Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cetirizine is an antihistamine of second-generation used to relieve physical symptoms of allergic rhinitis. The benefits of possessing initial fast action, delayed effect and less cholinergic and sedative activity, comparing with other compounds of the same class are highlighted. The drug is commercially available as tablets, oral solution and compounded capsules. There are no official monographs, up to this moment, to control the quality of this drug in its pharmaceutical forms. In the present work, methods for the quantification and dissolution evaluation of the drug in tablets and capsules were developed and validated. Comparative studies among some commercially formulations and a preliminary stability study of tablets were also conducted. UV spectrophotometry, liquid chromatography, and capillary electrophoresis methods were developed and validated for quantitative determination, and showed linearity, precision and accuracy. The selected conditions for the dissolution test were 900 mL of 0.1 N HCl as medium, using paddles for tablets and basket for capsules, with rotation speed of 50 rpm. The comparative study presented that some products showed quality deviations. Moreover, we observed that important characteristics for solid oral pharmaceutical formulations were modified after three months storage at 40ºC ± 2ºC and 75% ± 5% relative humidity. / A cetirizina é um anti-histamínico de segunda geração utilizado no alívio dos sintomas físicos da rinite alérgica, apresentando a vantagem de possuir rápido início de ação, efeito prolongado e menor atividade colinérgica e sedativa, quando comparada com os demais compostos da mesma classe. Encontra-se comercialmente disponível na forma de comprimidos, solução oral e cápsulas manipuladas. Não existem, até o momento, monografias em códigos oficiais para controlar a qualidade desse fármaco em suas formas farmacêuticas. Neste trabalho foram desenvolvidos e validados métodos de quantificação e de avaliação da dissolução do fármaco em comprimidos e cápsulas. Estudo comparativo entre algumas formulações disponíveis comercialmente, bem como estudo preliminar da estabilidade dos comprimidos, foram também realizados. Os métodos desenvolvidos e validados para determinação quantitativa foram: espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia líquida e eletroforese capilar, os quais apresentaram linearidade, precisão e exatidão. As condições selecionadas para o teste de dissolução foram 900 mL de HCl 0,1N como meio, utilizando pá para comprimidos e cesta para cápsulas, com velocidade de rotação de 50 rpm. O estudo comparativo realizado demonstrou que alguns produtos apresentaram desvios da qualidade. Verificou-se, também, que características importantes para formas farmacêuticas sólidas de uso oral foram alteradas após três meses de armazenamento a 40ºC ± 2ºC e 75% ± 5% de umidade relativa.

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Dentre as formas de apresentação oral, os comprimidos são os mais utilizados, uma vez que são apresentações bastante seguras e estáveis. Para o desenvolvimento de novas formulações é essencial o conhecimento de parâmetros fisiológicos que possam influenciar no desempenho da forma farmacêutica. É possível supor que parâmetros da atividade motora do trato gastrintestinal podem trazer implicações significativas na biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral. A Prucaloprida é um agonista do receptor 4-serotonina com conhecidos efeitos colocinéticos e possíveis efeitos procinéticos, acelerando a propulsão do conteúdo lumial. Assim, estudar o efeito da Prucaloprida no trânsito gastrintestinal se torna importante, já que pode influenciar no processo de desintegração de comprimidos e na biodisponibilidade de um fármaco. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da Prucaloprida no Trânsito Gastrintestinal e como esse efeito influi nos processos de desintegração de um comprimido e na biodisponibilidade do Metronidazol (marcador farmacocinético). Foram produzidos lotes de comprimidos contendo 100 mg de metronidazol, com e sem adição de ferrita na formulação, para estudar os fatores de correlação entre os perfis de dissolução, in vitro, e verificar a influência da ferrita no processo de dissolução do fármaco. Cada lote foi avaliado através de testes farmacotécnicos e avaliados segundo o perfil de dissolução. Para os experimentos in vivo, cada voluntário foi submetido a duas fases de