reaction medium for the dissolution and derivatization of cellulose, with reproducible easily controlled degree of substitution, DS. The physical integrity of the cellulose is maintained during dissolution by using either \"conventional\" or convection-, or microwave heating. Compared with the former, MW irradiation has resulted in considerable decrease in dissolution- and reaction times. The value DS was found to be DSethanoate > DSpropanoate > DSbutanoate. The values of DSpentanoate and DShexanoate were found to be slightly higher than DSethanoate. The dependence of the properties of cellulose acetates and their films on the degree of biopolymer substitution was investigated. Solvatochromic probes and thermal analysis have been employed. The results showed that the dependence of the properties (solvatochromic parameters and thermal properties) of CAs on their DS can be described by simple equations; a consequence of the substitution of the OH by the ester group. Finally, an expedient, accurate method for the determination of the degree of substitution of cellulose carboxylic esters (ethanoate, butanoate and hexanoate) was developed, using Uv-vis spectroscopy (dye perichromism)

O teste de dissolução é uma ferramenta muito importante na indústria farmacêutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas farmacêuticas sólidas, nos últimos anos o teste de dissolução vem sendo aplicado também a formas não sólidas, como suspensões, adesivos transdérmicos, supositórios e outras. Recentemente, com a discussão em torno dos medicamentos genéricos outros empregos do ensaio de dissolução tornaram-se importantes. A comparação de perfis de dissolução, por exemplo, é fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam submetidas a estudos de bioequivalência. Para efetuar a comparação de perfis de dissolução a legislação brasileira prevê o uso dos fatores f1 e f2, equações matemáticas que visam o estabelecimento ou não da semelhança entre dois perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado à dissolução é a Classificação Biofarmacêutica. Ela divide os fármacos em quatro categorias segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os fármacos classificados como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam ser isentos de estudos de bioequivalência, desde que os produtos apresentem também dissolução rápida. A legislação brasileira, seguindo uma tendência regulatória internacional, incorporou aspectos relativos à qualidade, que inclui dissolução, a sua regulamentação técnica atual, sendo que hoje a comprovação da qualidade é essencial para a obtenção de um registro de medicamento. / Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so much in development as in routine quality control. Although it was first developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for non-solid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others. Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof is absolutely necessary for a drug product authorization.

A cefalexina é um antibiótico semi-sintético, derivado das cefalosporinas, que exibe amplo espectro de ação, sendo largamente empregado por via oral. No Brasil é comercializado na forma de comprimido revestido, por cinco laboratórios farmacêuticos diferentes. No presente estudo foram avaliados, do ponto de vista biofarmacotécnico, 2 especialidades farmacêuticas (A e B), sob a forma de comprimidos revestidos, contendo 500 mg de cefalexina, disponíveis no mercado nacional. A análise in vitro foi realizada para dois lotes (1 e 2) de cada produto (A e B), através de ensaios físicos e físico-químicos (peso médio, dureza, umidade, teor de cefalexina, teste e perfil de dissolução), com a finalidade de verificar sua conformidade com especificações estabelecidas pelos compêndios oficiais. Estudos de cinética de dissolução foram empregados para avaliação mais precisa quanto às características biofarmacotécnicas in vitro das respectivas formulações. Os estudos de bioequivalência entre os produtos A e B (lote 2) empregaram delineamento experimental cruzado aleatório, em dois períodos, utilizando-se 24 voluntários. Os parâmetros farmacocinéticos empregados nesta avaliação foram obtidos a partir de dados de excreção urinária da cefalexina, sendo sua concentração na urina determinada por cromatografia líquida de alta eficiência, através de metodologia desenvolvida e validada no presente estudo. A bioequivalência entre os produtos foi determinada a partir da análise estatística (ANOVA) dos seguintes dados: quantidade de cefalexina acumulada excretada na urina (Du acumulado); quantidade total de cefalexina excretada na urina no tempo infinito (Du∞); velocidade máxima de excreção urinária ([Ddu/dt]max). Os resultados das análises físicas e físico-químicas indicaram que ambos os produtos estudados apresentaram-se dentro das especificações farmacopéicas. Na avaliação da bioequivalência entre os mesmos, obtiveram-se intervalos de confiança dentro dos limites estabelecidos internacionalmente (80 a 125%), para todos os parâmetros avaliados, comprovando, desta forma, que os produtos A e B são bioequivalentes e, portanto, intercambiáveis. / Cephalexin is a semi-synthetic cephalosporin-derived antibiotic which has an extensive action spectrum, widely used by oral administration. In Brazil, where it is largely marketed, in a tablet coated way, five differents brands can be found. The goal of this study was to evaluate from the biopharmaceutic point of view two cephalexin 500 mg tablet brands (A and B) availables in brazilian market. In order to check its accordance with official pharmacopeial specifications, two lots (1 and 2) of each brand (A and B) were analysed in vitro through physical and physical-chemical assays in vitro tests (average weight, hardness, wet, cephalexin content, dissolution test). Both formulations were also submitted to dissolution kinetics studies to reach an accurate evaluation of their in vitro biopharmaceutics features. The bioequivalence studies between A and B brands (Iot 2) was based on an open randomized two period cross over design with twenty-four male and female healthy volunteers. Pharmacokinetics parameters used in this evaluation were obtained from cephalexin urinary excretion data; to assess urine cephalexin concentrations a high performance liquid chromatographic assay developed and validated in this study was used. Bioequivalence was confirmed using a multiway ANOVA and when the 90 % confidence interval for accumulated cephalexin amount excreted in urine (Du accumulated); total amount of cephalexín excreted in urine (Du∞ ) and maximum rate of urinary excretion ([dDu/dt]max), fell within the interval 80-125 %.No discrepancies between both cephalexin brands in physical-chemycal tests were found. Confidence intervals for pharmacokinetics parameters were inside the bioequivalence limits according with the international atandars (80-125%), demonstrating that A and B formulations can be considered bioequivalent and therefore interchangeable.