estudos, em dias distintos, para avaliar a biodisponibilidade do metronidazol. Os dispositivos BAC multissensor e monossensor foram empregados para a avaliação em tempo real do processo de desintegração do comprimido e avaliar os parâmetros de trânsito no trato gastrintestinal. Os lotes de comprimidos com e sem ferrita tiveram perfis de dissolução significativamente diferentes para concentração dissolvida e eficiência de dissolução, mas apresentaram similaridade segundo o fator f2 proposto por Moore & Flaner, 1996, com variação máxima de 10% entre elas. Nos ensaios in vivo, o efeito do tratamento por prucaloprida provocou significativa redução no TEG e na biodisponibilidade do metronidazol sérico. A Prucaloprida, em dose de 1 mg, apresentou efeitos significativos no Trânsito Gastrintestinal e em parâmetros da biodisponibilidade do Metronidazol (MT), devido a rápida exposição do conteúdo gástrico ao intestino delgado e, dessa forma, alterando significativamente a taxa de absorção do MT. / The oral route of drugs administration is surely the most used, not only for being easily employed, but also due to the patient adhesion. Among them, tablets are the most common, since they present safe and stable features. In order to develop new formulations, it is essential to acknowledge some physiological parameters and their influence on the pharmaceutical form performance. It is possible to speculate that motor activity parameters of the gastrointestinal tract might interfere in the drug availability after oral administration. Prucalopride is a 4-serotonine receptor agonist with known colonkinetic and possible prokinetic effects, which accelerates the luminal content propulsion. Therefore, it is important to study its effects on the gastrointestinal transit, since it might influence the tablet disintegration process and bioavailability. The objective of this study was to assess the Prucalopride effect on the gastrointestinal transit and how it affects the tablet disintegration process and the Metronidazol (pharmacokinetic marker) bioavailability. Tablet batches were produced, 100 mg of Metronidazol, with and without ferrite, in order to study correlation factors between the in vitro dissolution process for each batch. The influence of the ferrite in the drug dissolution process was also evaluated. Each batch was assessed by pharmacokinetic tests and by their dissolution profile. On regards to the in vivo experiment, each volunteer was submitted to a two phase study, in distinct days, in order to assess the metronidazol bioavailability. Both monossensor and multissensor ACB systems were employed in the real time evaluation of the tablet disintegration process and in the assessment on the gastrointestinal transit parameters. Both tablet batches (with and without ferrite) showed different dissolution profiles for dissolved concentration and dissolution efficiency, although some similarities were found in the f2 factor, proposed by Moore & Flaner, 1996, with maximum variation of 10% between them. Regarding the in vivo study, the prucalopride treatment demonstrated a significant reduction effect in the gastric emptying time and in the serum metronidazol bioavailability. The prucalopride, at 1 mg, produced significant effects in the gastrointestinal transit and in the metronidazol bioavailability due to the fast exposure of the gastric content to the small bowel and, therefore, modifying significantly, the metronidazol absorption rate.

Estudou-se o comportamento eletroquímico do ferro em solução aquosa, de acetato e benzoato de sódio em diferentes concentrações, pH 6, mantida constante a força iônica. Foram utilizados eletrodos rotatórios de Fe de tamanho convencional e microeletrodo, em condições estáticas e sob rotação. Medidas da variação do potencial de corrosão com o tempo de imersão e ensaios voltamétricos foram realizados. A forte interação do ânion benzoato com o ferro foi detectada nos ensaios com microeletrodos, onde o potencial de corrosão foi deslocado para valores correspondentes a região passiva do metal em curtos intervalos de tempo. Constatou-se o papel preponderante da concentração de benzoato no processo dissolução e passivação do ferro. A adição de 0,1M NaCl as soluções provoca o aparecimento de pites. O aumento da concentração de benzoato desloca o potencial de rompimento de filme e o potencial de repassivação para valores mais positivos. Vantagens decorrentes do uso de microeletrodos em estudos de corrosão foram evidenciadas.

O objetivo deste trabalho foi avaliar as propriedades físico-químicas de diferentes matérias-primas de talidomida visando à identificação de parâmetros críticos a serem observados para garantir a aquisição de insumo com qualidade farmacêutica. Sete amostras foram caracterizadas a partir de estudos tecnológicos, espectroscópicos, morfológicos, térmicos e cristalográficos, sendo avaliadas frente a processos de dissolução e compactação. Os resultados obtidos demonstraram a inexistência de homogeneidade entre as matérias-primas analisadas, apresentando diferenças em relação à constituição cristalina e morfológica, comportamento térmico, velocidade de dissolução intrínseca e comportamento frente à compactação. Foi observada e quantificada a presença de fases polimórficas a e b e materiais semicristalinos. A amostra T5 demonstrou desfavoráveis propriedades tecnológicas, gerando indicativos de problemas relativos à processabilidade do fármaco em medicamento, ao contrário de T1. A análise térmica forneceu indícios de transição sólido-sólido entre fases polimórficas de fármaco, provavelmente relacionada a propriedades químico-mecânicas das amostras associadas à inserção de calor. Amostras semicristalinas apresentaram maior velocidade de dissolução intrínseca, principalmente associada ao polimorfo b, representando, possivelmente, um desvio de qualidade em processos sintéticos. Estudos preliminares indicaram que a amostra T1 exibiu melhor compactabilidade que T5. Devido a sua pureza cristalográfica e propriedades tecnológicas, a amostra T1 se mostrou a mais indicada ao desenvolvimento de comprimidos de talidomida. / The objective of this work was to evaluate physicochemical properties of different thalidomide raw material in order to identify critical parameters to assure the acquisition of a product with pharmaceutical quality. Seven samples were characterized by technological, spectroscopic, morphological, thermal and crystallographic approaches. Dissolution tests and degree of compaction were used to evaluate the samples. The results demonstrated raw materials with lack of homogeneity and differences related to crystal and morphological constitution, thermal behavior, intrinsic dissolution rate and compaction behavior. Polymorphic forms a and b and semicrystalline materials were observed and quantified. In contrast to T1, the sample T5 presented unfavorable technological properties generating indicatives of relative problems impairing the tablets manufacturing process. Thermal analysis indicated solid-solid transition between polymorphic phases probably related to chemical-mechanical properties of the samples associated with heating. Semicrystalline materials presented higher intrinsic dissolution rate than other samples, mainly related to the polymorph b, possibly representing quality deviation associated with synthetic process. Early studies indicated better compactability of sample T1 than T5. Due its crystallographic purity and technological properties, it is suggested that T1 is the sample choice to be used during the development of a pharmaceutical solid oral dosage form containing thalidomide.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.

Orientador: Prof. Dr. Arnaldo Rodrigues dos Santos Júnior / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biotecnociência, 2017. / Os fosfatos de calcio, tendo como principais componentes inorganicos de hidroxiapatita (HAp - Ca10(PO4)6(OH)2) e ¿À-Fosfato tricalcico (¿À-TCP-Ca3(PO4)2), vem sendo estudados como substitutos osseo, devido a constituicao mineral similar a dos ossos e dentes, apresentando elevada biocompatibilidade e baixa toxicidade. A substituicao dos ions Ca2+ por ions Mg2+ favorece o metabolismo da mineralizacao dos tecidos mineralizados e estimula a proliferacao osteoblastica. A dopagem com ion Eu3+ possibilita a obtencao de fosfatos de calcio fluorescentes, permitindo assim o bioimageamento das nanoparticulas nos testes in vitro. Neste trabalho, nanoparticulas de HAp, ¿À-TCP e bifasicas (50%HAp e 50%¿À-TCP) dopadas