Formas farmacêuticas de liberação prolongada são especialmente eficazes no controle da hipertensão. A incorporação da furosemida neste tipo de sistema é adicionalmente justificável por se manter as vantagens de um diurético de alça, porém, com efeito menos intenso e mais duradouro, gerando menor desconforto ao paciente crônico e diminuição no número de administrações diárias. Considerando-se a limitada solubilidade da furosemida e as vantagens tecnológicas das ciclodextrinas (CD) e dos comprimidos matriciais hidrofílicos, procuro-se averiguar a influência da β-ciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil-β--ciclodextrina (HP-β-CD), incorporadas às formulações como misturas físicas ou complexadas ao fármaco, no perfil de liberação de comprimidos à base de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), desenvolvidos para modular adequadamente a liberação da furosemida por um período de oito horas. Para tanto, complexos de inclusão foram obtidos por liofilização e caracterizados por análise térmica e espectrofotometria. Comprimidos de 500 mg foram preparados por compressão direta. Mantiveram-se constantes nas formulações: furosemida (10%), HPMC (25%) e agente lubrificante (0,5%), variando-se a concentração do diluente. Avaliou-se, estatisticamente (ANOVA), a influência da adição de β-CD ou HP-β-CD ou lactose, nas eficiências de dissolução (ED) do fármaco. As ED foram calculadas a partir dos perfis de liberação, determinados após submissão dos comprimidos à dissolução, por 8 horas, utilizando-se meio tamponado pH 6,8 ou gradiente de pH. Os mecanismos de liberação foram indiretamente estimados por modelos matemáticos (ordem zero, primeira ordem ou Higuchi). A presença de ciclodextrinas nas formulações, tanto em mistura física quanto complexadas, gerou aumento significativo na velocidade e extensão de liberação da furosemida pelos comprimidos, propiciando cinética de acordo com o modelo de Higuchi. Adicionalmente, a complexação foi capaz de prover uma liberação pH-independente, representando significativa vantagem tecnológica. / Extended release dosage forms are especially effective for hypertension control. Additionally, the advantages of incorporating furosemide in such system is to keep the features of a loop diuretic, however, with a less intense and more lasting effect. Moreover, less discomfort to chronic patients and decreased number of daily administrations could be provided. Considering the limited solubility of furosemide and the technological advantages of cyclodextrins (CD) and hydrophilic matrix tablets, this work evaluates the influence of β-cyclodextrin (β-CD) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) on the release profile of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) tablets, aimed to modulate the drug release during an eight hour period The CD were incorporated to the formulations as physical mixtures or complexed with the drug. Thus, inclusion complexes were obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis and spectrophotometry. Tablets of 500 mg were prepared by direct compression. Furosemide (10%), HPMC (25%) and lubricant agent (0,5%) were kept constant in the formulations, varying the diluent concentration. The influence of β-CD or HP-β-CD or lactose addition, on the dissolution efficiency (DE) of the drug, was evaluated statistically by ANOVA. The DE were calculated performing dissolution assays of the tablets for 8 hours, using phosphate buffer at pH 6,8 or pH gradient as milieu. The release mechanisms were indirectly estimated by mathematical models (zero order, first order or Higuchi). The presence of CD in the formulations, even in physical mixture or complexed with the furosemide, demonstrated significant increase of the velocity and extension of the drug release, according to Higuchi\'s model. Nevertheless, the complexation was able to provide a pH-independent release, representing significant technological advantage.

Fármacos pouco solúveis em água tendem a possuir baixa biodisponibilidade. Diversos métodos têm sido estudados para promover o aumento da solubilidade em água de fármacos pouco solúveis. As dispersões sólidas têm sido pesquisadas como uma estratégia de aumentar a solubilidade em água e melhorar o desempenho destes fármacos na biodisponibilidade, entretanto os mecanismos completamente elucidados parecem variar da combinação do fármaco e do polímero, bem como do método de obtenção empregado. No presente estudo, através da técnica de evaporação do solvente desenvolveu-se dispersões sólidas de loratadina em polivinilpirrolidona a fim de melhorar a solubilidade do fármaco. / Poorly water soluble drugs tend to have low bioavailability. Several methods have been studied to promote increased water solubility of poorly soluble drugs. Solid dispersions have been investigated as a strategy to increase the water solubility and improve performance on the bioavailability of these drugs, however elucidated the mechanisms seem to vary the combination of drug and polymer and production method employed. In this study, using the technique of solvent evaporation was developed from solid dispersions in polyvinylpyrrolidone loratadine to improve the solubility of the drug.