com europio (1,5%) e/ou magnesio (1%) foram sintetizadas pelo metodo de co-precipitacao e tratadas termicamente a 1000¿C por 10-20 minutos. O po foi caracterizado por microscopia eletronica de varredura (MEV), difracao de raios-X (DRX), FTIR e espectroscopia de fluorescencia. Todas as bioceramicas foram analisadas quanto a dissolucao, em meio simulado (pH 7,4) e meio extremo (pH 3,0) por 120 horas. Foi avaliada a citotoxidade in vitro dos extratos com celulas Vero pelo metodo do cristal violeta e por contraste de fase das celulas vivas. Essas celulas foram cultivadas em meio de cultura 199 com 10% de soro fetal bovino a 37o C com 5% de CO2, durante 24 horas. Por MEV caracterizou-se o tamanho e morfologia das particulas puras e dopadas com Mg+2 e/ou Eu+3. O DRX apresenta as fases cristalinas caracterizadas nas respectivas amostras de HAp, ¿À-TCP e HAp/¿ÀTCP com a incorporacao de seus dopantes Mg+2 e/ou Eu+3. Por FTIR identificou-se os grupos funcionais atraves da comparacao dos modos vibracionais nas amostras antes e apos os testes de dissolucao simulado e extremo. Pela tecnica de espectroscopia de fluorescencia obteve-se os espectros de emissao caracteristicos para as diferentes estruturas dos fosfatos de calcio (HAp, ¿À-TCP e bifasicas) dopados com Eu+3 e Mg+2/Eu+3 antes e apos os testes de dissolucao no meio simulado e extremo, por 120 horas. Por ICP OES determinou as concentracoes de ions dissolvidos das amostras apos os testes de dissolucao no meio simulado e extremo. Os ensaios citotoxicos mostraram que os biomateriais estudados nao apresentaram efeitos toxicos a viabilidade celular, sendo, portanto, materiais biocompativeis para aplicacoes in vitro. / Synthetic calcium phosphate bioceramics containing inorganic components hydroxyapatite (HAp-Ca10(PO4)6(OH)2) and â-phosphate tricalcium (â-TCP-Ca3(PO4)2) have been studied for bone repair applications because of their mineral constitution similar to that of bones and teeth, high biocompatibility and low toxicity. The substitution of Ca2+ by Mg2+ in the crystal structure of either the HAp or the â-TCP favors mineralization metabolism of mineralized tissues and stimulates osteoblast proliferation. The Eu3+ doping enables obtaining fluorescent calcium phosphates, thus allowing bioimaging of nanoparticles in vitro. In this work, HAp, â-TCP and biphasic (50% HAp and 50% â-TCP) nanoparticles doped with europium (1.5%) and / or magnesium (1%) were synthesized by the co-precipitation method and termically treated at 1000°C for 10-20 minutes. The powder was characterized by scanning electron microscopy (SEM), diffraction X-ray (XRD), FTIR and fluorescence spectroscopy. All bioceramics were analyzed on dissolution test in simulated (pH 7.4) and extreme (pH 3.0) during 120 hours. The bioceramic extracts were also used for cytotoxicity on vero cells in vitro by the crystal violet method and phase contrast microscopy of living cells. These cells were grown in culture medium 199 with 10% FBS at 37 °C with 5% CO2 for 24 hours. The particle size, and morphology characterized by SEM were compared with the ceramics without dopants and with incorporation of Mg+2 and / or Eu+3. The XRD shows the crystal phases characterized in their respective samples of HAp, â-TCP and HAp / âTCP with the incorporation of its dopants Mg2+ and / or Eu+3. With FTIR were identified functional groups by comparing the vibrational modes in the samples before and after the dissolution tests simulated and extreme. The fluorescence spectroscopy technique yielded the characteristic emission spectra for the different structures of calcium phosphates HAp, â-TCP and biphasic, dopants Mg+2 and / or Eu+3 before and after the dissolution test in simulated and extreme through time 120 hours. The ICP OES determined the dissolved ion concentrations of the samples after the dissolution tests in the medium simulated and extreme. Cytotoxic assays showed that the biomaterial studies showed no toxic effects on cell viability and, therefore, biocompatible materials in vitro applications.

Ebastine is a second generation antihistaminic drug used to treat allergic rhinitis and urticaria. It is available in the Brazilian market as tablets and syrup. There are no official methods for ebastine analysis in pharmaceutical formulations. In the present work, methods for quantification and dissolution evaluation of the drug in tablets were developed and validated. Spectrophotometric and liquid chromatographic (LC) methods were used for drug determination. In the spectrophotometric method ebastine can be quantified at 258 nm, using acetonitrile and 0.01M HCl as diluents. The LC analysis were performed on a C18 column maintained at ambient temperature. The mobile phase composed of acetonitrile:phosphoric acid 0.1% pH 3.0 (55:45, v/v), was run at a flow rate of 1.2 mL/min with UV detection at 254 nm. The methods showed good linearity (r>0.999), precision (RSD<2%), and accuracy. The proposed methods were applied for the analysis of pharmaceutical products, showing significant correlation (P>0.05) of the results. The optimization of dissolution test conditions for in vitro quality control of ebastine in tablets was evaluated. The use of 900 mL of 0.01M HCl at 37.0 ± 0.5°C, paddle as apparatus at 75 rpm and 60 minutes of test provided satisfactory results for tested product. The LC method was validated to evaluate dissolution testing and showed to be specific, linear, precise and accurate. The sample tablets containing ebastine were subjected to accelerated stability study under conditions of controlled temperature and relative humidity (40 °C ± 2 °C e 75% ± 5 %, respectively) for six months and then evaluated by LC and mass spectrometry. / A ebastina é um fármaco anti-histamínico de segunda geração utilizado para tratamento de rinite alérgica e urticária. No mercado brasileiro encontra-se disponível na forma de comprimidos e solução oral. Não há monografias descritas em farmacopéias para análise de ebastina em formulações farmacêuticas. No presente trabalho, métodos para quantificação e avaliação da dissolução do fármaco em comprimidos foram desenvolvidos e validados. Os métodos usados para a quantificação do fármaco foram a espectrofotometria no ultravioleta e a cromatografia líquida de alta eficiência (CL). No método espectrofotométrico a ebastina pode ser quantificada em 258 nm, utilizando acetonitrila e HCl 0,01M como diluentes. As análises por CL foram realizadas em coluna C18 mantida a temperatura ambiente. A fase móvel, composta de acetonitrila: ácido fosfórico 0,1% pH 3,0 (55:45, v/v), foi eluída isocraticamente com vazão de 1,2 mL/min com detecção no ultravioleta em 254 nm. Os métodos mostraram boa linearidade (r>0,999), precisão (DPR<2%) e exatidão. Os métodos propostos foram aplicados na análise de produtos farmacêuticos, demonstrando correlação significativa dos resultados (p>0,05). A otimização das condições para o teste de dissolução in vitro para ebastina comprimidos foi avaliada. As condições que forneceram resultados satisfatórios para os produtos testados foram 900 mL de ácido clorídrico 0,01M a 37,0 ± 0,5 ºC, aparato pá, 75 rpm e 60 minutos de teste. O método por CL foi validado para quantificação das amostras do teste de dissolução e mostrou ser específico, linear, preciso e exato. Amostras de comprimidos contendo ebastina foram submetidas a estudo de estabilidade acelerada sob condições controladas de temperatura e umidade relativa (40 °C ± 2 °C e 75% ± 5%, respectivamente) por seis meses e posteriormente avaliadas por cromatografia líquida e espectrometria de massa.

Aliskiren is the first representative of a new class of drugs, the low molecular weight renin inhibitors, orally active and clinically used in a new effective treatment for hypertension. In the present study, the methods were developed and validaded for assessment of aliskiren in pharmaceutical products. Aliskiren samples were also submitted to the physicochemical tests, meeting the specifications. The analysis by reversed-phase liquid chromatography were performed using Waters XBridge (150 mm x 4.6 mm i. d.), maintained at 25 °C. The mobile phase was consisted of acetonitrile/ water (95:5, v/v)/ 25 mM phosphoric acid pH 3.0 (40:60, v/v), run at flow rate of 1 mL/min and using UV detection at 229 nm. The chromatographic separation was obtained within 3.68 minutes. The spectrophotometric method was also developed and validaded, and the aliskiren can be quantified at 279 nm, using water as diluent. The procedures were validated evaluating parameters such as the specificity, linearity, precision, accuracy, limits of detection and quantitation, and robustness, giving results within the acceptable range. The proposed methods were applied for the analysis of pharmaceutical products, showing significant correlation (P > 0.05) of the results. The dissolution test was developed using 900 mL of 0.1 M of chloridric acid 37 ± 0.5 °C as dissolution medium, apparatus paddle at a stirring rate of 50 rpm and quantitation by spectrophotometric method. Therefore, the procedures can be applied to improve the quality control of pharmaceutical products and to assure the safety and therapeutic efficacy of the drug. / O alisquireno é o primeiro representante de uma nova classe de inibidores da renina, de baixo peso molecular e ativo por via oral, sendo utilizado clinicamente em um novo e eficaz tratamento para a hipertensão arterial (HA). No presente trabalho, foram desenvolvidos e validados métodos para avaliação de alisquireno em produtos farmacêuticos. Submeteram-se os produtos aos testes físico-químicos, mostrando que cumprem as especificações. As análises por cromatografia líquida em fase reversa foram realizadas utilizando coluna Waters XBridge (150 mm x 4,6 mm d. i.), mantida à 25 ºC. A fase móvel foi composta de acetonitrila/ água (95:5, v/v)/ ácido fosfórico 25 mM pH 3,0 (40:60, v/v), eluída na vazão de 1 mL/min e detecção no ultravioleta a 229 nm. A separação cromatográfica foi obtida no tempo de 3,68 minutos. Paralelamente, desenvolveu-se e validou-se método por espectrofotometria no ultravioleta (UV) em 279 nm, utilizando água como diluente. Os procedimentos foram validados, avaliando-se os parâmetros de especificidade, linearidade, precisão, exatidão, robustez e limite de detecção e quantificação, cujos resultados cumpriram os requisitos preconizados. Os métodos propostos foram aplicados na análise de produtos farmacêuticos, demonstrando correlação significativa dos resultados (P > 0,05). Desenvolveu-se método de dissolução do fármaco, utilizando como meio 900 mL de ácido clorídrico 0,1 M mantido a 37 ± 0,5 °C, aparato pá, rotação de 50 rpm e quantificação por espectrofotometria no UV. Desse modo, estabeleceram-se procedimentos que podem ser aplicados para aprimorar o controle da qualidade de medicamentos, bem como contribuir para garantir a segurança e eficácia no uso terapêutico.

O objetivo deste trabalho foi avaliar as propriedades físico-químicas de diferentes matérias-primas de talidomida visando à identificação de parâmetros críticos a serem observados para garantir a aquisição de insumo com qualidade farmacêutica. Sete amostras foram caracterizadas a partir de estudos tecnológicos, espectroscópicos, morfológicos, térmicos e cristalográficos, sendo avaliadas frente a processos de dissolução e compactação. Os resultados obtidos demonstraram a inexistência de homogeneidade entre as matérias-primas analisadas, apresentando diferenças em relação à constituição cristalina e morfológica, comportamento térmico, velocidade de dissolução intrínseca e comportamento frente à compactação. Foi observada e quantificada a presença de fases polimórficas a e b e materiais semicristalinos. A amostra T5 demonstrou desfavoráveis propriedades tecnológicas, gerando indicativos de problemas relativos à processabilidade do fármaco em medicamento, ao contrário de T1. A análise térmica forneceu indícios de transição sólido-sólido entre fases polimórficas de fármaco, provavelmente relacionada a propriedades químico-mecânicas das amostras associadas à inserção de calor. Amostras semicristalinas apresentaram maior velocidade de dissolução intrínseca, principalmente associada ao polimorfo b, representando, possivelmente, um desvio de qualidade em processos sintéticos. Estudos preliminares indicaram que a amostra T1 exibiu melhor compactabilidade que T5. Devido a sua pureza cristalográfica e propriedades tecnológicas, a amostra T1 se mostrou a mais indicada ao desenvolvimento de comprimidos de talidomida. / The objective of this work was to evaluate physicochemical properties of different thalidomide raw material in order to identify critical parameters to assure the acquisition of a product with pharmaceutical quality. Seven samples were characterized by technological, spectroscopic, morphological, thermal and crystallographic approaches. Dissolution tests and degree of compaction were used to evaluate the samples. The results demonstrated raw materials with lack of homogeneity and differences related to crystal and morphological constitution, thermal behavior, intrinsic dissolution rate and compaction behavior. Polymorphic forms a and b and semicrystalline materials were observed and quantified. In contrast to T1, the sample T5 presented unfavorable technological properties generating indicatives of relative problems impairing the tablets manufacturing process. Thermal analysis indicated solid-solid transition between polymorphic phases probably related to chemical-mechanical properties of the samples associated with heating. Semicrystalline materials presented higher intrinsic dissolution rate than other samples, mainly related to the polymorph b, possibly representing quality deviation associated with synthetic process. Early studies indicated better compactability of sample T1 than T5. Due its crystallographic purity and technological properties, it is suggested that T1 is the sample choice to be used during the development of a pharmaceutical solid oral dosage form containing thalidomide.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.